2013.06仿制藥非臨床安全性再評價新藥研究概況仿制藥的安全評價試驗?zāi)７滤帲∕eToo藥）的安全評價試驗毒代動力學(xué)試驗致癌試驗試驗我國新藥創(chuàng)制專項全面實施GCP臨床前研究新藥發(fā)現(xiàn)研究臨床研究產(chǎn)業(yè)化上市500個候選藥物

200個臨床前研究藥物8個新藥安全評價中心（GLP）

100個臨床研究藥物26個新藥臨床研究中心（GCP）

10個綜合性創(chuàng)新藥物研究開發(fā)技術(shù)平臺39個企業(yè)為主體的藥物技術(shù)創(chuàng)新平臺99個關(guān)鍵技術(shù)研究

21個創(chuàng)新藥物孵化基地新藥研發(fā)中的毒性發(fā)現(xiàn)臨床前階段:

毒性問題是新藥開發(fā)失敗的主要原因，約占全部開發(fā)失敗的40％；臨床階段:臨床藥效則成為開發(fā)失敗的重要原因，約占Ⅲ期臨床試驗失敗的75％；

20世紀(jì)10大藥害事件甘汞：汞中毒，死亡585人醋酸鉈：鉈中毒，死亡1萬人氨基比林：粒細(xì)胞缺乏癥，死亡2082人磺胺酏：肝腎損害，死亡107人非那西?。耗I損害、溶血，死亡500人碘二乙基錫神經(jīng)毒性、腦炎、失明，死亡110人反應(yīng)停：海豹樣畸形兒10000多，死亡5000人異丙腎氣霧劑：嚴(yán)重心律失常、心衰，死亡3500人氯碘喹啉：骨髓變性、失明、受害7856人，死亡5%心得寧：眼-皮膚-粘膜綜合征，受害2257人21世紀(jì)10大藥物不良反應(yīng)事件頭孢曲松鈉的安全使用問題（與鈣使用，嬰兒死亡）靜脈輸注人免疫球蛋白引起丙肝抗體陽性率增加甲磺酸培高利特撤市（心臟瓣膜?。R來酸替加色羅撤市(心肌梗死、腦卒中）含釓造影劑的安全問題（腎源性纖維化?。┝_格列酮的安全性受質(zhì)疑（心梗和心源性死亡）注射用甲氨蝶呤、阿糖胞苷中混入長春新堿（N受損）感冒藥禁用于2歲或以下兒童（死亡）哺乳婦女服用可待因可能導(dǎo)致嬰兒發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)硫酸普羅寧與胸腺肽注射劑可引起嚴(yán)重不良反應(yīng)

仿制藥基本概念仿制藥定義：與“原商品名藥”在劑量、安全性、藥效作用、質(zhì)量和適應(yīng)癥相同的仿制品我國仿制藥的注冊范圍：（1）化學(xué)仿制藥：化學(xué)藥6類（2）中藥仿制藥：中藥9類、（3）生物仿制藥：生物制品15類化學(xué)藥6類：（21號申報資料）必須執(zhí)行GLP局部用藥的仿制：（1）局部刺激性試驗（血管、皮膚、粘膜、肌肉等）（2）溶血試驗（3）過敏試驗（主動和被動）仿制藥的安全評價試驗的注意點實例某單位仿制一個頭孢類抗生素藥物（注射劑）安全評價結(jié)果：單位的結(jié)果：1、過敏性試驗：GLP資質(zhì)單位的結(jié)果：低劑量高于臨床劑量5倍（相當(dāng)于人臨床等效劑量）20-30%動物死亡。高劑量高于臨床10倍，50-60%的動物死亡，每組8只，剩余動物評價高于臨床劑量5倍（相當(dāng)于人臨床等效劑量）無過敏反應(yīng)。某單位（非GLP資質(zhì)）的結(jié)果：高于臨床劑量10倍。每組6只，無動物死亡記錄，評價無過敏反應(yīng)。刺激性試驗注意點

