臨床藥物代謝動力學與

藥效學

藥代動力學概述

藥物代謝動力學一般簡稱為藥代動力學（pharmacokinetics,PK)，是將動力學原理應用于藥物的一門科學，主要是研究體內藥物及其代謝物隨時間動態(tài)量變規(guī)律，即研究體內藥物的存在位置、數量與時間之間的關系，研究這些動態(tài)行為如何影響藥效，其本身又如何受藥物輸入方式（劑型、劑量、給藥途徑等）以及機體條件（種族、性別、年齡、疾病狀況）的影響。藥代動力學原理對涉及藥物的實驗設計及數據處理、對新藥研制、藥物制劑的體內質量控制，特別是臨床合理用藥具有重要的實用價值。藥代動力學概述臨床意義：它研究各種臨床條件對藥物處置的影響；計算及預測血藥水平；制定最佳給藥方案、劑量和給藥頻度，指導合理用藥。研究領域：生物等效性和生物利用度，藥物的系統藥代動力學，影響藥物體內過程的疾病，藥物相互作用，藥物濃度監(jiān)測，健康人中影響藥物體內過程的因素，藥代動力學的種族差異等。對新藥設計、改進藥物劑型、設計合理的給藥方案、提高治療的有效性和安全性以及評估藥物相互作用均具有重要意義。藥物的體內過程2、從肌肉和皮下注射部位吸收：藥物吸收速率與藥物的水溶性和注射部位的局部血流量有關。與口服給藥相比，肌注吸收較慢而完全，皮下注射的吸收均勻而緩慢。3、從皮膚吸收：除小分子外，藥物透皮吸收速率主要決定于脂/水分配系數。皮膚用藥主要是發(fā)揮局部作用。4、從肺吸收：吸入給藥主要用于揮發(fā)性氣體麻醉藥。藥物的體內過程二、分布：藥物進入血液后通過各種生理屏障向不同部位轉運。影響因素：灌注速率、膜擴散屏障（血腦屏障、胎盤屏障）、與血漿蛋白、紅細胞及組織成分的結合。有些藥物與血管外組織蛋白的結合也明顯影響藥物的分布。藥物的分布是可逆的，如藥物可排入膽汁，儲存于膽囊，然后排入小腸，最后又被吸收入血液，這個過程稱之為肝腸循環(huán)。藥物的體內過程三、生物轉化(代謝)：指藥物在體內發(fā)生的化學結構改變。通過代謝可以產生4方面的結果：1）成為無活性物質；2）使無活性藥物變?yōu)橛谢钚缘拇x產物；3）轉化為其它活性物質；4）產生有毒物質。藥物的體內過程四、排泄：機體對藥物的排泄與內源物質的排泄方式基本相同。主要排泄器官是腎、肝、膽、腸、肺及外分泌腺，其中最重要的是腎和肝膽排泄。影響因素有尿液的pH、肝腸循環(huán)等。消除：包括代謝和排泄處置：發(fā)生于吸收之后的另一體內過程，包括分布和消除。藥代動力學基本概念1、速率過程與速率常數：速率過程又稱動力學過程，大多數藥物的吸收、分布、清除都是以被動擴散方式轉運的，符合或近似符合濃差擴散原理，即機體某部位中的藥物量越大，則藥物從該部位去處的速度越快，符合一級速率過程。dc/dt=-kt，K稱為一級速率常數。典型藥物有抗生素類、磺胺類、地高辛、利多卡因、茶堿等。有些藥物的消除速率在任何時間都是恒定的，稱為零級動力學過程，dc/dt=-k0k0稱為零級消除速率常數。典型藥物是乙醇。藥代動力學基本概念

2、半衰期（half-life,t1/2）：指藥物從體內消除一半所需的時間，或者血藥濃度降低一半所需時間。t1/2=0.693/K反映藥物從體內消除快慢的指標,是制定給藥方案的重要依據。一次給藥后經過3.32個t1/2體內剩10%，經過6.64t1/2各體內剩1%。藥代動力學基本概念

