尿崩癥的診治與頸髓損傷所致尿崩低鈉血癥的研究進(jìn)展第1頁/共47頁2尿崩癥的診治與頸髓損傷所致尿崩、低鈉血癥的研究進(jìn)展第2頁/共47頁3尿崩癥下丘腦-神經(jīng)垂體分泌AVP不足:中樞性腎臟對(duì)AVP反應(yīng)缺陷:腎性―臨床綜合征

●主要表現(xiàn):多尿、煩渴、多飲、低比重尿、低滲透壓尿FrenchJA,PedleyTA.NEnglJMed2008;359:166-76.第3頁/共47頁精氨酸血管加壓素（AVP）：9肽,分子量1084,下丘腦SON及PVN神經(jīng)細(xì)胞合成、分泌。AVP-NPII:信號(hào)肽、AVP序列、神經(jīng)垂體素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白II序列、殘基多肽(39a)AVP的結(jié)構(gòu)與合成第4頁/共47頁5AVP的結(jié)構(gòu)與合成

下丘腦視上核,室旁核↓AVP-NPII分泌顆?！w維束通路↓垂體后葉貯存↓血漿容量,血滲透壓感受器釋放入血下丘腦——神經(jīng)垂體——腎第5頁/共47頁G蛋白偶聯(lián)受體,加壓素/催產(chǎn)素受體家族成員V1aR:血管和肝臟參與調(diào)節(jié)器節(jié)血管活性和肝糖原代謝V1bR:垂體ACTH細(xì)胞、腎臟、腎上腺、子宮肌層

V2R:腎小管—調(diào)節(jié)體內(nèi)水代謝基因突變—致腎性尿崩癥AVP的受體第6頁/共47頁NaHCO3NaClNaClK+K+Mg2+H2O2Cl-Ca2+Ca2+Na+GscAMP↑PKAK+H2O(+ADH)H+K+2Cl-Na+皮質(zhì)部髓質(zhì)部近曲小管髓袢遠(yuǎn)曲小管集合管AVP作用部位H2ONa+濃縮稀釋濃縮V2AQP-2第7頁/共47頁8AVP的作用機(jī)制第8頁/共47頁調(diào)節(jié)體內(nèi)水代謝,維持水平衡

AVP→遠(yuǎn)曲小管和集合管→AVPR結(jié)合→激活蛋白激酶，膜蛋白磷酸化→AQP2表達(dá)→水份重吸收促進(jìn)平滑肌收縮：周圍及內(nèi)臟小動(dòng)脈（失血和失水時(shí)）催產(chǎn)、排乳作用（微弱）直接促進(jìn)ACTH釋放其它：增加記憶功能、促進(jìn)肝糖原分解AVP的生物效應(yīng)第9頁/共47頁AVP的釋放調(diào)節(jié)作用滲透壓調(diào)節(jié)（最主要）：280～284mmol/L時(shí)，AVP分泌血容量及血壓調(diào)節(jié):血容量感受器：左、右心房腔V、肺V壓力感受器：頸A竇和主A弓；臥位到立位，AVP上升2倍神經(jīng)調(diào)節(jié)：組織胺、激肽酶、ACh刺激，AngII,ANP(-)糖皮質(zhì)激素：提高AVP釋放的滲透閾值藥物影響:卡馬西平，氫氯噻嗪，氯磺丙脲第10頁/共47頁11AVP的釋放調(diào)節(jié)作用FrenchJA,PedleyTA.NEnglJMed2008;359:166-76.第11頁/共47頁AVP的生理變化晝夜節(jié)律:深夜及清晨最高，午后最低隨著年齡增大，AVP隨血漿滲透壓增高的反應(yīng)性增強(qiáng)，血漿AVP濃度進(jìn)行性升高在正常給水時(shí)，健康人24小時(shí)從腦垂體釋放AVP23～1400pmol(400～1500ng)，從尿中排出AVP23～80pmol(25～90ng)；第12頁/共47頁AVP的生理變化禁水24～48小時(shí)后，AVP的釋放增加3～5倍，血及尿中水平持續(xù)增加；AVP主要在肝臟和腎臟滅活，近7%～10%的AVP以活性形式從尿中排出。尿AQP2濃度與血AVP濃度呈正相關(guān)，中樞性尿崩患者由于AVP缺乏，尿AQP濃度極低，可用于尿崩癥的診斷。第13頁/共47頁正常人血、尿滲透壓及尿量的變化血滲壓：280～310mOsm/L(平均300)尿滲壓：600～1000mOsm/L（平均800）禁飲12h后應(yīng)該>850mOsm/L尿滲量／血漿滲量:3～4.5：124h尿量：1000～2000ml；晝尿：夜尿=3～4:1；12h夜尿≤750mlSG:1.020以上或SG最高－最低≥0.009血漿AVP:2.3～7.4pmol/L，禁水后明顯上升第14頁/共47頁血漿滲透壓與AVP以及尿滲透壓、尿容量的生理關(guān)系血滲壓在280～284mOsm/kg·H2O時(shí)，AVP分泌第15頁/共47頁病因及發(fā)病機(jī)制中樞性尿崩血漿滲透壓感受器敏感性受損下丘腦視上核、室旁核合成AVP-NPⅡ↓或異常軸突通路或垂體后葉受損原發(fā)性：占1/2～1/3：神經(jīng)元數(shù)目減少，AVP合成酶缺陷,抗分泌AVP細(xì)胞抗體繼發(fā)性：顱內(nèi)腫瘤（顱咽管瘤、松果體瘤）、感染、浸潤性疾病、自身免疫性疾病、外傷(10%)遺傳性：可能為滲透壓感受器缺陷

