胰島素及口服降血糖藥范天黎鄭州大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院P355胰的解剖結(jié)構(gòu)胰島細(xì)胞

胰島素最重要的功能之一是幫助細(xì)胞利用葡萄糖，使血糖保持在正常的范圍內(nèi).

胰島素是人體內(nèi)唯一的能使血糖降低的激素。

正常人每天分泌胰島素40—50u，基礎(chǔ)分泌0.5—1u/h，占總量50%；餐后高峰分泌占總量50%。糖尿病(Diabetesmellitus,DM)公元200年，希臘醫(yī)生Aretaeus其命名為“diabetes”,希臘語(yǔ)為“排出”。后加上“

mellitus”,拉丁語(yǔ)中意為“甜的”是由于胰島素分泌絕對(duì)缺乏或/和相對(duì)缺乏（包括B細(xì)胞衰變和胰島素抵抗)，胰島素的生物效應(yīng)降低(胰島素抵抗，胰島素敏感性降低，葡萄糖清除能力下降)，引起糖、脂肪、蛋白質(zhì)代謝紊亂，特別以糖代謝紊亂為特征的代謝性內(nèi)分泌疾病。糖尿病的危害糖尿病:全球面臨的威脅1型2型共計(jì)3.51151184.41471515.5215221199520002010AmosAFetal.Diab.Med1997;14:57-585百萬(wàn)

病因與免疫功能紊亂、遺傳、環(huán)境等因素的改變有關(guān)

癥狀是“三多一少”，即多尿、多飲、多食及消瘦。

臨床特征糖耐量降低，高血糖，糖尿等

糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)典型“三多一少”癥狀結(jié)合實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果尿糖測(cè)定腎糖閾當(dāng)血糖達(dá)到8～10mmol/L，尿糖陽(yáng)性血糖測(cè)定：正常空腹血糖范圍為3.9～6.0mmol/L。

空腹血糖≥7.0mmol/L（≥l26mg/dl）和/或餐后2h糖≥11.1mmol/L（≥200mg/dl）糖尿病臨床類型1型糖尿病(胰島素依賴型糖尿病Insulindependentdiabetismellitus,IDDM5~10%)胰島素絕對(duì)缺乏，自身免疫性疾病致B細(xì)胞破壞2型糖尿病(type2diabetesmellitus

90%)胰島素敏感性下降，血胰島素升高、胰島素抵抗伴缺乏。相關(guān)因素有肥胖、遺傳、衰老等。妊娠糖尿病（Gestationaldiabetes)其他類型糖尿病（Othertypes)遺傳因素（B細(xì)胞功能、胰島素作用缺陷）、胰腺外分泌疾病等1型糖尿病和2型糖尿病靶細(xì)胞1型糖尿病2型糖尿病胰腺B細(xì)胞的自身免疫性破壞胰島素抵抗、B細(xì)胞功能異常表11型糖尿病和2型糖尿病的比較

病因?qū)W胰島素水平缺失或極少通常高于正常(先高后低)胰島素作用缺失或極少下降發(fā)病年齡通常<30歲通常>40歲急性并發(fā)癥酮癥酸中毒高血糖（能引起高滲性發(fā)作和昏迷）慢性并發(fā)癥神經(jīng)、視網(wǎng)膜、腎臟病變外周血管病、冠心病同1型藥物治療胰島素許多藥物，包括胰島素糖尿病的治療藥物治療胰島素及其類似物促胰島素分泌藥胰島素增敏劑其他：α-葡萄糖苷酶抑制劑、胰淀粉樣多肽類似物等飲食療法體育鍛煉管好嘴、邁開(kāi)腿

飲食

糖尿病教育糖尿病監(jiān)測(cè)運(yùn)動(dòng)

糖尿病治療原則－五駕馬車第一節(jié)胰島素及其類似物一、胰島素（insulin)

1921年Banting與Best首次分離出胰島素；1923年與Macloed合作獲Nobel醫(yī)學(xué)獎(jiǎng).