血管刺激性：1、動物數(shù)量：兔，每組8只；單次給藥4只，多次給藥4只，可逆性觀察2只（單次和多次各留1只）。2、可逆性觀察：必須進(jìn)行恢復(fù)期觀察。肌肉刺激性：1、取材方法：給藥部位1.0cm*1.0cm,縱切面2、顯微鏡觀察：必須詳細(xì)觀察注射部位中藥9類：（24號申報資料）必須執(zhí)行GLP中藥局部用藥的申報要求：（1）過敏性（局部、全身和光敏毒性）（2）溶血性（3）局部刺激性（血管、皮膚、粘膜、肌肉等）

仿制藥的安全評價試驗的注意點實例

某單位仿制一個心血管的中藥注射劑處方中輔料為聚山梨酯80（0.1-0.3%）。安全評價結(jié)果：過敏性：GLP資質(zhì)單位的結(jié)果：主動過敏試驗劑量高于臨床10倍，每組8只，過敏反應(yīng)陽性。被動過敏反應(yīng)為陽性。某單位（非GLP資質(zhì)）的結(jié)果：高于臨床劑量10倍。每組6只，主動過敏試驗評價無過敏反應(yīng)。*聚山梨酯80（0.5%以上）能引起豚鼠I型過敏和類過敏反應(yīng)1、免疫原性和免疫毒性研究（重點）潛在風(fēng)險：（1）中和抗體，降低和喪失生物活性。（2）產(chǎn)生免疫毒性，造成嚴(yán)重的不良反應(yīng)和過敏反應(yīng)。2、大分子藥物的藥代動力學(xué)（難點）改變藥代動力學(xué)，使得療效變得更強或者變?nèi)?，?dǎo)致嚴(yán)重的問題。如：胰島素，效果變強，導(dǎo)致低血糖；如果變?nèi)?，不能降低高血糖?/p>

生物仿制藥的安全評價指與已知藥物具有相仿藥效構(gòu)象，且作用于相同酶或受體，而產(chǎn)生類似效果的化合物。（MeToo藥）國外上市，國內(nèi)搶仿。（另一類仿制藥）

原則：是在不侵犯被模仿藥物專利的前提下進(jìn)行的專利邊緣創(chuàng)新。

模仿藥需按新藥申報模仿藥（MeToo藥）國外已上市，國內(nèi)搶仿的另一類仿制藥

1、化學(xué)藥品注冊分類3、4、52、中藥、天然藥物注冊分類7、83、生物制品注冊分類7、13、14藥物毒代動力學(xué)一般原則：在GLP實驗室中進(jìn)行。在長期毒性試驗中，伴隨毒代動力學(xué)研究（用全部動物或有代表性的部分動物，也可以另設(shè)分組或者衛(wèi)星組專門進(jìn)行毒代動力學(xué)研究）毒代動力學(xué)研究通常與毒性試驗相同的三個劑量動物毒性試驗擬用的相同給藥途徑和藥物劑型，比較暴露程度與毒性之間的關(guān)系

毒代動力學(xué)研究的應(yīng)用范圍

最基本的毒代動力學(xué)試驗（通常與毒性試驗并行或者伴隨）在毒性試驗的第一天和最后一天給藥后測定多時間點血藥濃度，計算AUC和其它動力學(xué)參數(shù)。

應(yīng)用范圍：

單次毒性試驗長期毒性研究生殖毒性研究遺傳毒性研究致癌性研究TK的動物實驗方法

動物實驗的類型單獨試驗或者伴隨試驗給藥途徑與臨床途徑相同，特殊情況：對難以反復(fù)多次給藥的途徑，根據(jù)藥代信息采用替代給藥途徑；給藥劑量低劑量：無毒副作用劑量，動物暴露等于或略超過人的最大暴露；中劑量：根據(jù)安評試驗的需求是低劑量暴露的幾倍；高劑量：根據(jù)安評研究的考慮而設(shè)。采樣安排（原則：在滿足反映暴露水平的情況下，盡可能減少采樣點和量）根據(jù)具體藥物設(shè)計試驗方案1、評價與選擇合適的毒性試驗用藥劑型：