20號(hào)染色體上編碼AVP-NPⅡ基因突變

Wolfram綜合征垂體手術(shù)后:半數(shù)出現(xiàn)尿崩,多一過性,3-7天恢復(fù)第16頁/共47頁

腎性尿崩癥腎臟對(duì)AVP反應(yīng)的各環(huán)節(jié)損害

AVP受體缺陷(基因突變)酶或細(xì)胞膜鈉泵的抑制腺苷環(huán)化酶活性降低靶細(xì)胞數(shù)目減少鈣在腎沉積遺傳性：X連鎖隱性遺傳:編碼腎AVP受體基因突變(90%)

常染色體隱性遺傳:編碼水孔蛋白2基因突變(10%)繼發(fā)性：腎小管功能損害，慢性腎盂腎炎，藥物，電解質(zhì)紊亂病因及發(fā)病機(jī)制第17頁/共47頁

妊娠期尿崩癥妊娠中期開始,分娩后終止可能原因

腎小管對(duì)AVP敏感性下降腎臟產(chǎn)生PG增加,拮抗AVP胎盤產(chǎn)生AVP酶,AVP代謝廓清增加未妊娠前已有輕的中樞性尿崩癥病因及發(fā)病機(jī)制第18頁/共47頁臨床表現(xiàn)任何年齡，青少年多，男>女(2:1)；多尿、煩渴、多飲，急起，起病日期明確；24h尿量5-10L/d,最多不超過18L/d，偶有40L/dSG在1.005以下，尿滲透壓常為50-200mOsm/L，尿色淡如清水部分患者癥狀輕，24h尿量在2.5-5L，限制飲水，SG可達(dá)1.010，尿滲透壓可超過血滲透壓，在290-600mOsm/L，稱為部分性尿崩癥。繼發(fā)性尿崩癥尚有原發(fā)病的癥狀和體征。第19頁/共47頁實(shí)驗(yàn)室檢查尿比重：多〈1.005，部份達(dá)1.010血滲透壓正常或增高尿滲透壓降低:〈300mOsm/kgH2O高滲鹽水試驗(yàn):3%NS0.1ml/kg/min滴注禁水加壓素試驗(yàn)DDAVP治療試驗(yàn)：2-4ug,IH,Q12h,共2d第20頁/共47頁禁水加壓素試驗(yàn)

原理:正常人:禁水→血容量↓→AVP分泌↑→尿量減少,尿滲透壓↑,血滲透壓無改變中樞性尿崩:禁水→血容量↓→AVP分泌不足→尿量不明顯減少,尿滲透壓不↑,血滲透壓可升高→對(duì)加壓素有反應(yīng)腎性尿崩癥:禁水→血容量↓→對(duì)AVP反應(yīng)不足→尿量不明顯減少,尿滲透壓不↑,血滲透壓可升高→對(duì)加壓素?zé)o反應(yīng)第21頁/共47頁結(jié)果分析:①正常人:禁水后尿量漸少,尿滲透壓漸高,血滲透壓不變,可耐受18h,注射加壓素后尿滲透壓不變

長期精神性煩渴患者可呈現(xiàn)不正常反應(yīng)②完全性中樞性尿崩癥:血滲透壓〉300mOsm/kgH2o尿滲透壓〈血滲透壓注射加壓素后尿滲透壓↑〉50%第22頁/共47頁