1955年Sanger發(fā)現(xiàn)了胰島素的一級(jí)結(jié)構(gòu)而又一次獲得了諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)1965年我國(guó)科學(xué)家首次合成了具有生物活性的結(jié)晶牛胰島素1969年Hodgkins利用X-射線衍射測(cè)定了胰島素的三維立體結(jié)構(gòu)再一次獲得了諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。胰島素的發(fā)現(xiàn)與合成

第一位接受胰島素注射的患者——LeonardThompson

AB胰島素的結(jié)構(gòu)

1965年鈕經(jīng)義、鄒承魯、季愛(ài)雪和汪猷等首先合成牛胰島素藥用胰島素的來(lái)源

豬或牛胰腺中提取人工合成基因重組獲人胰島素將豬胰島素B鏈30位丙氨酸以蘇氨酸替代獲人胰島素【體內(nèi)過(guò)程】

吸收：口服無(wú)效，注射給藥。皮下注射吸收快，常以前臂外側(cè)或腹壁行皮下注射分布：與血漿蛋白結(jié)合率達(dá)1-10%，游離型多，可較多分布于全身。代謝：主要在肝腎中滅活，普通胰島素t1/2約6min、作用維持6～8h。延長(zhǎng)胰島素作用時(shí)間，制成中、長(zhǎng)效制劑。用堿性蛋白質(zhì)與之結(jié)合，提高等電點(diǎn)至7.3,加入微量鋅使制劑穩(wěn)定中、長(zhǎng)效制劑均為混懸劑，不可靜脈注射分類藥物注射作用時(shí)間（小時(shí)）給藥時(shí)間途徑開(kāi)始高峰維持速效正規(guī)胰島素（RI）靜脈立即0.52急救單組分人胰島素（諾和靈R）皮下0.5-12-45-7餐前0.5h，3-4次/日中效中性精蛋白鋅胰島素（NPH）珠蛋白鋅胰島素(GZI）皮下1-28-1218-24早餐前1h，1-2次/日長(zhǎng)效魚精蛋白鋅胰島素（PZI）皮下4-814-2024-36早餐前1h,1次/日混合中效和短效的混合物皮下0.52-1216-24早餐前1h,1次/日如優(yōu)泌林和諾和靈胰島素制劑及其作用時(shí)間

食物→→氧化分解肝糖原→→糖原合成糖異生→→轉(zhuǎn)變成脂肪、氨基酸血糖80~120mg%

糖原分解和糖異生↓

葡萄糖酵解和氧化↑葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)↑糖原合成↑糖轉(zhuǎn)變?yōu)橹尽侨ヂ贰?/p>

→血糖來(lái)源↓血糖↓【藥理作用】

對(duì)物質(zhì)代謝的影響,主要靶器官是肝臟，骨骼肌和脂肪等。糖代謝：胰島素能促進(jìn)全身組織對(duì)葡萄糖的攝取和利用，抑制糖異生，使血糖降低?！舅幚碜饔谩?/p>

對(duì)物質(zhì)代謝的影響糖代謝：

血糖脂肪代謝：促進(jìn)合成,抑制分解游離脂肪酸和酮體生成減少核酸、蛋白質(zhì)代謝：抑制分解、促進(jìn)合成鉀離子轉(zhuǎn)運(yùn)：激活Na+-K+-ATP酶,促K+內(nèi)流,增高細(xì)胞內(nèi)K+濃度加快心率、加強(qiáng)心肌收縮、減少腎血流長(zhǎng)時(shí)間作用：影響基因轉(zhuǎn)錄細(xì)胞外細(xì)胞內(nèi)IRS-1IRS-1酪氨酸激酶活性域(內(nèi)含酪氨酸蛋白激酶tyrosineproteinkinase,TPK)ATPTyrTyrP生物效應(yīng)ADPP胰島素結(jié)合位點(diǎn)胰島素βααβ胰島素受體結(jié)構(gòu)及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)示意圖PPP胰島素受體結(jié)構(gòu)及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)示意圖胰島素胰島素結(jié)合位點(diǎn)βαβα酪氨酸激酶活性域PPP細(xì)胞外細(xì)胞膜細(xì)胞內(nèi)生物效應(yīng)IRS-1IRS-1ADPTyrTyrPATPIRS-1=胰島素受體底物-1Tyr=酪氨酸蛋白激酶α、β=亞單位P=磷酸殘基P1型糖尿病2型糖尿病:飲食控制或口服降血糖藥無(wú)效者；初始治療并需迅速降低血糖者【臨床應(yīng)用】