4、表觀分布容積（Vd）：人體并非同質單元，藥物在各組織中的濃度各不相同，表觀分布容積是血藥濃度與體內藥物間的一個比值，意指體內藥物濃度按血漿中同樣濃度分布時所需的體液總容積，并不代表具體的生理空間。它的意義在于利用它可對藥物在體內分布情況作出推測，反映藥物分布的廣泛程度或藥物與組織成分的結合程度。一般Vd=5L藥物主要分布循環(huán)系統；Vd=10-20L細胞外液；Vd=25-30L細胞內液；Vd=40L細胞內外液；Vd=100-200L在深部組織大量儲存。藥代動力學基本概念4、穩(wěn)態(tài)血藥濃度（Css）：鎮(zhèn)痛藥、催眠藥通常只給一次劑量，但多數藥物都是重復多次才能帶到期望的濃度，然后維持在有效濃度范圍內。多次給藥時制定間隔τ，給予一定劑量X0，后一次給藥的血藥濃度超過前一次，不斷積累，隨著給藥次數的增加，積累速率逐漸減慢，直至達穩(wěn)態(tài)水平。此時每一間隔內相應時間的血藥濃度是相同的，此時稱穩(wěn)態(tài)血藥濃度。藥代動力學基本概念為了使穩(wěn)態(tài)血藥濃度就是期望的有效治療濃度，可通過調整給藥劑量X0和給藥間隔τ，X0決定穩(wěn)態(tài)水平，τ決定穩(wěn)態(tài)速率。給藥經5個半衰期達穩(wěn)態(tài)。靜脈給藥時：Css=X0/VdKτ非靜脈給藥時：Css=FX0/VdKτ群體藥代動力學群體藥代動力學是研究給與標準劑量藥物時，血藥濃度在個體之間的變異性。研究這些變異性與個體的各種協變量如年齡、性別、身高、體重、疾病狀況、聯合用藥等情況之間的關系。也就是說，群體藥代動力學是建立病人的個體特征和藥物動力學參數之間的相互關系的一門科學，它將經典的藥物動力學模型與統計學模型結合起來研究藥物在人體內的典型處置過程。其目的就是為患者用藥個體化提供依據。臨床用藥中的藥效學問題藥效學：研究藥物對機體的作用、作用機制及作用的量的規(guī)律的科學，也著重探索來自藥物、機體以及環(huán)境條件的各種因素對藥效的影響。藥物對機體的作用分為特異性和非特異性作用：1、非特異性作用：部分藥物通過改變體表或體內細胞內外環(huán)境的理化性質而發(fā)揮作用。如腐蝕、抗酸、脫水等。2特異性作用：大多數藥物通過不同機制參與或干擾靶器官的特定生物化學過程而發(fā)揮作用。如影響酶的活性、對離子通道的影響、影響自體活性物質的釋放等。藥物作用“量”的概念量效曲線藥物作用“量”的概念

最大作用強度：指圖上藥物效應達最大高度，此后劑量增大時效應不再增大。效價強度：指藥物產生某一強度的效應所需的劑量。曲線的斜率：大小表示效應隨劑量變化的強弱。曲線數值變異程度：平均值的標準差藥物安全性：治療指數：TI=LD50/ED50，CSF=LD1/ED99藥物作用“量”的概念時效關系和時效曲線：起效時間、療效維持時間、作用殘留時間、Tmax、有效效應、中毒效應。這些信息可以作為制定用藥方案的參考。藥物特異作用的機制—受體學說

受體的基本概念：受體是糖蛋白或脂蛋白構成的實體，存在于細胞膜、胞漿或細胞核內。各種不同的受體有特異的結構和構形，受體上有多種功能部位，受體的存在已得到多方證實，有的受體已能分離提純，弄清了分子結構，對受體的功能、信息的轉導等過程也有了相當深的了解。受體學說已被公認是闡明生命現象和藥物作用機制的基本理論。藥物特異作用的機制—受體學說

受體的識別部位能識別結構構型與受體互補的特異物質，并與之相結合而形成復合物。能與受體結構互補并能與受體結合的物質稱為該受體的配體。藥物就是一種配體，只能和與之相應的受體結合，這就是藥物作用特異性的根本原因。受體和配體之間多以氫鍵、離子鍵、范德華引力等相互作用，其結合是可逆的，所以多數藥物的作用也是可逆的。只有少數藥物以共價鍵與其受體牢固結合，這類藥物的作用是不可逆的。藥物特異作用的機制—受體學說受體激動藥激動受體的基本過程：1）影響細胞膜上的離子通道；2）與G蛋白偶聯而激活膜上的某些酶；3）受體本身包含某種酶，受體激動后可直接激活這些酶而轉導信息；4)通過調節(jié)基因轉錄，影響特異活性蛋白質的生成。受體的減敏：受體與激動藥結合后產生生理效應，本身對激動藥的敏感性降低。

影響藥物作用的因素影響因素主要分為三個方面：一、藥物方面的因素：1、劑量（包括量、間隔、時間等）2、劑型3、制藥工藝4、復方制劑影響藥物作用的因素二、機體方面的因素：1、年齡2、性別3、營養(yǎng)狀況4