（優(yōu)選）基于配體的藥物與設(shè)計(jì)現(xiàn)在是1頁\一共有47頁\編輯于星期五

現(xiàn)在是2頁\一共有47頁\編輯于星期五基于受體的藥物設(shè)計(jì)：在已知生物大分子靶點(diǎn)結(jié)構(gòu)的情況下，直接考慮藥物與靶點(diǎn)的相互作用來進(jìn)行藥物設(shè)計(jì)?；谂潴w的藥物設(shè)計(jì)：在生物靶點(diǎn)未知的情況下，通過研究與靶點(diǎn)具有特異性結(jié)合配體的結(jié)構(gòu)性信息，發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物的方法。量體裁衣量衣裁衣現(xiàn)在是3頁\一共有47頁\編輯于星期五基于配體的藥物設(shè)計(jì)流程現(xiàn)在是4頁\一共有47頁\編輯于星期五基于配體的藥物設(shè)計(jì)定量構(gòu)效關(guān)系QSAR藥效團(tuán)二維定量構(gòu)效關(guān)系2D-QSAR三維定量構(gòu)效關(guān)系3D-QSARHansch方法CoMFA方法現(xiàn)在是5頁\一共有47頁\編輯于星期五2.QSAR的發(fā)展史4.三維定量構(gòu)效關(guān)系3.二維定量構(gòu)效關(guān)系1.QSAR的定義CONTENTS現(xiàn)在是6頁\一共有47頁\編輯于星期五QSAR的定義QSAR：從定量角度運(yùn)用數(shù)學(xué)模型來研究藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)因素與特定生物活性強(qiáng)度之間的關(guān)系?，F(xiàn)在是7頁\一共有47頁\編輯于星期五19世紀(jì)中葉，科學(xué)家開始把QSAR作為現(xiàn)代藥物設(shè)計(jì)的重要研究方法。1900年前后，Meyer和Overton分別觀察到一些簡單有機(jī)分子的相對(duì)麻醉作用與其脂水分配系數(shù)呈平行關(guān)系。20世紀(jì)60年代，Hansch和藤田借鑒有機(jī)化學(xué)中有關(guān)取代基電性效應(yīng)對(duì)反應(yīng)活性的定量分析原則，并進(jìn)一步外推到構(gòu)效關(guān)系的研究中，才真正確立了定量構(gòu)效關(guān)系方程。QSAR的發(fā)展史現(xiàn)在是8頁\一共有47頁\編輯于星期五2D-QSARHansch方法Free-Wilsom方法分子鏈接性指數(shù)法3.二維定量構(gòu)效關(guān)系現(xiàn)在是9頁\一共有47頁\編輯于星期五經(jīng)典的QSAR模型——Hansch模型

C為化合物產(chǎn)生某種特定生物活性（如ED50，ID50或MIC等）的濃度，其中l(wèi)ogP是疏水參數(shù)，Es是立體參數(shù)，σ是電性參數(shù)。a,b,ρ，d是方程系數(shù)

Hansch模型的提出標(biāo)志著藥物定量構(gòu)效關(guān)系研究的開始，也被認(rèn)為從盲目藥物設(shè)計(jì)過渡到合理藥物設(shè)計(jì)的重要標(biāo)志。Hansch模型揭開了經(jīng)典QSAR研究的篇章，成為QSAR發(fā)展歷史中的里程碑。

1964年，Hansch和Fujita等人提出，分子的生物活性主要是由其靜電效應(yīng)、立體效應(yīng)和疏水效應(yīng)決定的，并且假設(shè)這三種效應(yīng)彼此可以獨(dú)立相加。據(jù)此提出Hansch模型：現(xiàn)在是10頁\一共有47頁\編輯于星期五現(xiàn)在是11頁\一共有47頁\編輯于星期五表示化合物上取代基對(duì)化學(xué)反應(yīng)的影響。現(xiàn)在是12頁\一共有47頁\編輯于星期五指示變量指示變量：常用于線性自由性相關(guān)分析中描述某些不能用連續(xù)性變量說明的某種特征。通常指示變量的值可為0或1，以表示該結(jié)構(gòu)特征的有無。該參數(shù)屬于一種經(jīng)驗(yàn)性參數(shù)，在方程中可以表示某些特定結(jié)構(gòu)特征對(duì)活性的貢獻(xiàn)。舉例：具有光學(xué)異構(gòu)體的系列化合物，可應(yīng)用指示變量將右旋定為1，左旋定為0現(xiàn)在是13頁\一共有47頁\編輯于星期五相關(guān)系數(shù)(R)標(biāo)準(zhǔn)偏差(s)F檢驗(yàn)值R,F越高，s越小，表明模型的擬合能力越強(qiáng)

