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(完整)制劑制藥研發(fā)具體流程制劑制藥研發(fā)體流程一、綜述根據(jù)藥品注冊管理辦附件二的規(guī)定，仿制藥即是已有國家藥標(biāo)準(zhǔn)的原料藥或者制劑,該類物國內(nèi)已批準(zhǔn)生產(chǎn)或上市銷售，經(jīng)過國內(nèi)廣泛使用安全性、有效已經(jīng)得到較充分證實(shí)。如今的新法規(guī)對仿制提出了新的要求，主要是以下幾點(diǎn)：1、規(guī)范對被仿制藥的選擇原則，即參比制劑的選擇問題。2、增加批準(zhǔn)前生產(chǎn)場的檢查.3、按照CTD格式要提供申報(bào)資料，使申報(bào)規(guī)范，統(tǒng)一。4、強(qiáng)調(diào)了對比研究是判斷兩者質(zhì)量是否一致的重要方法之一5強(qiáng)化了工藝驗(yàn)證,目的是確保大生產(chǎn)時(shí)能始終如一地按照申工藝生產(chǎn)出質(zhì)量恒定的產(chǎn)品。6、提出了晶型的要，晶型的不同，溶解度和穩(wěn)定性不同。分析上述新要求和參指導(dǎo)原則，從而得出結(jié)論:仿制藥研發(fā)的目的是到規(guī)模化生產(chǎn)，強(qiáng)調(diào)本地化，以實(shí)現(xiàn)“代性要求是做到“同"法為對比研究。1。安全性“同”對于安全性，口服固制劑控制的主要為有關(guān)物質(zhì),而液體制除控制有關(guān)物質(zhì)外，還需對防劑、氧化劑等對人體有影響的物質(zhì)進(jìn)行制。因此,必須要將防腐劑含量定定入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。研究的內(nèi)容：靜態(tài)上包括雜質(zhì)譜的對比個(gè)雜質(zhì)的對比,雜總量的對比。動態(tài)上的對比為響因素試驗(yàn)、加速試驗(yàn)的對比，即穩(wěn)定對比研究。2。有效性“同”對于口服固體制劑，服混懸劑（包括干混懸劑，溶出曲線主要的控制指標(biāo)[對于口溶液劑，防腐劑、矯味劑、氧化劑、增溶及穩(wěn)定劑的選用非常重要,控制點(diǎn)為口感、滲透壓、PH及有無絮凝現(xiàn);對于局部用制劑(如鼻噴霧），粒度分布、滲透壓及黏度是主要控制標(biāo)。研究的內(nèi)容分別進(jìn)溶出曲線對比粒度分布對比；滲透壓及黏對比.3.晶型：晶型的不同，藥物的解度及穩(wěn)定性有可能不相同，從而導(dǎo)致物利用度不盡相同。而某個(gè)藥的晶型,獻(xiàn)資料很少；制劑中原料的晶測定有一定的難度；在做成劑的過程中，又不能保證晶型不產(chǎn)生變但是，鑒于仿制藥研的特點(diǎn)，溶解度方面可通過溶出曲線對來說明;穩(wěn)定性方面可通過影因素試驗(yàn)和加速試驗(yàn)的對比來說明。

(完整)制劑制藥研發(fā)具體流程二、仿制藥研發(fā)項(xiàng)目總從立到申報(bào)，時(shí)間為10—12月

12

3:4購5購121233藝4量312231234

66

(完整)制劑制藥研發(fā)具體流程512

1334

后11局,準(zhǔn)

2123局

三、仿制藥的研發(fā)具步驟:(一）、產(chǎn)品信息調(diào)（約一周完成）:是否有合法原料提供臨資料、不良反應(yīng)資料及產(chǎn)品說明書等關(guān)資料；國內(nèi)及進(jìn)口制劑劑型規(guī)格；產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（原研標(biāo)準(zhǔn)、國內(nèi)仿標(biāo)準(zhǔn)、藥典標(biāo)準(zhǔn)）;原研處組成及工藝研究資料；藥品的穩(wěn)定性資料專利情況；生產(chǎn)注冊情況（品原研廠家、國內(nèi)生產(chǎn)申報(bào)廠家數(shù)情況；參比制劑來源等。（二)、前期準(zhǔn)備約一個(gè)月完成）:1、參比制劑的采購1)首選已進(jìn)口或本地生產(chǎn)的原研產(chǎn)品；2)如果無法獲得原研品，可以采用質(zhì)量優(yōu)良的在發(fā)達(dá)國家上的藥品，如在ICH成員國上市同品種，即美國、歐盟或日本等國的同種仿制產(chǎn)品果上述國家產(chǎn)已經(jīng)進(jìn)口中國，可采用進(jìn)口品。3）如果無法獲得符上述要求的對照品，則應(yīng)在充分考慮立題理性的