一些溶解度很低的藥物要選擇適當(dāng)?shù)膭┬筒⒖疾炱湮粘潭?，吸收率過低將會影響毒性試驗結(jié)果的真實性。2、選擇合適的給藥劑量：圖.某個化合物在不同種屬動物中的代謝差異和酶轉(zhuǎn)化差異。（在體內(nèi)可轉(zhuǎn)化生成具有抗腫瘤活性的代謝物）TK顯示代謝物毒性和相關(guān)動物種屬

圖.化合物C在不同給藥程序的血樣藥物水平。（化合物C為是創(chuàng)新的，其半衰期較短）TK支持合理的給藥間隔、給藥方案

藥物致癌性研究致癌試驗的目的：是考察藥物在動物體內(nèi)的潛在致癌作用。1、體外實驗、動物毒性試驗和人體應(yīng)用中出現(xiàn)的潛在致癌性因素均可提示是否需要進(jìn)行致癌試驗。2、國際上擬長期使用的藥物已經(jīng)要求進(jìn)行嚙齒類動物致癌試驗。3、臨床前的遺傳毒性試驗、毒代動力學(xué)試驗和毒性機理研究的數(shù)據(jù)有助于判斷是否需要進(jìn)行致癌試驗和解釋研究結(jié)果與人體安全性的相關(guān)性。4、致癌試驗耗費大量時間和動物資源，只有當(dāng)確實需要通過動物研究評價人體中藥物暴露所致的潛在致癌性時，才應(yīng)進(jìn)行致癌試驗。藥物致癌試驗必要性的技術(shù)指導(dǎo)原則藥物致癌試驗必要性的技術(shù)指導(dǎo)原則，（國食藥監(jiān)注[2010]129號）ICHS1A：藥物致癌試驗必要性的指導(dǎo)原則；ICHS1B：藥物致癌試驗；ICHS1C：藥物致癌試驗的劑量選擇；FDA：嚙齒類動物致癌性試驗設(shè)計和結(jié)果分析統(tǒng)計學(xué)考慮；FDA：致癌性試驗設(shè)計方案的提交；EMEA：致癌性風(fēng)險潛力；EMEA：對采用轉(zhuǎn)基因動物開展致癌性試驗的建議。用藥周期與致癌實驗ICH：預(yù)期臨床連續(xù)用藥至少6個月的藥物都應(yīng)進(jìn)行致癌試驗；日本：臨床預(yù)期連續(xù)用藥超過6個月或更長時間，則需要進(jìn)行致癌試驗。但如果存在其他因素，用藥少于6個月時也需要進(jìn)行致癌試驗；美國：一般藥物使用超過3個月或更長時間需進(jìn)行致癌試驗；歐洲：至少6個月的連續(xù)用，或頻繁的間歇性用藥以致總的暴露量與前者相似的藥物；中國：目前正在擬定致癌試驗的指導(dǎo)原則，預(yù)期臨床連續(xù)用藥至少為6個月的藥物都應(yīng)進(jìn)行致癌試驗。藥物致癌試驗劑量選擇原則適當(dāng)超過人體治療劑量的一個安全范圍；能被耐受而無明顯的慢性生理功能失調(diào)，并且生存情況良好；根據(jù)側(cè)重于藥物性質(zhì)和動物適用性和人體數(shù)據(jù)；能闡明數(shù)據(jù)與臨床應(yīng)用的關(guān)系。藥物致癌試驗應(yīng)考慮的因素

以下幾個因素表明藥物存在潛在致癌性，可能需要進(jìn)行致癌試驗。

已證明與人有相關(guān)致癌性的結(jié)構(gòu)類似的藥物。其構(gòu)效關(guān)系提示有致癌危險性的藥物。在重復(fù)給藥的毒性試驗中有癌前病變的藥物。在組織內(nèi)長期潴留的母體化合物或代謝產(chǎn)物導(dǎo)致局部組織反應(yīng)或其他病理生理學(xué)變化的藥物。進(jìn)行致癌試驗考慮的因素

