多發(fā)性骨髓瘤檢驗與影像診斷第1頁/共49頁第2頁/共49頁我國多發(fā)性骨髓瘤的診斷狀況查閱2000至2008年國內(nèi)有關MM誤診分析的文獻49篇平均65.17%誤診率（全國1557例大樣本調(diào)查）發(fā)病到確診時間差異大，誤診時間15d一10年多科室就診：骨科、推拿科、針灸科、風濕科、腎內(nèi)科、消化科、呼吸科呂鴻雁，張金巧.多發(fā)性骨髓瘤1557例誤診資料分析.河北醫(yī)藥,2009，31（9）:1052-1054第3頁/共49頁誤診原因首發(fā)臨床表現(xiàn)復雜多樣80~90%患者的首診科室為非血液科室臨床醫(yī)生對MM缺乏認識第4頁/共49頁1.應選用哪些實驗室檢查？2.各種檢查的意義？3.如何對檢查結果進行解釋？診斷MM第5頁/共49頁MM的檢驗與影像診斷常規(guī)檢查生化檢查骨髓檢查M蛋白鑒定分型診斷免疫分型漿細胞標記指數(shù)染色體測定基因異常檢測影像學檢查第6頁/共49頁血常規(guī)正細胞、正色素性貧血白細胞正常，偶見幼粒、幼紅細胞或瘤樣漿細胞血小板正?；驕p少，晚期血小板常減少血沉加快紅細胞呈緡錢樣排列常規(guī)檢查

第7頁/共49頁血清鈣磷和堿性磷酸酶：增高血清β2微球蛋白：增高腎功能：BUN、Cr升高血液流變學檢查：血清粘滯度增加CRP：升高高尿酸血癥血清總蛋白、白蛋白、球蛋白LDH增高血液生化檢查

第8頁/共49頁骨髓檢查骨穿：骨髓原、幼漿細胞（骨髓瘤細胞）明顯增多。骨髓瘤細胞在骨髓內(nèi)呈彌漫性分布，或灶性、斑片狀分布。需要多次多部位穿刺，以免漏診數(shù)量：國內(nèi)標準為漿細胞>15%,并有異常漿細胞或組織活檢證實國外最低標準為異常漿細胞≥10%或組織活檢證實

形態(tài)：細胞漿呈灰藍色，可見多核（2-3個核），核仁1-4

個，初漿區(qū)消失，胞漿內(nèi)可有少數(shù)嗜苯胺藍顆粒，偶見嗜酸性球狀包涵體或大小不等的空泡。核染色質(zhì)疏松，有時凝集成大塊，但不呈車輪狀排列

第9頁/共49頁

多發(fā)性骨髓瘤血象第10頁/共49頁

多發(fā)性骨髓瘤骨髓象（漿細胞樣骨髓瘤細胞）第11頁/共49頁

更早期、更準確顯示骨髓內(nèi)瘤細胞的分布及細胞類型。病變始于紅骨髓，瘤細胞常聚集成堆。陽性率近100%

骨髓活檢第12頁/共49頁M蛋白定義本質(zhì)上屬于免疫球蛋白或其片斷是由克隆性的漿細胞分泌在類別、亞類、型、亞型、基因型和獨特型上相同的均一的免疫球蛋白其氨基酸順序、空間構象、電泳特性都相同第13頁/共49頁單克隆免疫球蛋白（M蛋白）第14頁/共49頁血M蛋白鑒定血清蛋白電泳（SPEP）：M蛋白形成異常濃集帶，位于γ區(qū)內(nèi)，或β、α2區(qū)內(nèi)可見一窄底的高峰。由于尿液可以濃縮許多倍，因此檢查游離輕鏈時尿蛋白電泳（UPEP）比SPEP靈敏。80%的MM患者可發(fā)現(xiàn)M蛋白

第15頁/共49頁血清蛋白電泳(醋酸纖維膜電泳技術)：在給定的PH（8.8）條件下，根據(jù)其所帶電荷數(shù)將其分離成各種片段。血清蛋白電泳由5個不同遷移率區(qū)帶組成，每一區(qū)帶含有一種或多種血清蛋白質(zhì)：Alb、α1、α2、β、γ。血清蛋白電泳第16頁/共49頁血清蛋白電泳第17頁/共49頁M蛋白的診斷標準