(完整)制劑制藥研發(fā)具體流程前提下，采用多家國上市的主流產(chǎn)品，進(jìn)行深入的對比研究所申報(bào)產(chǎn)品的質(zhì)量應(yīng)能達(dá)到其最優(yōu)產(chǎn)品的質(zhì)量.4）如果確實(shí)無法獲符合要求的已上市對照品，在充分考慮立合理性的前提下，應(yīng)按照新研究的技術(shù)要求進(jìn)行相應(yīng)的研究。2、原料采購：可選用幾個(gè)廠家的小進(jìn)行對比后購質(zhì)量較好的(需提供原廠家資質(zhì)、發(fā)票、檢驗(yàn)報(bào)告、標(biāo)、購銷合同及長期供貨協(xié)議等證明性文）。3、色譜柱及對照品購：在對原料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、詢到的制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析的基礎(chǔ)上，擬標(biāo)準(zhǔn)草案.向原料供應(yīng)廠家充分解產(chǎn)品的色譜條件后,再對色譜柱及對品進(jìn)行采購。包括:譜柱的號格，生產(chǎn)廠家；對照品的種類（含構(gòu)體對照品的規(guī)格；對照品用途（UV含測用)；對照品采購量(注明格)。4、輔料采購:根據(jù)國內(nèi)輔料應(yīng)用情，對原研藥的處方組成進(jìn)行合理分析后定輔料的采購（廠里已有輔料采購、需提供輔料廠家資質(zhì)、發(fā)票、檢報(bào)告、標(biāo)準(zhǔn)、購銷合同等證明文件）。輔料選用標(biāo)準(zhǔn)：首選用級；無藥用級，口服制劑及局部用制可選用食用級。若也無食用級考慮更換輔料。5、包材的采購：在比制劑購買以后,參考參比制劑的包裝材結(jié)合司情況,擬定包材種（廠里已有包材不采購、需提供包材廠家質(zhì)、發(fā)票、檢驗(yàn)報(bào)告、標(biāo)準(zhǔn)購銷合同等證明性文件）：包材的種類口服或注射級）；包材的規(guī)格包裝規(guī)格）；包材藥用標(biāo)準(zhǔn)（藥典標(biāo)準(zhǔn)是注冊標(biāo)準(zhǔn)）;采購量。此項(xiàng)作可放緩（三）、處方工藝研：1、原輔料及參比制的檢驗(yàn)（約一周完成）:確定原輔料的合法來；參照藥典標(biāo)準(zhǔn)或其他相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)對原、料進(jìn)行檢驗(yàn)；出具檢驗(yàn)報(bào)告書對參比制劑進(jìn)行全面檢測，檢測項(xiàng)目應(yīng)不僅限于擬定的制劑量標(biāo)準(zhǔn)。如固體口服制劑應(yīng)對比制劑進(jìn)行溶出曲線的測定，對PH值敏的藥物制劑測定5%混懸液PH值液體劑應(yīng)加測黏度、滲透壓及等。檢驗(yàn)結(jié)果匯總.通過這一項(xiàng)目，可以本了解制劑要達(dá)到的基本性能。2、處方工藝摸索1)輔料相容性試驗(yàn)（口服固體制劑

