大綱伏立康唑特點(diǎn)與臨床應(yīng)用常見(jiàn)不良反應(yīng)嚴(yán)重不良反應(yīng)關(guān)于伏立康唑的藥物警戒信息第一頁(yè)，共24頁(yè)。伏立康唑氟康唑第二頁(yè)，共24頁(yè)。伏立康唑的臨床藥學(xué)口服生物利用度高非線性藥代動(dòng)力學(xué)：可觀察到體內(nèi)藥物暴露量升高的比例超過(guò)給藥劑量增加的比例主要通過(guò)肝臟細(xì)胞色素P450同工酶代謝：肝功能不全需調(diào)整劑量、藥物相互作用對(duì)念珠菌、霉菌均具有抗菌活性主要用于治療侵襲性真菌感染第三頁(yè)，共24頁(yè)。伏立康唑的藥物間相互作用伏立康唑影響被影響相互影響抗心律失常藥奎尼丁↑他汀類(lèi)他汀類(lèi)↑口服降糖藥磺脲類(lèi)↑抗腫瘤藥長(zhǎng)春新堿↑長(zhǎng)春花堿↑胃酸調(diào)節(jié)劑西沙必利↑西咪替丁↑奧美拉唑↑↑長(zhǎng)效巴比妥類(lèi)苯巴比妥↓精神治療藥物苯二氮卓類(lèi)↑匹莫齊特↑類(lèi)固醇藥物/免疫抑制劑環(huán)孢素↑西羅莫司↑他克莫司↑抗HIV藥物利托那韋↓安潑那韋↑↑奈非那韋↑↑沙奎那韋↑↑地拉韋啶↑↑依法韋倫↓↑奈韋拉平↓↑其他華法令↑香豆素類(lèi)↑特非那定↑阿司咪唑↑麥角生物堿↑美沙酮↑卡馬西平↓利福平↓圣約翰草↓苯妥英↓↑利福布汀↓↑1.PasqualottoACetal.ExpertOpinDrugSaf.2010Jan;9(1):125-37.第四頁(yè)，共24頁(yè)。CYP2C19酶在伏立康唑藥物代謝的過(guò)程中發(fā)揮了非常重要的作用。CYP2C19酶活性存在顯著的個(gè)體差異及種族差異，它的不確定性嚴(yán)重影響了臨床療效和用藥安全，而基因多態(tài)性是產(chǎn)生這種差異的重要原因。已知的三種代謝類(lèi)型為：純合子弱代謝型、雜合子強(qiáng)代謝型和純合子強(qiáng)代謝型。其中弱代謝型會(huì)嚴(yán)重導(dǎo)致血藥濃度升高。具有弱代謝型顯性基因的患者已被證實(shí)其伏立康唑的血藥濃度比強(qiáng)代謝型的患者要高4~5倍。CYP2C19基因多態(tài)性影響伏立康唑第五頁(yè)，共24頁(yè)。伏立康唑常見(jiàn)不良反應(yīng)Cardiovascular:Peripheraledema(Lessthan2%)Dermatologic:Rash(7%)Gastrointestinal:Diarrhea(lessthan2%),Nausea(5.4%),Vomiting(4.4%)Neurologic:Headache(3%)Ophthalmic:Visualdisturbance(21%)Psychiatric:Hallucinations(2.4%to16.6%)Other:Fever(5.7%)第六頁(yè)，共24頁(yè)。視覺(jué)異常發(fā)生的特點(diǎn)EidenC,PeyrièreH,CociglioM,etal.Adverseeffectsofvoriconazole：analysisoftheFrenchPharmacovigilanceDatabase[J].AnnPharmacother,2007,41(5):755-763.在臨床試驗(yàn)中，約有30%的患者經(jīng)歷了視覺(jué)障礙：

視力改變/增強(qiáng)

視力模糊

色覺(jué)改變

畏光視覺(jué)障礙可能與較高的血藥濃度和/或用藥劑量有關(guān)癥狀一般出現(xiàn)在初始用藥一周內(nèi)隨著改變用法用量，癥狀可逐漸減輕或消失聯(lián)用氟喹諾酮時(shí)，更易發(fā)生第七頁(yè)，共24頁(yè)。精神癥狀發(fā)生的特點(diǎn)臨床表現(xiàn)以譫妄狀態(tài)、幻視幻聽(tīng)、情感亢奮多見(jiàn)國(guó)內(nèi)不良反應(yīng)文獻(xiàn)分析，平均在用藥（3±2）d后出現(xiàn)，停藥（2±1）d后癥狀完全消失。伏立康唑能通過(guò)血-腦脊液屏障，直接提高腦脊液的藥物濃度，當(dāng)血藥谷濃度≥5.5mg·L-1