IgG≥35g/L

IgA≥20g/L

IgM≥15g/L

IgD＞2.0g/L

IgE＞2.0g/L

本-周蛋白陽性＞1.0g/24h

血清免疫球蛋白測定第18頁/共49頁免疫固定電泳（IFE）：

蛋白質(zhì)在PH8.8電泳Buffer先分離，電泳后的蛋白與相應的5種抗血清γ（IgG）、α（IgA）、μ（IgM）和輕鏈К、λ（包括游離、非游離）形成復合物，并被固定在相應的位置上，比血清蛋白電泳更敏感、特異。目的是為鑒別血清蛋白電泳中出現(xiàn)的異常條帶或M蛋白量少，用血清蛋白電泳方法無法鑒定。第19頁/共49頁

免疫固定電泳對骨髓瘤進行分型，敏感性是SPEP的10倍，不能定量第20頁/共49頁尿蛋白檢測尿常規(guī)：蛋白尿、血尿、管型尿尿蛋白：尿液中出現(xiàn)的自由輕鏈即本-周蛋白分型尿本周蛋白陽性率IgG-MM50-60%IgA-MM40%-50%IgD-MM80%IgM-MM10%－30%POEMS綜合征陰性MGUS可有各型MM本周蛋白陽性率第21頁/共49頁分型診斷-MM各型M成份分型特點分型發(fā)生率/比值免疫球蛋白定量血清蛋白電泳IgG50-60%明顯升高或倒置IgG〉35g/L區(qū)IgA15-20%明顯升高或倒置IgA〉20g/L及前γ區(qū)IgD1-5%明顯升高或倒置IgD〉2.0g/Lβ-前γ區(qū)域IgM1%明顯異常IgM〉15g/Lγ區(qū)IgE極罕見輕鏈型15-20%70%左右在血清電泳中沒有M成份;30%的患者血清蛋白電泳中在α2-γ區(qū)出現(xiàn)低峰值的小M成份不分泌型MM約1%雙/三克隆型＜1%第22頁/共49頁1.是一種檢測體內(nèi)是否存在克隆性漿細胞的高度敏感的方法，通過免疫比濁法分別測定出血清中的游離輕鏈κ和λ的比率。

2.κ/λ正常范圍為0.26-1.65，比值低于0.26或高于1.65都說明κ和λ輕鏈量的異常。提示MM克隆性增殖。

3.用于診斷并監(jiān)測95%以上的各種類型的MM，淀粉樣變、寡分泌型、不分泌型或輕鏈型MM。是嚴格CR的標準之一。血清游離輕鏈（sFLC）的檢測

第23頁/共49頁細胞免疫表型正常漿細胞免疫表型為：CD38+、CD138+、CD19+、CD56-骨髓瘤細胞為：CD38+、CD138+、CD19-、CD56+第24頁/共49頁MM惡性漿細胞的表面抗原標志特征CD10少數(shù)MM細胞表達，平均25%（10%-60%），表達此抗原的瘤細胞惡性度低，但現(xiàn)在認為所有的惡性細胞都有少量表達，與疾病進展有關，進展期患者血中有CD10表達的腫瘤細胞CD19極少表達，數(shù)量與預后成反比CD20極少表達，數(shù)量與預后成反比CD28與疾病進展有關CD86與疾病進展有關CD38MM高表達，在MGUS和反應性漿細胞增多癥不表達或弱表達CD56MM高表達，在MGUS和反應性漿細胞增多癥不表達或弱表達，高表達與預后不良有關CD95（Fas抗原）不表達與突變有關，意義不明第25頁/共49頁漿細胞標記指數(shù)（PCLI）通過檢測可摻入增殖漿細胞中的放射性核素氚標記的胸腺嘧啶脫氧核苷以測定漿細胞增殖活性的方法，可反映MM患者惡性克隆的增殖程度高和低PCLI與疾病進展時間呈反比PCLI是初診MM患者一個重要預后因素第26頁/共49頁染色體測定染色體G顯帶技術，F(xiàn)ISH，比較基因組雜交技術（CGH）及光譜核型分析技術（SKY）使MM染色體數(shù)量和結構異常的檢出率高達90%以上預后相關的染色體改變：如t（4；14）、t（14；16）、部分或全部13q缺失及17p13缺失，提示高劑量化療后預后不良超二倍體和t（11；14）預后較好硼替佐米能逆轉(zhuǎn)t（4；14）和染色體13缺失del(13q14)FISH檢測可達40%陽性，該異常為預后不良的指征del(17p13)FISH檢測可達55%陽性,與侵襲性病程經(jīng)過和短的生存期相關第27頁/共49頁MM的危險分層