(完整)制劑制藥研發(fā)具體流程通過前期的信息調(diào)研，得知原料性質(zhì)比較穩(wěn)定，對輔料及保條件沒有太多要求時(shí)：若能查到原研藥的處組成而擬的輔料種類與原研藥一致的況下，可不做此試驗(yàn)；若在研藥處方的基礎(chǔ)上加輔料種類,只需增加的輔料相容性試驗(yàn)若查不到處方組成，需做輔料相容性試驗(yàn)。具體做法：選若干種輔料，將輔與主藥按一定比例混合，取一定量，參藥物穩(wěn)定性指導(dǎo)原則中影響因的實(shí)驗(yàn)方法，在高溫60度、強(qiáng)光、高濕RH75%、RH92.5%）試驗(yàn)。分于0天、天、10天樣。重點(diǎn)考察性、含量、有關(guān)物質(zhì)等,必要時(shí)可用原料藥和輔料分別做平行對照實(shí)驗(yàn)，判別是原料藥本身的變化還輔料的影響。對原料性質(zhì)完全不了，或通過信息調(diào)研,知原料性質(zhì)不穩(wěn)，對輔料及保存條件有特殊要時(shí)即使查到原研藥的處組成，仍建議做一輔料相容性試驗(yàn),原輔料生產(chǎn)廠家不同，穩(wěn)定性不同雜質(zhì)類也可能有差別。在這種情下做法可以相對簡單一些。例：經(jīng)過查找原研藥處方所用輔料為XXX，在此礎(chǔ)上，將原料和所有輔料按一常規(guī)用量混合，用原料及空白輔料做平對照，在高溫60、強(qiáng)光、濕（RH75％RH92。試驗(yàn)。分別于0天、5天、10取樣.重點(diǎn)考察狀、含量、有關(guān)物質(zhì)等。（）液體制劑：液制劑可不進(jìn)行此項(xiàng)試驗(yàn)。2）處方篩選(一般采單因素試驗(yàn)的方法）通過上述的輔料相容試驗(yàn)，對主藥的穩(wěn)定性有了基本的認(rèn)識（固體口服制劑①先按照輔料的常規(guī)量和常規(guī)工藝，以制劑基本性能（如口服體制劑顆粒的可壓性、流動及藥片的硬度、脆碎度、水分等)為指進(jìn)行初步篩選。②選出兩到三個(gè)基本能合格的處方樣品,進(jìn)行溶出度曲線測，與原研制劑進(jìn)行比較，找出距，調(diào)節(jié)輔料的用量，使溶出曲線達(dá)到致。③確認(rèn)兩個(gè)或三個(gè)最處方工藝，分別作出小樣，和原研產(chǎn)品對進(jìn)行影響因素研究，研究項(xiàng)根據(jù)輔料相容性試驗(yàn)的結(jié)果來確定，基上選用主藥敏感的因素即可!不要求全部因素都做。④步確定處方工藝（液體制劑：①根據(jù)參比制劑的基性能如黏度、口感、滲透壓、PH值等進(jìn)行輔料