有很多內(nèi)部檢驗(yàn)的方法可以用來估測一個(gè)模型的擬合能力、穩(wěn)定性和內(nèi)部預(yù)測能力，如擬和相關(guān)系數(shù)、交互檢驗(yàn)、Y

隨機(jī)和各種殘差表示方式（均方根誤差、標(biāo)準(zhǔn)偏差等）等。QSAR的統(tǒng)計(jì)分析和評(píng)價(jià)現(xiàn)在是14頁\一共有47頁\編輯于星期五交互檢驗(yàn)：依次從N個(gè)樣本中抽出1個(gè)樣本，用剩下的N-1個(gè)樣本來建立構(gòu)效關(guān)系模型，然后用建立的模型預(yù)測抽取出來的1個(gè)樣本的活性，重復(fù)這個(gè)操作，直到所有樣本都被抽去和預(yù)測。然后，計(jì)算預(yù)測誤差的平方和PRESS和交互檢驗(yàn)相關(guān)系數(shù)rcv

。最常用交互檢驗(yàn)方法：留一法（leave-one-out）

QSAR預(yù)測能力評(píng)估的主要方法之一現(xiàn)在是15頁\一共有47頁\編輯于星期五優(yōu)點(diǎn)：物理化學(xué)意義明確

Hansch方程中的各個(gè)變量都有明確的物理化學(xué)意義，可以用來解釋和推測藥物分子的作用機(jī)理，進(jìn)而指導(dǎo)新藥的設(shè)計(jì)，因此在藥物設(shè)計(jì)中取得了廣泛的應(yīng)用。例如當(dāng)系數(shù)a大于0時(shí)，表示增加化合物的疏水性可以提高化合物的活性，如果ρ小于0，表示強(qiáng)的給電子基團(tuán)可以提高化合物的活性等。

在Hansch方法的指導(dǎo)下，人們成功地設(shè)計(jì)了諾氟沙星等喹諾酮類抗菌藥。現(xiàn)在是16頁\一共有47頁\編輯于星期五17一系列抗腎上腺素的活性化合物Hansch模型應(yīng)用舉例疏水性參數(shù)