High-Risk(25%)FISH

?Del17p?T(4;14)?T(14;16)CytogeneticDeletion13CytogeneticHypodiploidyPCLI≥3%

Standard-Risk(75%)Allothersincluding:?Hyperdiploidy?T(11;14)?T(6;14)第28頁/共49頁基因異常Ras家族基因突變：對患者長期生存及藥物治療反應均有負面影響t(4;14)(p16.3;q32.3)：特有，涉及癌基因為FGFR3，其表達失控為BMSC提供了持續(xù)生長的信號，激活Stat3，阻斷Fas介導的細胞凋亡。重鏈基因重排：MM患者占55%-73%，與分期有關，IgG型常見。治療期間利用PCR技術檢測可作為療效觀察、預后判斷及微小殘留病灶的參考指標之一。第29頁/共49頁影像學檢查90%出現(xiàn)溶骨性病變60%發(fā)生病理性骨折10%出現(xiàn)彌漫性骨量減少或骨質(zhì)疏松多發(fā)性骨髓瘤第30頁/共49頁影像學檢查-X線檢查好發(fā)于富含紅骨髓的部位，如脊柱（49%）、顱骨（35%）、骨盆（34%）、肋骨（33%）、肱骨近端（22%）、股骨（13%）X線表現(xiàn)：正常：約10%臨床確診病例，X線表現(xiàn)為正常。骨質(zhì)疏松：好發(fā)部位的局部骨質(zhì)疏松。多發(fā)性骨質(zhì)破壞：穿鑿狀、蜂窩狀、鼠咬狀、皂泡狀、蛋殼樣。骨質(zhì)硬化：很少見，治療后較多出現(xiàn)軟組織改變：病變周圍可出現(xiàn)，胸膜下可出現(xiàn)，不跨越椎間隙。第31頁/共49頁X線所見溶骨性破壞第32頁/共49頁蟲蝕樣或穿鑿樣溶骨性破壞第33頁/共49頁椎體壓縮性骨折普遍性骨質(zhì)疏松第34頁/共49頁影像學檢查-CT可發(fā)現(xiàn)早期病灶典型表現(xiàn)為骨局灶性或多發(fā)性溶骨性骨質(zhì)破壞，示邊緣清楚的小圓形低密度區(qū)，常見軟組織腫塊。CT掃描的優(yōu)越性為其獨特的高分辨率和清晰的橫斷面圖像。能準確描述相關軟組織腫塊的程度，并可以為做組織學診斷而直接行針吸活組織檢查在評估骨折風險和不穩(wěn)定性方面有其特有的優(yōu)勢第35頁/共49頁CT所見溶骨性破壞第36頁/共49頁第37頁/共49頁肋骨3D-CT：雙側肋骨多發(fā)低密度灶，以左側為著后肋，形態(tài)不規(guī)整，可見骨痂形成第38頁/共49頁影像學檢查-MRI評價骨髓病變的一種較好的影像學檢查方法能對腫塊的大小及其侵襲硬膜外腔的程度以及腫塊對脊髓或神經(jīng)根壓迫的水平和程度進行精確的評估可預測椎體骨折的風險

冒煙型骨髓瘤的患者可發(fā)現(xiàn)異常的MRI顯像在孤立性骨漿細胞瘤（SBP）的初診及對骨和骨外病變的隨訪中是首選的檢查方式對預后的意義：同時有局灶性和彌散性病變的常提示有較高的腫瘤負荷①正常型②彌漫型③局灶型④混合型⑤鹽和胡椒型第39頁/共49頁MRI所見溶骨性破壞和脊髓壓迫第40頁/共49頁第41頁/共49頁影像學檢查-放射性核素掃描-ECT核素檢查可同時在同一患者骨骼上發(fā)現(xiàn)多種病變核素全身骨顯像可用于有癥狀患者的隨訪，尤其對常年化療的患者，可動態(tài)觀察骨骼病灶的變化全身骨顯像主要反映成骨活動，發(fā)現(xiàn)骨病變較X線提前3-6個月。骨髓瘤侵犯全身骨骼時，可表現(xiàn)為放射性聚集異常，由于此項檢查主要反映骨骼的成骨病變，目前已不推薦用于骨髓瘤的診斷第42頁/共49頁第43頁/共49頁其它影像學檢查

DEXA掃描、PET掃描、PET/CT顯像也開始應用在多發(fā)性骨髓瘤的骨顯像上，在評價骨髓瘤骨病方面都有各自的優(yōu)勢第44頁/共49頁PET-CT所見（L5橫斷面）第45頁/共49頁PET-CT所見（L5橫斷面）第46頁/共49頁MM診斷流程(2016NCCN)

血常規(guī)LDH血鈣、血白蛋白b2微球蛋白C反應蛋白免疫球蛋白定量24小時尿總蛋白SPEP和免疫固定電泳24小時UPEP