宿主的抗感染免疫第1頁(yè)/共36頁(yè)第三節(jié)宿主的抗感染免疫

Anti-infectionofhost

病原微生物或其產(chǎn)物進(jìn)入機(jī)體時(shí),機(jī)體首當(dāng)其沖就面臨一個(gè)對(duì)病原微生物及其產(chǎn)物的識(shí)別。識(shí)別這些外來(lái)異物后，通過(guò)天然免疫（innateimmunity）機(jī)制和獲得性免疫(acquiredimmunity)機(jī)制清除進(jìn)入外來(lái)異物。這個(gè)過(guò)程稱為機(jī)體的抗感染免疫。天然免疫也稱固有免疫（intrinsicimmunity）,獲得性免疫也稱適應(yīng)性免疫（adaptiveimmunity）。第2頁(yè)/共36頁(yè)（一）屏障結(jié)構(gòu)

皮膚與黏膜（1）阻擋和排除作用（2）分泌多種抗菌物質(zhì):如乳酸、脂肪酸、溶菌酶等（3）正常菌群對(duì)外來(lái)菌的拮抗作用

一、固有免疫第3頁(yè)/共36頁(yè)

2.血腦屏障（blood-brainbarrier,BBB）血腦屏障由軟腦膜、脈絡(luò)膜、腦毛細(xì)血管和星狀膠質(zhì)細(xì)胞等組成。通過(guò)腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞層的緊密連接和吞飲作用，阻擋病原體及其毒性產(chǎn)物從血流進(jìn)入腦組織或腦脊液，從而保護(hù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)。第4頁(yè)/共36頁(yè)3.血胎屏障（blood-placentabarrier)由母體子宮內(nèi)膜的基蛻膜和胎兒絨毛膜共同組成。此屏障可防止母體內(nèi)的病原微生物進(jìn)入胎兒體內(nèi)，保護(hù)胎兒免受感染。第5頁(yè)/共36頁(yè)1、模式識(shí)別受體（PRR）、病原相關(guān)分子模式（PAMP）2、吞噬和殺菌過(guò)程趨化識(shí)別和黏附吞入殺滅和消化3、依氧殺菌系統(tǒng)、非依氧殺菌系統(tǒng)4、吞噬作用的后果（二）吞噬細(xì)胞第6頁(yè)/共36頁(yè)病原相關(guān)分子模式

（pathogenassociatedmolecularpattern，PAMP）一類或一群特定微生物病原體共有的某些分子結(jié)構(gòu)，高度保守、非特異性、可被非特異性免疫細(xì)胞所識(shí)別。是指病原體內(nèi)存在一些進(jìn)化上非常保守的與致病性相關(guān)的組分常見(jiàn)有：脂多糖（LPS）、磷壁酸（LTA）、肽聚糖（PGN）、甘露糖、細(xì)菌DNA、雙鏈RNA和葡聚糖等。

第7頁(yè)/共36頁(yè)是指存在于集體血清、固有免疫細(xì)胞表面甚至細(xì)胞漿內(nèi)能夠直接識(shí)別病原體某些共有特定分子結(jié)構(gòu)的受體。

典型的模式識(shí)別受體：甘露糖受體清道夫受體Toll樣受體模式識(shí)別受體

（PatternrecognitionreceptorsPRRs）PRR與PAMP識(shí)別不是嚴(yán)格的一對(duì)一的“鎖-鑰”關(guān)系?；具m合+分子振動(dòng)柔性結(jié)合第8頁(yè)/共36頁(yè)MD2TLR6TLR2TLR1CD14TLR4TLR3TLR5TLR9肽聚糖、磷壁酸（G＋）細(xì)菌脂蛋白LPS（鉤端螺旋體）分枝桿菌細(xì)胞壁酵母多糖LPS（G－）磷壁酸（G＋）RSVF蛋白dsDNA鞭毛蛋白非甲基化CpGDNA*幾乎所有TLR均可單獨(dú)或共同識(shí)別多種結(jié)構(gòu)不同的配體第9頁(yè)/共36頁(yè)趨化：吸引吞噬細(xì)胞穿過(guò)毛細(xì)血管壁，定向到達(dá)炎癥部位補(bǔ)體活化產(chǎn)物、細(xì)菌成分或代謝識(shí)別與黏附：吞噬細(xì)胞表面受體（PRR）識(shí)別病原表面分子（PAMP）吞噬細(xì)胞表面IgGFc受體、補(bǔ)體C3b受體調(diào)理作用吞入：吞噬細(xì)胞伸出偽足，吞入病原體形成吞噬體殺滅與消化：吞噬細(xì)胞內(nèi)的超氧陰離子（活性氧、活性氮）以及各種溶菌酶的作用殺滅并消細(xì)菌吞噬和殺菌過(guò)程吞噬細(xì)胞對(duì)細(xì)菌的吞噬和消化過(guò)程示意圖第10頁(yè)/共36頁(yè)殺傷和消化氧依賴性殺菌系統(tǒng)及其作用（氧化酶）

1.活性氧中介物

(reactiveoxygenintermediate,ROI);因吞噬作用而激發(fā)呼吸爆發(fā)成分包括：?jiǎn)尉€態(tài)氧1O2、H2O2

、

O2.OH.