發(fā)生各種急性或嚴(yán)重并發(fā)癥的糖尿病如酮癥酸中毒、非酮癥性高滲性昏迷等合并重度感染、消耗性疾病、妊娠、分娩、創(chuàng)傷等的各型糖尿病。細(xì)胞內(nèi)低K+者：防治心梗、心肌缺血等的心律失?！静涣挤磻?yīng)】

低血糖反應(yīng)：最重要和最常見(jiàn)的不良反應(yīng)，胰島素過(guò)量、未按時(shí)進(jìn)餐或運(yùn)動(dòng)過(guò)多所致。血糖<3.5mmol/L，輕者出現(xiàn)饑餓感，伴軟弱無(wú)力、出汗、惡心、心悸、震顫、面色蒼白，重者可昏迷、休克及腦損傷低血糖緊急護(hù)理措施：①進(jìn)食含糖的食物；②靜脈推注5O%葡萄糖40～60ml，必要時(shí)給予10％葡萄糖注射液維持靜滴③胰高血糖素1mg肌注用于難以靜脈輸液的院外急救鑒別低血糖昏迷、酮癥酸中毒昏迷及非酮癥性糖尿病昏迷過(guò)敏反應(yīng)：異源蛋白和制劑不純所致胰島素抵抗脂肪萎縮或增生，變換注射部位其他：體重增加、屈光不正、水腫急性抵抗性（acuteresistance）：常由于機(jī)體處于應(yīng)激狀態(tài)所致血中抗胰島素物質(zhì)↑酮癥酸中毒妨礙葡萄糖的攝取和利用，胰島素作用銳減，需短時(shí)間增加胰島素劑量數(shù)百甚至數(shù)千單位pH↓→胰島素和胰島素受體親和力↓治療：消除誘因并在短時(shí)間內(nèi)增加Ins用量胰島素抵抗（胰島素耐受性）慢性抵抗性（chronicresistance）：臨床上常指每日需用Ins200U以上，且無(wú)并發(fā)癥者受體前異常（抗體產(chǎn)生）：體內(nèi)產(chǎn)生了抗Ins抗體，其與Ins結(jié)合后，妨礙Ins向靶位轉(zhuǎn)運(yùn)，可用免疫抑制劑或改用人胰島素受體異常：Ins受體數(shù)目減少（高Ins血癥、老年、肥胖、肢端肥大癥及尿毒癥時(shí)）；受體基因突變；受體與Ins親和力下降（酸中毒）受體后異常：靶細(xì)胞膜上葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)以及某些酶系統(tǒng)失?？蓳Q用其它動(dòng)物Ins或改用高純度Ins，并適當(dāng)調(diào)整劑量。（一）速效胰島素類似物二、人胰島素類似物優(yōu)點(diǎn)：①便于靈活應(yīng)用；②快速起效并快速恢復(fù)；③藥物吸收較穩(wěn)定藥物：門冬胰島素、賴脯胰島素門冬胰島素（insulinaspart）【藥理作用】

將人胰島素B鏈28位的脯氨酸由天門冬氨酸替代而成，通過(guò)電荷排斥阻止胰島素單體或二聚體的自我聚合過(guò)程，從而達(dá)到比速效胰島素起效快的目的與脂肪和肌肉細(xì)胞上的胰島素受體結(jié)合，促進(jìn)葡萄糖的攝取，抑制葡萄糖從肝臟的釋放，進(jìn)而起到降低血糖的作用。【臨床應(yīng)用】用于糖尿病患者的皮下持續(xù)性泵入治療"人工胰腺”__胰島素泵胰島素泵能模擬人體胰腺分泌胰島素，可在24h內(nèi)持續(xù)控制血糖在正常范圍。作用時(shí)間更長(zhǎng)，主要用于24h長(zhǎng)期控制血糖與速效胰島素類似物聯(lián)合應(yīng)用，能很好的模擬正常人的生理性胰島素分泌，使糖尿病患者的血糖水平得到24h理想控制藥物：甘精胰島素（二）超長(zhǎng)效胰島素類似物甘精胰島素（insulinglargine）