結(jié)果分析③部份性中樞性尿崩癥:血滲透壓〈300mOsm/kgH2o尿滲透壓/血滲透壓〉1,〈1.5注射加壓素后尿滲透壓↑9～50%④腎性尿崩癥:禁水反應(yīng)與中樞性相同注射加壓素后尿滲透壓↑〈9%第23頁/共47頁禁水加壓試驗(yàn)鑒別不同原因的尿崩癥第24頁/共47頁第25頁/共47頁輔助檢查血AVP檢測(cè)：正常人血漿AVP（隨意飲水）為2.3-7.4pmol/L，禁水后可明顯增高，本病患者不能達(dá)到正常水平，禁水后也不增加或增加不多。影像學(xué)檢查蝶鞍X光檢查垂體CT或MRI(診斷價(jià)值更高)

垂體后葉高信號(hào)消失:中樞性尿崩特征改變其它檢查:電解質(zhì)、腎功能、激素、眼底檢查第26頁/共47頁診斷標(biāo)準(zhǔn)1)尿量>4～10L/d2)SG:1.005～1.0033)尿滲透壓<血滲透壓(尿滲壓:<50～200mOsm/kg·H2O)4)補(bǔ)水不充分時(shí)血鈉升高(血鈉>150mmol/L)5)血漿AVP下降6)禁水試驗(yàn)?zāi)驖B壓尿比重不能增加7)ADH可明顯改善癥狀第27頁/共47頁治療(一)激素替代治療1.去氨加壓素DDAVP：為人工合成的加壓素類似物，其抗利尿作用強(qiáng)，無加壓作用，不良反應(yīng)少，為目前治療尿崩癥的首選藥物。鼻腔噴霧劑、口服片劑、肌注劑；用藥需個(gè)體化.(

10-20μgbidinhal;0.1-0.4mgbid-tidpo;1-4μgqd-bidim

)2.鞣酸加壓素注射液：5U/ml,首0.1-0.2ml,一般注射0.2-0.5ml，效果可維持3-4天。3.垂體后葉素水劑:

5-10U/次作用僅能維持3-6小時(shí)，需多次注射,inhal或IVpump

第28頁/共47頁（二）其他抗利尿藥物（1）氫氯噻嗪：25mgtid，可使尿量減半，尿中排鈉增加，體內(nèi)缺鈉，腎近曲小管重吸收增加，到達(dá)遠(yuǎn)曲小管原尿減少。副作用有低鉀、高尿酸血癥。

（2）卡馬西平：刺激AVP分泌，0.2tid。副作用有粒細(xì)胞減少、肝損害、疲乏、眩暈。（3）氯磺丙脲：刺激AVP分泌和增加腎小管分泌cAMP的生成，0.2qd。副作用有低血糖、水中毒。

（三）病因治療治療第29頁/共47頁頸脊髓損傷脊髓損傷是一種臨床重癥，對(duì)患者的生命安全造成嚴(yán)重威脅，其對(duì)患者的中樞神經(jīng)系統(tǒng)造成嚴(yán)重的創(chuàng)傷。在所有脊髓損傷的類型當(dāng)中，以頸脊髓損傷的發(fā)病率最高，高達(dá)75%以上。第30頁/共47頁頸脊髓損傷當(dāng)患者的脊髓受損后，支配膀胱的神經(jīng)受到影響，造成患者的正常排尿功能受損，極易發(fā)生一系列臨床表現(xiàn)，如尿崩、低鈉血癥等，當(dāng)病情嚴(yán)重時(shí)，可發(fā)展為腎功能衰竭。研究表明：頸髓損傷患者出現(xiàn)尿崩癥的時(shí)間為傷后3-7d,尿量每日平均4200mL(3500-9700mL),所有患者均出現(xiàn)低鈉血漿,血鈉平均120mmol/L黃祖珍.頸脊髓損傷致尿崩癥22例臨床分析[J].重慶醫(yī)學(xué),2011,40(4):375-376.

第31頁/共47頁創(chuàng)傷性尿崩癥的臨床特點(diǎn)病因:腦部創(chuàng)傷、手術(shù)損傷垂體和下丘腦1.暫時(shí)性尿崩癥：術(shù)后第一天發(fā)生，數(shù)天內(nèi)恢復(fù)2.持續(xù)性尿崩癥：持續(xù)數(shù)周者可形成永久性尿崩癥3.三相性尿崩癥(垂體損傷)：①急性期：尿量增加，尿滲壓下降，持續(xù)4~5天。原因?yàn)樯窠?jīng)原性休克(AVP不釋放)②中間期：尿量減少，尿滲壓上升，約5~7天。此時(shí)AVP溢出損傷神經(jīng)元③持續(xù)期(永久性尿崩癥)：神經(jīng)元損傷第32頁/共47頁垂體柄損傷時(shí)三相性變化外傷后立即出現(xiàn)尿崩癥持續(xù)7～10天,顯著多尿,加壓素不適當(dāng)增加,低鈉以及需要禁水。10天后,尿崩癥消失。第33頁/共47頁可能機(jī)制1.頸髓嚴(yán)重?fù)p傷后，全身血管因失去交感神經(jīng)支配，血管舒張，循環(huán)血量減少，加之骨骼肌癱瘓后，小動(dòng)脈后毛細(xì)血管、小靜脈和靜脈因失去肌肉支持而舒張，靜脈回流減少，心室充盈減少，動(dòng)脈血壓降低，均可引起抗利尿激素(ADH)分泌減少，最終出現(xiàn)多尿。井永敏等.外傷性頸髓損傷患者早期并發(fā)癥與損傷程度的相關(guān)性[J.中國脊柱脊髓雜志,2012,22(10):999-1003.