的用量選擇。

(完整)制劑制藥研發(fā)具體流程②對于防腐劑的用量若可以在原研的說明書或質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中查詢用量，可直接參照原研藥的量。若沒有文獻(xiàn)資料，需做一抑菌性試，選用最低有效量.具體做法:首參考防腐劑的常規(guī)用量，然后設(shè)定三至四個(gè)濃，可以用等比的濃度。例如的常規(guī)用量為0.2%—1。0%，可選用0.1％0.4％、個(gè)濃來進(jìn)行試驗(yàn)。試驗(yàn)操作和判定標(biāo)準(zhǔn)參照中藥典附錄③選出一至兩個(gè)基本能合格的處方樣品，與原研進(jìn)行影響因素驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)項(xiàng)目可適當(dāng)簡化，只進(jìn)行高溫60度這一條件即可，初步定穩(wěn)定性。④步確定處方工藝3、初步驗(yàn)證工藝1用擬定的處方工放大生產(chǎn)三批，樣品規(guī)模片劑可為1000/，液體制劑可為500g/批并填寫生產(chǎn)批記錄。2）樣品檢驗(yàn)（檢驗(yàn)準(zhǔn)為參照原研、國內(nèi)首仿或國內(nèi)主流產(chǎn)品藥典等擬訂的本品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)案，草案應(yīng)不低于被仿標(biāo)準(zhǔn)）品合格確定處方工藝;產(chǎn)品不合格，重新進(jìn)行處方工藝篩選。3）在證實(shí)擬定處方藝的可行性后，確定處方工藝。4）檢測結(jié)果符合質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)并與參比制劑一致,具檢驗(yàn)報(bào)告單.4、中試生產(chǎn)及工藝證根據(jù)公司條件及相關(guān)導(dǎo)原則，擬定中試生產(chǎn)和工藝驗(yàn)證同時(shí)行。因此，要求上一階段的工作須扎實(shí),檢測結(jié)果必須準(zhǔn)確無誤。1）中試批量：根據(jù)法規(guī)要求和公司狀擬定批批量為：口服固體制劑投料為斤左右，根據(jù)此重量折算萬片數(shù)；液體制劑也為10公斤左右法規(guī)要求：中試產(chǎn)品須在GMP車進(jìn)行生產(chǎn);所用設(shè)備應(yīng)和來大生產(chǎn)所用設(shè)備相同或原理設(shè)備參數(shù)相同；批量為不少于以后大生的1/102）中試生產(chǎn)：用確定的工藝在車間產(chǎn)三批中試產(chǎn)品；填寫生產(chǎn)批記錄。3）工藝驗(yàn)證：收集、評估整個(gè)工藝計(jì)階段及生產(chǎn)全過程的數(shù)據(jù)資料，確立藝能持續(xù)一致地生產(chǎn)出符合質(zhì)要求的產(chǎn)品的有科學(xué)依據(jù)的證據(jù)。資料內(nèi)容包括：工藝證的立項(xiàng)、方案、審批、報(bào)告、評價(jià)和議、工藝驗(yàn)證證書。（四）質(zhì)量研究

(完整)制劑制藥研發(fā)具體流程在藥品研發(fā)中，質(zhì)量究是重點(diǎn)。參考指導(dǎo)原則現(xiàn)將質(zhì)量研分成四個(gè)部分:質(zhì)量研究項(xiàng)目選擇及方法初步確定；質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的方法學(xué)證；質(zhì)量對比研究質(zhì)量標(biāo)的制定。1、量研究項(xiàng)目的擇及方法初步確定可稱為質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草的初步建立（此項(xiàng)工作應(yīng)在輔相容性試驗(yàn)之前完成）。1遵循“就高不就"原則。結(jié)合所查詢的產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（研標(biāo)準(zhǔn)、國內(nèi)首仿標(biāo)準(zhǔn)、藥典準(zhǔn)）和藥典對具體劑型的要求，確定出量標(biāo)準(zhǔn)草案靜脈注射劑處方加有抗氧劑、抑菌劑、穩(wěn)定劑和增（助）劑等眼用制劑處方中加有防劑等,應(yīng)相應(yīng)的輔料進(jìn)行定量研究。對于國家藥品標(biāo)準(zhǔn)中載的項(xiàng)目，首先應(yīng)考慮選用標(biāo)準(zhǔn)中收載檢測方法。2）若有關(guān)物質(zhì)檢測法多種并存時(shí)，建議初步對比研究來確定法。如有雜質(zhì)對照品，用雜對照品來確認(rèn)方法的可行性;如沒有雜對照品，可做一強(qiáng)制降解試驗(yàn)需要特別注意的是降解程度為10％左，在此情況下判定物料平衡才意義），來初步判定檢測方法的可行性判定標(biāo)準(zhǔn)：有雜質(zhì)對品時(shí)，系統(tǒng)適用性、分離度、有效檢出精密度及重現(xiàn)性無雜質(zhì)對照品時(shí)適用性、降解雜質(zhì)的有效檢出、物料平衡3質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案的步建立。2、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的方法驗(yàn)證：具體分為兩個(gè)方面：法的初步驗(yàn)證和系統(tǒng)的方法學(xué)驗(yàn)證。1）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的初步證在中之前完成）：①在配合處方工藝篩檢驗(yàn)時(shí)，就是質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)初步驗(yàn)證的過程.如輔料相容性試驗(yàn)、參比制與小試產(chǎn)品的對比檢驗(yàn)、小試產(chǎn)品的影因素試驗(yàn)等，就可以對方法的行性進(jìn)行一個(gè)初步的判斷。在這時(shí),方法學(xué)研究重于驗(yàn)證國家標(biāo)準(zhǔn)中的檢測方法和條件是適用，重點(diǎn)考察方法的專屬和準(zhǔn)確度。如方法學(xué)研究結(jié)果顯示方法適用應(yīng)首先分析原因，通過整處方工藝等以使方法適用;在原因無確認(rèn)的一些極端條件下，才考建立新的檢測方法，但新方法首先要按化學(xué)藥物質(zhì)量控制研究相關(guān)指原則進(jìn)行研究，還需通過比較研究證實(shí)原方法具有同等的控制程度.因此,則上不要更已有的國家藥品標(biāo)準(zhǔn)的色譜條件.分離達(dá)不到時(shí)，可適當(dāng)調(diào)整流動相的例。討論:在前期的處方選中，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)并沒有真正建立，最終確的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)可能不一樣。這情況下,為處方篩選的數(shù)據(jù)仍然可以放申報(bào)資料中，這和處方篩選目的并不背離，同時(shí)也反映出質(zhì)量研究開展過程。