Hammett常數(shù)立體參數(shù)現(xiàn)在是17頁\一共有47頁\編輯于星期五現(xiàn)在是18頁\一共有47頁\編輯于星期五Hansch模型應(yīng)用舉例預(yù)測結(jié)果現(xiàn)在是19頁\一共有47頁\編輯于星期五分子性狀分析法（MSA）舉例幾何法（DG）比較分子力場分析法（CoMFA）比較分子相似因子分析法（CoMSIA）3D-QSAR4.三維定量構(gòu)效關(guān)系現(xiàn)在是20頁\一共有47頁\編輯于星期五現(xiàn)在是21頁\一共有47頁\編輯于星期五現(xiàn)在是22頁\一共有47頁\編輯于星期五CoMFA的計(jì)算步驟1.確定化合物的活性構(gòu)象2.分子的疊加：首先必須必須保證所有分子在三維網(wǎng)格中取向一致。通常以活性最大的化合物的最優(yōu)構(gòu)象作為模板，其余分子都和模板分子骨架上的相應(yīng)原子重疊?，F(xiàn)在是23頁\一共有47頁\編輯于星期五CoMFA的流程圖現(xiàn)在是24頁\一共有47頁\編輯于星期五3.建立網(wǎng)格，計(jì)算場效應(yīng)：將重疊好的分子放在一個(gè)足夠大的三維網(wǎng)格中，該網(wǎng)格按一定步長均勻劃分產(chǎn)生格點(diǎn)；每個(gè)格點(diǎn)上用一個(gè)探針原子（如Csp3+）在網(wǎng)格中以一定的步長移動(dòng)（通常2nm），計(jì)算格點(diǎn)上探針與化合物相互作用能（一般是立體場、靜電場），以此確定化合物周圍各種力場的空間分布。4.偏最小二乘法分布：首先用交叉驗(yàn)證法檢驗(yàn)所得模型的預(yù)測能力，并確定最佳主成分?jǐn)?shù)，再以得出的最佳主成分對(duì)變量進(jìn)行回歸分析，擬合QSAR模型。現(xiàn)在是25頁\一共有47頁\編輯于星期五5.用三維等勢線系數(shù)圖顯示QSAR方程，體現(xiàn)結(jié)構(gòu)和活性關(guān)系。圖中各取代基性質(zhì)及方位變化對(duì)活性的影響用不同顏色表示。用戶可進(jìn)一步設(shè)計(jì)新的化合物，并預(yù)測其活性?，F(xiàn)在是26頁\一共有47頁\編輯于星期五國外應(yīng)用CADD成功的實(shí)例現(xiàn)在是27頁\一共有47頁\編輯于星期五國內(nèi)藥物設(shè)計(jì)成功的實(shí)例現(xiàn)在是28頁\一共有47頁\編輯于星期五比較分子相似因子分析法（CoMSIA）現(xiàn)在是29頁\一共有47頁\編輯于星期五現(xiàn)在是30頁\一共有47頁\編輯于星期五CoMSIA作為SYBBYL一個(gè)模板已經(jīng)實(shí)現(xiàn)商業(yè)化，預(yù)計(jì)今后的應(yīng)用將更為廣泛。氫鍵現(xiàn)在是31頁\一共有47頁\編輯于星期五QSAR與藥效團(tuán)比較兩者均研究具有同類活性的一系列化合物與靶點(diǎn)相互作用，并認(rèn)定其活性部位是一致的。共同點(diǎn)：不同點(diǎn)：定量構(gòu)效關(guān)系QSAR藥效團(tuán)研究的是基于同一母核（或骨架）的系列化合物，側(cè)重于對(duì)先導(dǎo)化合物的優(yōu)化研究不同結(jié)構(gòu)類型的多種先導(dǎo)化合物的構(gòu)效關(guān)系，更體現(xiàn)了活性配體分子的抽象特征。涵蓋了設(shè)計(jì)新的配體分子所需要的三維結(jié)構(gòu)信息，為我們發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物新結(jié)構(gòu)類型特供有效途徑。現(xiàn)在是32頁\一共有47頁\編輯于星期五3.藥效團(tuán)的應(yīng)用2.藥效團(tuán)的構(gòu)建1.藥效團(tuán)的定義CONTENTS現(xiàn)在是33頁\一共有47頁\編輯于星期五藥效團(tuán)：指某一活性化合物中，對(duì)其活性有著重要影響的一部分結(jié)構(gòu)。藥效團(tuán)組成藥效元素：幾何約束：往往是通過實(shí)驗(yàn)找出的對(duì)活性有貢獻(xiàn)的共同原子或功能基。這些原子或功能基通過氫鍵、靜電或范德華力與受體的鍵合點(diǎn)發(fā)生作用。指藥效元素之間的距離、角度和二面角。1.定義5-HT6受體拮抗劑藥效團(tuán)模型示意圖現(xiàn)在是34頁\一共有47頁\編輯于星期五阿片類止痛藥的藥效基團(tuán)現(xiàn)在是35頁\一共有47頁\編輯于星期五藥效元素2.氫鍵給體

1.氫鍵受體

=O、—O—、=NH、N現(xiàn)在是36頁\一共有47頁\編輯于星期五藥效特征元素3.疏水中心：配體與受體上的疏水基團(tuán)總是傾向于形成緊密的疏水堆積作用，形成疏水性內(nèi)核。疏水相互作用本質(zhì)上包含了熵效應(yīng)和范德華相互作用兩個(gè)部分。疏水基團(tuán)一般由非極性原子組成，如甲基、乙基、苯環(huán)等?，F(xiàn)在是37頁\一共有47頁\編輯于星期五藥效特征元素4.芳香中心：芳環(huán)中心主要是五元和六元芳環(huán)，如噻吩、苯環(huán)等，主要形成∏-∏相互作用?，F(xiàn)在是38頁\一共有47頁\編輯于星期五5.電荷中心：指配體上的帶電基團(tuán)，由于具有較多的部分電荷，這些基團(tuán)往往可以和受體形成鹽橋或較強(qiáng)的靜電吸引作用。比如，在生理PH下，脂肪胺會(huì)質(zhì)子化形成正電荷中心，而羧基會(huì)去質(zhì)子化形成負(fù)電荷中心。圖為正電荷中心現(xiàn)在是39頁\一共有47頁\編輯于星期五2.藥效團(tuán)的構(gòu)建受體結(jié)構(gòu)已知分析受體的作用位點(diǎn)以及藥物分子和受體之間的相互作用模式，根據(jù)預(yù)測的復(fù)合物結(jié)構(gòu)或相互作用信息來推知可能的藥效團(tuán)結(jié)構(gòu)，得到基于受體結(jié)構(gòu)的藥效團(tuán)。受體結(jié)構(gòu)未知或作用機(jī)制不明確先收集一系列活性小分子，進(jìn)行結(jié)構(gòu)-活性研究，并結(jié)合構(gòu)象分析、分子疊合等手段，得到一個(gè)基于這些配體分子的共同特征的藥效團(tuán)。該藥效團(tuán)可以反映這些化合物在三維結(jié)構(gòu)上一些共同的原子、基團(tuán)或化學(xué)功能結(jié)構(gòu)及其空間取向，這些特征往往對(duì)于配體的活性起著至關(guān)重要的作用?，F(xiàn)在是40頁\一共有47頁\編輯于星期五基于配體的藥效團(tuán)基本步驟1.活性小分子的選取：第一步就是選取恰當(dāng)?shù)幕钚孕》肿幼鳛榧?xùn)分子，訓(xùn)練集分子的質(zhì)量高低直接決定著所得到藥效團(tuán)的準(zhǔn)確度。訓(xùn)練集分子的選取原則是：分子數(shù)目以2-32為宜；分子骨架需具備一定的差異性，從而能夠代表不同系列同系物的結(jié)構(gòu)特征；盡量選擇活性最強(qiáng)的化合物、剛性大的分子。2.小分子構(gòu)象分析：首先得到在某一能量范圍內(nèi)的低能構(gòu)象。對(duì)于每一個(gè)化合物分子，得到的構(gòu)象數(shù)目可能會(huì)有