第34頁/共47頁2.低血壓和低氧血癥可導(dǎo)致垂體或下丘腦缺血缺氧．暫時(shí)性功能障礙，使精氨酸加壓素(AVP)產(chǎn)生、運(yùn)輸、分泌受阻，產(chǎn)生尿崩癥。

可能機(jī)制黃祖珍.頸脊髓損傷致尿崩癥22例臨床分析[J].重慶醫(yī)學(xué),2011,40(4):375-376.

第35頁/共47頁3.頸髓損傷后BNP和ANP水平升高導(dǎo)致低鈉血癥，血滲透壓減低，抑制ADH的分泌。同時(shí)，BNP和ANP水平升高，也可直接抑制ADH的分泌，導(dǎo)致尿崩。4.其他：脊髓損傷多為高墜傷，間接導(dǎo)致顱腦的損傷，特別是垂體柄的損傷?？赡軝C(jī)制第36頁/共47頁頸脊髓損傷所致低鈉血癥急性頸髓損傷尤其是高位頸髓損傷的早期在出現(xiàn)尿崩癥的同時(shí)，往往會(huì)出現(xiàn)以血鈉降低為主要表現(xiàn)的低鈉血癥，而且通常為頑固性，較難糾正。低鈉血癥與尿崩相互影響。關(guān)于低鈉血癥發(fā)生的時(shí)間文獻(xiàn)報(bào)道不一。第37頁/共47頁一般認(rèn)為（國外報(bào)道）：從頸髓損傷到出現(xiàn)低鈉血癥的時(shí)間:6.4d-8.9d;頸髓損傷至血鈉降低至最低水平的時(shí)間:8.7d-17.3d;血鈉降至最低到血鈉開始回升的時(shí)間:21.8d±10.2d;患者出現(xiàn)低鈉血癥至低鈉血癥消失的時(shí)間:30.4d±6.0d.PeruzziWTet.al.Hyponatremiainacuteapinalcordinjury.CritCareMed.1994,22(2):252-258.GowishankarM,et.al.Profoundnatriuresis,extracellularfluidvolumecontraction,andhypernatremiawithhypertoniclossesfollowingtrauma.GeriatrNephrolUrol,1997,7(2):95-100.第38頁/共47頁國內(nèi)報(bào)道：平均出現(xiàn)低鈉血癥時(shí)間為傷后：(5.3±1.6)d，出現(xiàn)低鈉高峰時(shí)間為傷后：(7.9±2.1)d低鈉持續(xù)時(shí)間：(18.7±5.1)d，最低血清鈉濃度為：(112.7±3.8)mmol/L。第39頁/共47頁發(fā)病機(jī)制存在爭議。目前對(duì)于其發(fā)病機(jī)制有兩種學(xué)說：即抗利尿激素分泌異常綜合征(SIADH)和腦耗鹽綜合征(CSWS)。其他觀點(diǎn)：頸髓損傷后BNP和ANP水平升高是低鈉血癥的主要原因之一。消化系統(tǒng)功能紊亂，胃腸對(duì)鈉的吸收能力下降，以及使用速尿等利尿劑都可能引起低鈉血癥。

脊髓損傷所致低鈉血癥發(fā)病機(jī)制第40頁/共47頁SIADH:是由于ADH分泌增多,導(dǎo)致體內(nèi)水分增加,出現(xiàn)低鈉血癥,尿滲透壓高于血滲透壓,低鈉而無脫水,中心靜脈壓增高的一種綜合征。(水潴留、尿排鈉增多以及稀釋性低鈉血癥)CSWS:是由于尿鈉丟失,導(dǎo)致低鈉血癥和細(xì)胞外液量減少,滲透壓增高,中心靜脈壓降低伴隨體重減輕的一種綜合征。(低鈉血癥和脫水