(完整)制劑制藥研發(fā)具體流程②具三批小試樣品檢驗(yàn)報(bào)告書。2）系統(tǒng)的方法學(xué)驗(yàn)：在初步驗(yàn)證的基礎(chǔ)上需對質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行系統(tǒng)的方法學(xué)驗(yàn)證.方學(xué)驗(yàn)證所用樣品應(yīng)采用中試品驗(yàn)證項(xiàng)目（品種及劑不同檢測項(xiàng)目不同）：性狀；鑒別(理化鑒和光譜鑒別）；一般檢查項(xiàng)（按中國藥典劑通則）；微生度檢測進(jìn)行完整的方法學(xué)驗(yàn)證試驗(yàn)）；溶出度,些可以和含量一起驗(yàn)證；有關(guān)物質(zhì)（需進(jìn)行完的方法學(xué)驗(yàn)證試驗(yàn)）；含量測定(需進(jìn)完整的方法學(xué)驗(yàn)證試驗(yàn)）、衛(wèi)學(xué)方法學(xué)驗(yàn)證.其中重點(diǎn)是有關(guān)物質(zhì)含量的方法學(xué)驗(yàn)證。有關(guān)物質(zhì)驗(yàn)證的內(nèi)容：系統(tǒng)適用性取樣品,按照有關(guān)物供試品濃度配制溶液，進(jìn)樣，記錄圖譜。論板數(shù)應(yīng)符合規(guī)定，分離度應(yīng)于2。或符合規(guī)定、拖尾因子應(yīng)0.8-1。符合規(guī)定.有已知雜質(zhì)并且雜質(zhì)照品可獲得的：配制6相同濃度的雜溶液進(jìn)行分析，該雜質(zhì)峰峰面積相對標(biāo)準(zhǔn)差應(yīng)不大于2。0%,留時(shí)間相對標(biāo)準(zhǔn)差應(yīng)不大于1。0。另外論板數(shù)應(yīng)符合規(guī)定，分離度應(yīng)大于2。或合規(guī)定、拖尾因子應(yīng)或符規(guī)定。專屬性：空白溶劑干擾試驗(yàn)、白輔料試驗(yàn)、強(qiáng)制降解試驗(yàn)（高溫、強(qiáng)、強(qiáng)氧化、強(qiáng)酸、強(qiáng)堿等）、已雜質(zhì)定位試驗(yàn)、峰純度檢查（二極管陣檢測、質(zhì)譜檢測。檢測限與定量限一般采用信噪比法。已知雜質(zhì)并且雜質(zhì)對照品可得的，須用知雜質(zhì)對照品同時(shí)做。信噪比10:1，為定量限；信噪比為3：1，為檢測。線性關(guān)系試驗(yàn)：至少要做五個(gè)濃度，60%、100%、120％、140％(對自身對照濃度系列溶液取該系列溶液進(jìn)樣，記錄色譜圖，計(jì)算回歸方。