2.活性氮中介物（reactivenitrogentermediates,RNI）作用系統(tǒng)：成分主要有一氧化氮，亞硝酸鹽，以及硝酸鹽等殺菌作用3、MPO(髓過(guò)氧化物酶)殺菌系統(tǒng)：MPO利用過(guò)氧化氫和氯離子產(chǎn)生次氯酸鹽,并形成具有氧化能力的自由基,構(gòu)成MPO–H2O2–鹵素系統(tǒng),在吞噬細(xì)胞內(nèi)殺滅微生物.非氧依賴性殺菌系統(tǒng)及其作用：酸性PH，溶菌酶，防御素.（1）溶菌酶和殺菌性蛋白的作用，可對(duì)細(xì)菌發(fā)揮殺傷，消化或分解的作用。（2）酸性的作用，因糖酵解乳酸積累而導(dǎo)致ph下降。乳酸本身不僅具有殺菌抑菌作用，同時(shí)也為各種水解酶提供了最適的作用條件。第11頁(yè)/共36頁(yè)第12頁(yè)/共36頁(yè)吞噬作用的結(jié)果：完全吞噬（殺滅）

不完全吞噬（不被殺死）組織損傷（溶酶體）

抗原提呈（啟動(dòng)特異性免疫）第13頁(yè)/共36頁(yè)（三）體液因素的作用補(bǔ)體（complement):經(jīng)典途徑，旁路途徑抗感染免疫機(jī)制：溶解和殺傷作用：C56789膜攻復(fù)合物趨化作用:C3a,C5a調(diào)理作用：C3b,C4b第14頁(yè)/共36頁(yè)2.溶菌酶（lysozyme）:主要來(lái)源于吞噬細(xì)胞廣泛分布于血清、唾液、淚液、乳汁和黏膜分泌液中；抗感染機(jī)制：作用于G+肽聚糖，使細(xì)菌細(xì)胞壁裂解而溶菌;在特異性抗體參與下，也可破壞G-菌。

第15頁(yè)/共36頁(yè)3.抗微生物肽（antimicrobialpeptide）：一類富含堿性氨基酸的小分子多肽，文獻(xiàn)中有抗菌肽，肽抗生素等。其殺菌機(jī)制是破壞細(xì)菌細(xì)胞膜的完整性，使菌細(xì)胞溶解死亡。

其他：乙型溶素，組蛋白，吞噬細(xì)胞殺菌素等等。第16頁(yè)/共36頁(yè)第17頁(yè)/共36頁(yè)二、適應(yīng)性免疫（adaptiveimmunity）適應(yīng)性免疫也稱獲得性免疫，是機(jī)體在接觸病原之后或接受抗原刺激之后形成的免疫反應(yīng)，其作用具有高度特異性和記憶性。獲得性免疫包括體液免疫及細(xì)胞免疫，分別由B淋巴細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞所介導(dǎo)。第18頁(yè)/共36頁(yè)（一）體液免疫1.抑制病原體黏附黏膜表面的分泌型IgA型抗體，可發(fā)揮阻斷細(xì)菌黏附以及阻斷病毒吸附敏感細(xì)胞的作用。第19頁(yè)/共36頁(yè)（一）體液免疫2.調(diào)理吞噬作用：抗體與補(bǔ)體可激活吞噬細(xì)胞吞噬功能。第20頁(yè)/共36頁(yè)（一）體液免疫3.中和毒素毒性，故這類抗體也稱為“抗毒素”。阻斷外毒素與靶細(xì)胞上特異性受體結(jié)合；或封閉毒素的活性部分。第21頁(yè)/共36頁(yè)（一）體液免疫4.抗體和補(bǔ)體的聯(lián)合溶菌作用攻膜復(fù)合物第22頁(yè)/共36頁(yè)（一）體液免疫5.依賴抗體的細(xì)胞毒作用第23頁(yè)/共36頁(yè)(二）細(xì)胞免疫1.細(xì)胞毒性T細(xì)胞（cytotoxicTlymphocyte,CTL)①通過(guò)分泌穿孔素、顆粒酶等物質(zhì)直接殺傷靶細(xì)胞；②通過(guò)Fas/FasL途徑誘導(dǎo)靶細(xì)胞凋亡。CTL在殺傷靶細(xì)胞的過(guò)程中自身不受傷害，可連續(xù)殺傷多個(gè)靶細(xì)胞。第24頁(yè)/共36頁(yè)(二）細(xì)胞免疫2.Th1細(xì)胞的作用通過(guò)分泌的細(xì)胞因子增強(qiáng)細(xì)胞介導(dǎo)的抗感染免疫。例如，IFN-γ可活化巨噬細(xì)胞，增強(qiáng)對(duì)胞內(nèi)微生物的殺滅作用。同時(shí)，還可以加強(qiáng)固有免疫和特異性免疫。第25頁(yè)/共36頁(yè)第26頁(yè)/共36頁(yè)黏膜免疫系統(tǒng)是由分布于胃腸道、淚道、唾液分泌管、呼吸道、泌尿道和乳腺黏膜內(nèi)的淋巴組織組成的，占據(jù)了機(jī)體淋巴組織的大部分，是病原微生物侵入的主要門戶。粘膜是吸收、消化和交換營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的場(chǎng)所,面積巨大,分布于人的胃腸道的面積有400平方米,200倍于皮膚表面。（三）黏膜免疫第27頁(yè)/共36頁(yè)粘膜免疫系統(tǒng)的淋巴器官有兩個(gè)基本特性:（1）接近抗原;（2）誘導(dǎo)和效應(yīng)位點(diǎn)的區(qū)域化