甘精胰島素在pH4的環(huán)境下呈澄清溶液狀態(tài)，注射到皮下（pH為7.4）后形成細(xì)小的胰島素微沉淀?這些微沉淀在較長(zhǎng)的時(shí)間里持續(xù)穩(wěn)定地釋放胰島素單體皮下注射后1~2h起效，作用可維持24h以上?用于治療NIDDM患者和6歲以上兒童及成人IDDM患者的高血糖癥。每天只需給藥1次，保持在24h內(nèi)持續(xù)釋放而無(wú)峰值變化。第二節(jié)口服降糖藥促胰島素分泌藥磺酰脲類：格列齊特非磺酰脲類：瑞格列奈GLP-1激動(dòng)劑和DPP-4抑制劑胰島素增敏藥：噻唑烷二酮類：羅格列酮雙胍類：二甲雙胍其他：脂肪酸代謝干擾劑α-葡萄糖苷酶抑制劑：阿卡波糖胰淀粉樣多肽類似物醛糖還原酶抑制劑【品種】甲苯磺丁脲(tolbutamide,甲糖寧）氯磺丙脲（chlorpropamide,P-607）

格列本脲（glibenclamide,優(yōu)降糖）格列喹酮（gliqridone,糖適平）

格列齊特（gliclazide,甲磺吡脲,達(dá)美康)

格列吡嗪（glipizide,瑞易寧）格列波脲（glibormuride,克糖利）格列美脲（glimepiride）【化學(xué)】共同的結(jié)構(gòu)是苯磺酰脲，只是兩端側(cè)鏈不同

促胰島素分泌藥--磺酰脲類【體內(nèi)過(guò)程】

吸收：在胃腸道吸收迅速完全分布：與血漿蛋白結(jié)合率高（90~99%）代謝：在肝臟氧化成羥基化合物排泄：代謝物由尿排出【藥理作用】降血糖作用：對(duì)正常人及胰島功能尚存的糖尿病人有降血糖作用，嚴(yán)重的糖尿病人療效不佳刺激胰島B細(xì)胞釋放胰島素增強(qiáng)胰島素作用：↓肝臟對(duì)胰島素的水解速度；增敏胰島對(duì)葡萄糖的刺激反應(yīng)；↑靶C對(duì)胰島素的敏感性；↑胰島素受體數(shù)目和親和力，降低血清糖原水平,抑制胰高血糖素分泌對(duì)水排泄的影響：氯磺丙脲促進(jìn)抗利尿激素分泌抗利尿作用用于尿崩癥。但可產(chǎn)生稀釋性低血鈉癥，對(duì)糖尿病人不利。對(duì)凝血功能的影響：格列齊特、格列波脲減弱血小板黏附力，刺激纖溶酶原合成、恢復(fù)纖溶活力。

磺酰脲+SUR→磺酰脲-R復(fù)合物→阻滯ATP敏感鉀通道，阻止鉀外流→膜去極化→鈣通道開(kāi)放→鈣內(nèi)流↑→觸發(fā)胞吐作用→Ins釋放↑磺酰脲類作用機(jī)制示意圖【臨床應(yīng)用】2型糖尿病用于胰島功能尚存且單用飲食控制無(wú)效者注意：能使Ins在脂肪組織的活性↑，體重↑，用于非肥胖者尿崩癥：只用氯磺丙脲，0.125g～0.5g/d,可使病人尿量明顯減少【不良反應(yīng)】消化、神經(jīng)癥狀肝損，氯磺丙脲多見(jiàn)持久性低血糖：氯磺丙脲多見(jiàn)WBC、PLT減少及溶血性貧血，用藥期間注意監(jiān)測(cè)肝功能和血象瑞格列奈（repaglinide）（諾和龍）

氨甲酰甲基苯甲酸衍生物

第一個(gè)餐時(shí)血糖調(diào)節(jié)藥,餐后1h胰島素水平達(dá)峰值.