(完整)制劑制藥研發(fā)具體流程若有已知雜質(zhì)并且雜對照品可得的，則取已知雜質(zhì)對照品另作性關(guān)系試驗(yàn)，供試品中已知雜峰面積，應(yīng)在線性范圍內(nèi)。精密度：只做重復(fù)性和中間精度即可.溶液穩(wěn)定性準(zhǔn)確度一般以回收率試驗(yàn)進(jìn)驗(yàn)證。無已知雜質(zhì)的，可不做.有已知質(zhì)的，須做加樣回收試驗(yàn)驗(yàn)證確度.討論：有關(guān)物質(zhì)的檢中，要檢測的是雜質(zhì)，而不是原料。因，認(rèn)為在有已知雜質(zhì)對照品且在標(biāo)準(zhǔn)中對此雜質(zhì)進(jìn)行了單獨(dú)控制的時(shí),法學(xué)驗(yàn)證的內(nèi)容應(yīng)圍繞著知雜質(zhì)展開，不可以用原料來代替。當(dāng)已知雜質(zhì)對照品時(shí)，才用原料替。在做強(qiáng)制降解試驗(yàn)時(shí),議同時(shí)用空白輔料平行做強(qiáng)制降解試驗(yàn)特別是含有特殊輔料的，如腐劑等在紫外有吸收的輔料。關(guān)于強(qiáng)制降解試驗(yàn)不僅是方法學(xué)驗(yàn)證的內(nèi)容，而且是對產(chǎn)品的解途徑、雜質(zhì)譜及產(chǎn)品穩(wěn)定性定的過程.仿制相關(guān)指導(dǎo)原則要求仿制與原研藥應(yīng)比較雜質(zhì)譜、雜量及降解途徑.此，建議把研試品與原藥平行進(jìn)行強(qiáng)制降解試驗(yàn)（約10%),這樣可以直觀比較兩者的降解徑是否一致；降解物是否有差；檢查方法對兩者的專屬性差別（由于定的方法多是原研藥的檢測方）。平行對比破壞性試驗(yàn)研究，是評價(jià)制藥和被仿藥質(zhì)量是否相同的要手段。關(guān)于強(qiáng)制降解試驗(yàn)中料平衡的問題：①先，降解強(qiáng)度為10左右，不超過10％。②雜質(zhì)對照品時(shí),計(jì)算校正因子，將校正因子代入計(jì)算。③做峰純度檢查（二管陣列檢測，二極管陣列檢測的作用不是峰純度檢查，另外，還反出雜質(zhì)及主藥的總體紫外吸收情況?？捎?jì)算在不同波長處的物料平衡況（按具體品種而定）。④計(jì)算方法：通過與常樣的總峰面積對比。具體做法：建議取定量的樣品溶解，作為母液,別從母液中取一定量進(jìn)行個(gè)因素的降解驗(yàn)，再與此母液做的正常樣行對比，這樣做出的結(jié)果才可靠.3）出具三批中試樣檢驗(yàn)報(bào)告書。3、質(zhì)量對比研究（用中試產(chǎn)品)質(zhì)量對比研究是判斷制藥與被仿制藥質(zhì)量“一致性"或“等性”重要方法,可以全面了產(chǎn)品的質(zhì)量特征，為仿制藥注冊標(biāo)準(zhǔn)的建提供依