消化道相關(guān)淋巴組織(GALT)：由派伊爾結(jié)(PP)、腸系膜淋巴結(jié)(MLN)以及分散在粘膜固有層(LP)和腸上皮中的大量淋巴細(xì)胞組成。1.黏膜免疫系統(tǒng)的解剖學(xué)性質(zhì)第28頁(yè)/共36頁(yè)（1）LP中的T細(xì)胞

對(duì)抗原缺乏應(yīng)答,卻分泌大量效應(yīng)因子(如IL-4、IL-5),表現(xiàn)出一種提前進(jìn)入分化的狀態(tài)。簡(jiǎn)而言之,LP的T細(xì)胞一般無(wú)反應(yīng)性,只對(duì)通過(guò)異常途徑提呈的抗原感興趣。

（2）上皮間的T細(xì)胞

功能不明，推測(cè)IEL可分泌角質(zhì)化細(xì)胞生長(zhǎng)因子(KGF),促進(jìn)上皮細(xì)胞的生長(zhǎng)和更新，維持腸道內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定。2.粘膜免疫系統(tǒng)中的特殊淋巴細(xì)胞第29頁(yè)/共36頁(yè)黏膜致敏活化的淋巴細(xì)胞經(jīng)胸導(dǎo)管、血液又落戶于粘膜部位發(fā)揮作用,而外周組織中活化的淋巴細(xì)胞就不會(huì)進(jìn)入粘膜。這種現(xiàn)象的一個(gè)好處是在粘膜某一處致敏的淋巴細(xì)胞可以傳播到粘膜組織的各個(gè)部位3.粘膜淋巴細(xì)胞的歸巢性第30頁(yè)/共36頁(yè)4.粘膜作為胸腺外T細(xì)胞分化的場(chǎng)所

傳統(tǒng)上T、B淋巴細(xì)胞分別在胸腺和骨髓分化成熟。近30年來(lái),不斷累積的證據(jù)表明,小腸可被視為另一類初級(jí)免疫器官。B細(xì)胞可以在PP中,T細(xì)胞可以在小腸上皮處完成分化,并且粘膜可以提供淋巴細(xì)胞前體。第31頁(yè)/共36頁(yè)5.粘膜免疫系統(tǒng)的應(yīng)用

通過(guò)粘膜免疫途徑的免疫方法在生產(chǎn)實(shí)踐中已被廣泛應(yīng)用，有效預(yù)防一些畜禽傳染病的發(fā)生。

鼻粘膜給藥進(jìn)行粘膜免疫簡(jiǎn)便易行，藥物經(jīng)鼻粘膜部豐富的毛細(xì)血管吸收后直接進(jìn)入體循環(huán)，可免受胃腸道酶的破壞和肝臟對(duì)藥物的消除效應(yīng)，有利于提高生物利用度和血藥濃度。第32頁(yè)/共36頁(yè)第33頁(yè)/共36頁(yè)四、抗胞內(nèi)菌感染的免疫胞外菌：寄居在細(xì)胞外，如宿主細(xì)胞表面、組織間隙、血液、淋巴液和組織液。兼性胞內(nèi)菌：主要在宿主細(xì)胞內(nèi)寄居，也可在宿主體外無(wú)活細(xì)胞的適宜環(huán)境下生長(zhǎng)繁殖（結(jié)核分枝桿菌、傷寒沙門菌等）