10-255個(gè)，與分子本身的柔性有關(guān)。構(gòu)象分析保留的構(gòu)象數(shù)目必須適中，太少則可能找不到分子的活性構(gòu)象，太多則會(huì)給構(gòu)象疊合造成一定的困難。在DiscoveryStudio和Catalyst中都會(huì)對(duì)保留的構(gòu)象數(shù)有明確的限制?，F(xiàn)在是41頁\一共有47頁\編輯于星期五3．分子疊合及藥效團(tuán)的產(chǎn)生：在疊合時(shí)，小分子的公共藥效元素往往作為分子間疊合的疊合點(diǎn)。分子疊合往往會(huì)提供多個(gè)藥效團(tuán)模型。用來建立藥效團(tuán)模型的分子需要和受體之間具有相似的作用機(jī)制，這樣才能保證所有分子具有相似的藥效模式。4．藥效團(tuán)模型的評(píng)價(jià)、修正以及數(shù)據(jù)庫搜索：最后一步是藥效團(tuán)模型的修正。分子疊合得到的藥效團(tuán)模型往往不是最優(yōu)的，可能還需要根據(jù)自己的經(jīng)驗(yàn)和其它實(shí)驗(yàn)或計(jì)算的結(jié)果對(duì)藥效團(tuán)模型作進(jìn)一步的修正。藥效團(tuán)構(gòu)建最終的目的是為了使用得到的藥效團(tuán)模型指導(dǎo)實(shí)驗(yàn)化合物的改造，或者使用藥效團(tuán)模型搜索化合物數(shù)據(jù)庫，尋找骨架新穎的先導(dǎo)化合物分子?，F(xiàn)在是42頁\一共有47頁\編輯于星期五藥效團(tuán)模型的應(yīng)用HIV-1整合酶對(duì)于HIV病毒在人體內(nèi)存活并形成持續(xù)感染起著至關(guān)重要的作用。HIV-1整合酶抑制劑能夠有效地拮抗整合酶的活性，從而抑制病毒感染，達(dá)到治療疾病的目的。

研究人員首先從文獻(xiàn)收集了5種已知的HIV-1整合酶抑制劑，以此作為訓(xùn)練集使用Catalyst的Hiphop算法擬合產(chǎn)生了一個(gè)基于這些抑制劑共同特征的藥效團(tuán)，該藥效團(tuán)由兩個(gè)氫鍵給體(HBD)、一個(gè)氫鍵受體(HBA)和一個(gè)疏水團(tuán)組成。如下圖?！狧IV-1整合酶抑制劑的發(fā)現(xiàn)現(xiàn)在是43頁\一共有47頁\編輯于星期五HIV-1整合酶抑制劑訓(xùn)練集分子現(xiàn)在是44頁\一共有47頁\編輯于星期五HIV-1整合酶基于功能特征的藥效團(tuán)

現(xiàn)在是45頁\一共有47頁\編輯于星期五采用得到的藥效團(tuán)模型，研究人員使用Catalyst搜索了一個(gè)包含

15萬個(gè)小分子的化合