據(jù)。

(完整)制劑制藥研發(fā)具體流程1）溶出曲線對比研一般采用在四種溶出質(zhì)（、PH4.5、PH68。水）中的出曲線對比的方法，用f2子法（來比較原研藥和仿制品的線相似性.注意事項(xiàng)：①于比較的兩種制含量差值應(yīng)在5以內(nèi)。②計(jì)算時(shí)所選取的時(shí)點(diǎn)間隔無需相等，但兩制劑所取時(shí)間點(diǎn)必一致；且計(jì)算時(shí)間點(diǎn)應(yīng)不少3個(gè)；由于該計(jì)算結(jié)果有依賴于比較時(shí)點(diǎn)個(gè)數(shù)的特性，故在溶出率緩釋80％以上）以上的時(shí)間點(diǎn)應(yīng)不于一個(gè)。溶出量應(yīng)按累計(jì)溶出來計(jì)算。③除0時(shí)外，第一取時(shí)間點(diǎn)溶出結(jié)果的變異系數(shù)應(yīng)不得過，第二時(shí)間點(diǎn)至最后時(shí)間溶出結(jié)果的變異系數(shù)應(yīng)不得過10。超出，應(yīng)從儀器適用性或樣品一性的角度考慮予以解決。2）雜質(zhì)的對比研究此項(xiàng)內(nèi)容可與方法學(xué)驗(yàn)證同做：對于有關(guān)物質(zhì)檢查，于原料藥制備工藝、制劑處方工藝的不,仿制藥的雜質(zhì)種類和被仿制可能不同，因此要求進(jìn)行對比研究，分仿制藥和被仿制藥中雜質(zhì)的種和含量情況。①可通過強(qiáng)制降解試及影響因素試驗(yàn)的對比研究，來比較仿制與原研藥的雜質(zhì)種類、降解徑及雜質(zhì)大小。②對于復(fù)方制劑來講首先應(yīng)對雜質(zhì)進(jìn)行歸屬。采用方法:做單個(gè)原料、空白輔料及制劑強(qiáng)制降解試驗(yàn)。要求如下:如果研制產(chǎn)品中雜質(zhì)含量超出了國家標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定，或者研制產(chǎn)中含有已上市產(chǎn)品中未含有的雜質(zhì)則建首先通過改進(jìn)處方工藝降低質(zhì)含量或種類，使不高于被制藥。否則需要分析雜質(zhì)的安全性并提有關(guān)數(shù)據(jù)，必要時(shí)應(yīng)進(jìn)行相關(guān)的全性試驗(yàn)。如果國家標(biāo)準(zhǔn)中未規(guī)定雜質(zhì)查或限度，研制產(chǎn)品的雜質(zhì)含量能明顯高于已上市的同品種的雜質(zhì)實(shí)測，雜質(zhì)種類也不得更多，否則需要分析雜質(zhì)的安全性并提供有關(guān)數(shù)據(jù)必要時(shí)應(yīng)進(jìn)行相關(guān)的安全性試。3)檢測方法的對比研（與方法學(xué)驗(yàn)證同時(shí)進(jìn)行)：如研究發(fā)現(xiàn)國家藥品準(zhǔn)中一些檢測方法不適用于研制產(chǎn)品,為一步驗(yàn)證是檢測方法存在問還研制產(chǎn)品自身存在質(zhì)量問題，可以用被仿制藥進(jìn)行對比研究。4、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定結(jié)合對比研究結(jié)果、穩(wěn)定性研究結(jié)果制定：1）可在國家藥品標(biāo)的基礎(chǔ)上，參考國外藥典及參考文獻(xiàn)，增必要的

檢測項(xiàng)目。

(完整)制劑制藥研發(fā)具體流程2)檢測方法：如新建法與國家藥品標(biāo)準(zhǔn)中收載方法相比無明優(yōu)點(diǎn)時(shí)，因國家藥品標(biāo)準(zhǔn)已經(jīng)較長時(shí)間和多家單位的驗(yàn)證,建議仍采國家藥品標(biāo)準(zhǔn)中收載方法。3）限度：有多種方可參考時(shí),限的制定遵循“就高不就低”原則。4)別制定貨架期標(biāo)及放行標(biāo)準(zhǔn)即注冊標(biāo)準(zhǔn)和內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，寫申報(bào)資料（五）穩(wěn)定性研究（試產(chǎn)品）1、影響因素試驗(yàn)：取中試一批和參比制，除去內(nèi)包裝，分散為單層置適宜的條下進(jìn)行。一般包括高溫（或40）、高濕（％、％)光照驗(yàn)。分別于第5天和第天樣檢測，重點(diǎn)考察性狀、含量、有關(guān)物，高濕增加吸濕增重項(xiàng)。以上為影響因素穩(wěn)定研究的一般要求。根據(jù)藥品的性質(zhì)必要可以設(shè)計(jì)其他試驗(yàn)，如考察pH值、氧、低溫、凍融等因素對藥品穩(wěn)定的影響對于需要溶解或者稀后使用的藥品，如注射用無菌粉末、溶片劑、干混懸劑等，還應(yīng)考察床使用條件下的穩(wěn)定性.2、包材相容性試驗(yàn)包材的選擇參考原研劑，最好與原研材質(zhì)相同.對于口服固體劑,用擬定的包裝做加速試驗(yàn)長期試驗(yàn)即可；對于液體制劑和半固體劑,需察包材材料中的成分尤其是添加劑成分）是否會滲出至藥品,引起產(chǎn)品質(zhì)量的變化如力百汀塑化劑事件）就公司現(xiàn)有條件來講這項(xiàng)是難點(diǎn)，只有通過與包材商的溝通,包材商進(jìn)行自我控制。3加速試驗(yàn)：取擬上市包裝的三批品進(jìn)行，建議在比長期試驗(yàn)放置溫度至高15的條件下進(jìn)行。一般選擇40℃±2、RH75％±5條件下進(jìn)6個(gè)月試驗(yàn)。在試驗(yàn)期間第、1、、3、6個(gè)月末取樣檢測考察指標(biāo)如在6個(gè)月內(nèi)供試品經(jīng)檢測符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求或發(fā)生顯著變化，則在中間條件30℃、RH65同法進(jìn)行6個(gè)月試驗(yàn)。具體溫度可以參考原研藥的說明書中貯一項(xiàng).討論:關(guān)于穩(wěn)定性試對比研究，法規(guī)要求研制產(chǎn)品的穩(wěn)定性不低于已上市產(chǎn)品的穩(wěn)定性。通過強(qiáng)制降解試驗(yàn)和影響因素試驗(yàn)的對以后，對兩者的穩(wěn)定性有了一程度的了解。①產(chǎn)品本身比較穩(wěn)，參比制劑可只取0和加速月時(shí)樣來進(jìn)行對