時(shí)出現(xiàn)精神障礙的概率達(dá)30%以上。-PascualA,CalandraT,BolayS,etal.Voriconazoletherapeuticdrugmonitoringinpatientswithinvasivemycosesimprovesefficacyandsafetyoutcomes[J].ClinInfectDis,2008,46(2):201-211.第八頁(yè)，共24頁(yè)。嚴(yán)重不良反應(yīng)Cardiovascular:Cardiacarrest,Cardiacdysrhythmia,ProlongedQTinterval(Lessthan2%),Suddencardiacdeath,Torsadesdepointes(Lessthan2%)Dermatologic:Erythemamultiforme(Lessthan2%),Malignantmelanoma(Lessthan2%),Squamouscellcarcinoma(Lessthan2%),Stevens-Johnsonsyndrome(Lessthan2%),Toxicepidermalnecrolysis(Lessthan2%.)Gastrointestinal:Pancreatitis(lessthan2%)第九頁(yè)，共24頁(yè)。嚴(yán)重不良反應(yīng)Hepatic:Cholestasis,Fulminanthepaticfailure(Lessthan2%),Hepatitis(Lessthan2%),Hyperbilirubinemia(0.5%to1.1%),Increasedbilirubinlevel(0.5%to1.1%),Increasedliverfunctiontest(1.8%to2.4%),Jaundice(Lessthan2%),Liverfunctiontestsabnormal(2.7%to12.4%)Immunologic:Anaphylactoidreaction(lessthan2%)Neurologic:ToxicencephalopathyOphthalmic:Opticdiscedema,OpticneuritisRenal:Renalfailure第十頁(yè)，共24頁(yè)。肝毒性使用伏立康唑的患者在沒(méi)有其他風(fēng)險(xiǎn)因素的情況下會(huì)發(fā)生一過(guò)性肝臟反應(yīng)（例如黃疸、高肝酶水平）。伏立康唑停藥后，肝功能一般恢復(fù)正常。有嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病的個(gè)別患者出現(xiàn)肝功能衰竭等嚴(yán)重不良反應(yīng)事件伏立康唑的劑量與患者的肝功能受損直接相關(guān)，具體表現(xiàn)在伏立康唑的劑量增加后ALT、AST、堿性磷酸酶和膽紅素值的升高。第十一頁(yè)，共24頁(yè)。血藥谷濃度和肝毒性的關(guān)系-Associationofsustainedhighplasmatroughconcentrationofvoriconazolewiththeincidenceofhepatotoxicity.2013第十二頁(yè)，共24頁(yè)。第十三頁(yè)，共24頁(yè)。臨床問(wèn)題伏立康唑血藥濃度與主要不良反應(yīng)間的關(guān)系？如進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)，以4mg/L還是5.5mg/L作為上限？進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)并調(diào)整藥物劑量的患者，與接受標(biāo)準(zhǔn)劑量治療的患者相比是否能夠獲益（安全性/有效性）？特殊人群的藥代動(dòng)力學(xué)（兒童、免疫抑制劑使用人群等）？第十四頁(yè)，共24頁(yè)。光毒性不包括與光毒性無(wú)關(guān)的普通皮疹，臨床表現(xiàn)為：光照部位的紅斑、唇炎。8%的門(mén)診患者出現(xiàn)光毒性反應(yīng)根據(jù)目前的藥物不良反應(yīng)資料，男性多于女性，中位發(fā)生時(shí)間為服藥后68天?？赡艿臋C(jī)制為伏立康唑本身或其N(xiāo)-氧化代謝物的光毒性；而非光過(guò)敏性。免疫抑制人群更易發(fā)生第十五頁(yè)，共24頁(yè)。第十六頁(yè)，共24頁(yè)。腎毒性靜脈用伏立康唑中含有磺丁倍他環(huán)糊精鈉（SBECD）,研究顯示SBECD堆積可引起尿道上皮細(xì)胞空泡變性，造成腎臟損害。當(dāng)中度到重度腎功能損害（肌清除率﹤50mL·min-1）時(shí)，SBECD會(huì)蓄積，此時(shí)不能選擇靜脈制劑，可以選擇口服制劑。伏立康唑可通過(guò)血液透析而被清除，但一般接受血液透析的患者無(wú)需調(diào)整劑量。第十七頁(yè)，共24頁(yè)。關(guān)于伏立康唑的藥物警戒信息2011年美國(guó)FDA警示，有病例報(bào)道長(zhǎng)期服用伏立康唑出現(xiàn)骨膜炎。2014年英國(guó)MHRA警示伏立康唑有肝毒性、光毒性和皮膚鱗狀細(xì)胞癌的風(fēng)險(xiǎn)。第十八頁(yè)，共24頁(yè)。第十九頁(yè)，共24頁(yè)。第二十頁(yè)，共24頁(yè)。伏立康唑致骨膜炎氟中毒是導(dǎo)致骨膜畸形的直接原因。每400mg的伏立康唑便含有氟元素65mg。在長(zhǎng)期結(jié)接受伏立康唑治療的患者中，高血漿氟水平加上骨骼疼痛高度提示骨膜炎。停藥或減量可明顯緩解骨痛。第二十一頁(yè)，共24頁(yè)。MHRA關(guān)于肝毒性的臨床建議伏立康唑開(kāi)始治療前檢查肝功能（特別是天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶AST和丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶ALT水平）。在第一個(gè)月治療期間繼續(xù)檢查肝功能，至少每周一次，如在第一個(gè)月治療期間未發(fā)生變化，隨后每月檢查一次。如果AST或ALT水平顯著升高，伏立康唑應(yīng)停用，除非伏立康唑?qū)颊叩闹委煫@益大于其肝毒性風(fēng)險(xiǎn)。第二十二頁(yè)，共24頁(yè)。光毒性和鱗狀細(xì)胞癌的臨床建議告知患者在伏立