優(yōu)點(diǎn)：促進(jìn)糖尿病患者恢復(fù)胰島素生理性分泌曲線

作用機(jī)制：與磺酰脲類藥物相同作用特點(diǎn)：模擬胰島素生理分泌臨床應(yīng)用：2型、老年人、糖尿病腎病者

促胰島素分泌藥--非磺酰脲類餐時(shí)血糖調(diào)節(jié)劑

新型促胰島素分泌藥以GLP-1為作用靶點(diǎn)胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)由腸道L細(xì)胞分泌作用于胰島B細(xì)胞，使Ins的合成和分泌增加增加胰島B細(xì)胞數(shù)量抑制胰島A細(xì)胞分泌胰高血糖素促進(jìn)胰島D細(xì)胞分泌生長(zhǎng)抑素而參與抑制胰高血糖素的分泌抑制食欲與攝食延緩胃內(nèi)容物排空GLP-1在體內(nèi)可迅速被二肽基肽酶Ⅳ(DPP-4)降解而失活，t1/2<2min藥物：GLP-1激動(dòng)劑--依克那肽；DPP-4抑制劑--磷酸西他列汀依克那肽exenatide2006年上市，為長(zhǎng)效GLP-1受體激動(dòng)劑能在不引起低血糖和增加體重風(fēng)險(xiǎn)的基礎(chǔ)上治療2型糖尿病適應(yīng)癥：采用二甲雙胍、磺酰脲類或兩種藥物聯(lián)合治療達(dá)不到目標(biāo)血糖水平的患者主要為注射用藥，通常在早餐和晚餐前給藥DPP-4抑制劑--磷酸西他列汀SitagliptinPhosphate2006年上市的二肽基肽酶Ⅳ(DPP-4)抑制劑通過(guò)抑制DPP-Ⅳ的活性，使內(nèi)源性GLP-1不被迅速降解，血清GLP-1的水平↑，導(dǎo)致葡萄糖刺激的胰島素分泌增加，從而產(chǎn)生降血糖作用其作用完全依賴于內(nèi)源性GLP-1的分泌，因此不適用于GLP-1分泌有障礙的患者。羅格列酮(文迪雅)、吡格列酮曲格列酮、環(huán)格列酮、恩格列酮胰島素增敏劑--噻唑烷酮類【藥理作用及機(jī)制】具2，4-二酮噻唑烷結(jié)構(gòu)的噻唑烷酮類化合物，thiazolidinediones，TZD)，也稱格列酮類化合物改善胰島素抵抗、降低高胰島素血癥和高血糖改善脂肪代謝紊亂對(duì)2型糖尿病血管并發(fā)癥的防治改善胰島B細(xì)胞功能機(jī)制：可能與競(jìng)爭(zhēng)性激活過(guò)氧化物酶增值體受體有關(guān)調(diào)節(jié)胰島素反應(yīng)性基因的轉(zhuǎn)錄，增強(qiáng)一系列改善胰島素敏感性的蛋白和基因的表達(dá)過(guò)氧化物酶增殖體受體

（PPAR

）PPAR

是一類由配體激活的核轉(zhuǎn)錄因子，具有轉(zhuǎn)錄調(diào)控作用能介導(dǎo)脂肪酸、過(guò)氧化物酶增殖劑產(chǎn)生多種效應(yīng)而得名與脂肪細(xì)胞分化、肥胖及胰島素抵抗關(guān)系密切主要分布在脂肪、骨骼肌和肝臟等組織中，控制著多種與葡萄糖和脂肪代謝有關(guān)的胰島素敏感基因。PPARγ激活后通過(guò)以下途徑改善INR：①活化的PPARγ與一些核蛋白形成復(fù)合物，導(dǎo)致脂肪細(xì)胞產(chǎn)生大量小脂肪細(xì)胞，增加脂肪細(xì)胞總量，提高和改善胰島素的敏感性；②增強(qiáng)胰島素信號(hào)傳遞；羅格列酮尚可增加胰島素受體的數(shù)量；③降低脂肪細(xì)胞瘦素和TNF-的表達(dá)；④改善胰島B細(xì)胞功能；⑤增加外周組織葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體1及4等的轉(zhuǎn)錄和蛋白合成?！九R床應(yīng)用】