用藥期限和暴露量：預(yù)期臨床用藥期至少連續(xù)6個月的藥物；某些類型的化合物可能不會連續(xù)用藥達(dá)6個月，但可能以間歇的方式重復(fù)使用；治療慢性和復(fù)發(fā)性疾?。òㄟ^敏性鼻炎、抑郁癥和焦慮癥），而需經(jīng)常間歇使用的藥物；某些可能導(dǎo)致暴露時間延長的釋藥系統(tǒng)；短期接觸或非經(jīng)常使用的藥物（如麻醉藥和放射性同位素標(biāo)記的顯影劑），通常不需進(jìn)行致癌試驗。遺傳毒性：

明確有遺傳毒性的化合物,要求進(jìn)行致癌試驗。病人群體：生存期較短的病人群(如2～3年之內(nèi)，如用于晚期全身性治療的抗腫瘤藥物）,不要求進(jìn)行致癌試驗。當(dāng)抗癌藥物能有效地延長生命,并有產(chǎn)生繼發(fā)性腫瘤的可能以及用于非腫瘤病人治療時,通常需要進(jìn)行致癌試驗。進(jìn)行致癌試驗考慮的因素致癌實驗給藥途徑動物的給藥途徑應(yīng)盡可能與擬用的臨床途徑相一致；不同給藥途徑下代謝及系統(tǒng)暴露量相似，可采用其中一種給藥途徑開展致癌試驗；應(yīng)充分關(guān)注與臨床給藥途徑相關(guān)的組織器官（如與吸入劑使用相關(guān)的肺部）中受試藥是否得到充分暴露；藥代動力學(xué)分布數(shù)據(jù)可提供受試藥是否得到充分暴露的證據(jù)。全身暴露的程度

局部用藥（皮膚和眼科）有明顯的全身暴露可能需要進(jìn)行致癌試驗；系統(tǒng)暴露量非常小的局部用藥不需要以經(jīng)口給藥途徑來評價其對內(nèi)臟器官的潛在致癌作用；潛在光致癌性，需要進(jìn)行皮膚給藥致癌試驗；化合物改鹽、改酸根或堿基，若已有原化合物致癌試驗數(shù)據(jù)，應(yīng)提供其與原化合物比較的藥代動力學(xué)、藥效學(xué)或毒性等方面無明顯改變的證據(jù)；酯類和絡(luò)合衍生物，類似數(shù)據(jù)對考慮是否需進(jìn)行新的致癌試驗是有價值的，應(yīng)根據(jù)具體情況具體分析。進(jìn)行致癌試驗的時間安排當(dāng)需要進(jìn)行致癌試驗時，通常應(yīng)在申請上市前完成。若對患者人群存在特殊擔(dān)憂，在進(jìn)行大樣本臨床試驗之前需完成嚙齒類動物的致癌試驗。對于開發(fā)用于治療某些嚴(yán)重疾?。ㄈ绨滩。┑乃幬?，申請上市前可不必進(jìn)行動物致癌試驗，但在上市后應(yīng)進(jìn)行這些試驗。這樣可加快治療危及生命或?qū)е聡?yán)重衰弱疾病藥物的上市。試驗設(shè)計的總體考慮致癌性試驗是一項較為復(fù)雜的安全性評價工作，需考慮利用一組潛在致癌性關(guān)鍵信息來設(shè)計試驗。應(yīng)包括如下內(nèi)容：遺傳毒性試驗研究結(jié)果；附加遺傳毒性試驗結(jié)果；動物和人體藥效動力學(xué)的相關(guān)劑量-反應(yīng)關(guān)系；重復(fù)給藥毒性試驗等。3、附加體內(nèi)致癌性試驗：應(yīng)盡量使用能提供致癌終點的體內(nèi)模型；嚙齒類啟動-促進(jìn)模型；用轉(zhuǎn)基因嚙齒類動物致癌模型采用新生嚙齒類動物或者第二種嚙齒類動物進(jìn)行長期致癌試驗。實驗設(shè)計中注意的幾個問題內(nèi)源性肽類、蛋白類物質(zhì)及其

類似物的致癌性重組DNA技術(shù)生產(chǎn)的內(nèi)源性肽類、蛋白質(zhì)以及同類物