比。

(完整)制劑制藥研發(fā)具體流程②產(chǎn)品本身就不穩(wěn)，建議參比制劑和三批中試制劑同步進(jìn)對比4、長期試驗(yàn)：長期試驗(yàn)是在上市藥規(guī)定的貯存條件下進(jìn)行，目的是考察藥在運(yùn)輸、保存、使用過程中的定性，能直接地反映藥品穩(wěn)定性特征,是定有效期和貯存條件的最終據(jù)。取三批中試樣品在25℃±2、RH60％±10％條件進(jìn)行試驗(yàn),取時(shí)間點(diǎn)為月、、9月、12月、18月、24月、36月。長期試驗(yàn)時(shí)間的選擇依據(jù)產(chǎn)品穩(wěn)定性情況、與被仿制藥穩(wěn)定的比較情況、擬定有效期等綜考慮。申請注冊時(shí)，一般應(yīng)提供不少于6個(gè)月的長期穩(wěn)定性研究資料。5、穩(wěn)定性研究結(jié)果評價(jià)根據(jù)穩(wěn)定性研究的結(jié)，結(jié)合原研藥的情況，確定包裝材料、藏及有效期。(六）藥理毒理研究1大多數(shù)仿制藥的究只需要提供藥理毒理文獻(xiàn)研究資料即可,中情況下可以查閱國內(nèi)外文數(shù)據(jù),找該藥物藥理毒理資料進(jìn)行整理納總結(jié)。2局部用制劑應(yīng)在GLP實(shí)室，根據(jù)品種需進(jìn)行刺激性、過性、溶血性試驗(yàn)。如丙酸氟替松鼻噴劑需進(jìn)行刺激性試驗(yàn)。（七）申報(bào)資料的撰、整理（穩(wěn)定性試驗(yàn)完成后1月內(nèi)）1、綜述資料1）藥品名稱.2證明性文件。需意科技查新報(bào)告的委托查詢,一般在穩(wěn)定試驗(yàn)中期委托查詢。3）立題目的與依據(jù)有國家局頒布的撰寫技術(shù)指導(dǎo)原則，可以查詢資料后即可撰寫.4)對主要研究結(jié)果的結(jié)及評價(jià)（有國家局頒布的撰寫技術(shù)指原則，可以在進(jìn)入穩(wěn)定性考察撰寫）。。5）藥品說明書、起說明及相關(guān)參考文獻(xiàn)（根據(jù)原研藥的說明）。6)包裝、標(biāo)簽設(shè)計(jì)樣。2、藥學(xué)研究資料（件27—15項(xiàng)）仿制藥（六類)照家局頒布的CTD格式來撰寫。5類藥，時(shí)按照附件提交。1)CTD格式申報(bào)主要究信息匯總