主要用于胰島素抵抗和2型糖尿病低血糖發(fā)生率低，但可致水腫和體重增加嗜睡、肌肉骨骼疼痛、頭痛、消化道癥狀等曲格列酮有肝毒性【不良反應(yīng)】二甲雙胍（metformin,DMBG,甲福明,格華止,降糖片)丁雙胍(buformin,國(guó)內(nèi)少用）【藥理作用及機(jī)制】對(duì)正常人幾乎無(wú)降血糖作用，對(duì)糖尿病人可降低血糖減少葡萄糖的吸收，減少糖異生促進(jìn)組織攝取葡萄糖改善胰島素與受體結(jié)合，增強(qiáng)胰島素作用拮抗胰高血糖素及其他拮抗胰島素物質(zhì)的作用可減輕體重胰島素增敏劑–雙胍類【臨床應(yīng)用】輕、中度2型糖尿病，尤其胰島素耐受的肥胖者與胰島素和/或磺酰脲類合用于中、重度患者，以減少胰島素用量【不良反應(yīng)】乳酸酸中毒，苯乙福明發(fā)生率高，已停用食欲下降、惡心、腹部不適等胰島素、磺酰脲類和雙胍類的比較降血糖作用

胰島素磺酰脲類雙胍類臨床應(yīng)用胰島功能尚存者有效有效有效正常人有效無(wú)明顯作用有效胰島功能喪失者有效無(wú)效有效時(shí)間、強(qiáng)度強(qiáng)較強(qiáng)較弱治療糖尿?、裥廷蛐推渌委熚纯刂普邞?yīng)激狀態(tài)者有急性/嚴(yán)重并發(fā)癥胰島功能尚存NIDDM經(jīng)飲食控制無(wú)效者（需Ins<40U/日）輕型，尤其肥胖者經(jīng)飲食控制無(wú)效其他極化液防心律失常氯磺丙脲治療尿崩癥：

α-葡萄糖苷酶抑制劑阿卡波糖（拜糖平）、伏格列波糖、米格列醇【藥理作用】

-↓小腸中α-葡萄糖苷酶的活性→淀粉分解為葡萄糖的速度↓吸收↓,同時(shí)不↑Ins分泌,可降低病人餐后血糖【臨床應(yīng)用】輕2型在飲食治療基礎(chǔ)上加用采用磺脲類治療，餐后高血糖控制不理想的2型者胰島素治療而血糖波動(dòng)大的1型者【不良反應(yīng)】胃腸道反應(yīng)胰淀粉樣多肽類似物醋酸普蘭林肽是胰淀粉樣多肽的一種合成類似物，與內(nèi)源性胰淀粉樣多肽有相同的生物學(xué)功能，是繼胰島素后第二個(gè)獲準(zhǔn)用于治療1型糖尿病的藥物作用：延緩葡萄糖的吸收，抑制胰高血糖素的分泌，減少肝糖元的生成和釋放，具有降低糖尿病患者體內(nèi)血糖波動(dòng)頻率和波動(dòng)幅度，改善總體血糖控制的作用。主要用于：1型和2型糖尿病患者胰島素治療的輔助治療，但不能代替胰島素。不可用于胰島素治療依從性差、自我監(jiān)測(cè)血糖依從性差的患者。為減少Ins對(duì)其藥代學(xué)的影響，兩者最好不要放置在同一注射期或在同一注射部位給藥。醛糖還原酶抑制劑醛糖還原酶抑制劑依帕司他(