青霉素概括教課方案青霉素概括教課方案青霉素概括教課方案青霉素概括姓名：趙昱旭

班級：制藥

1301

學(xué)號：

2013003014青霉素（Penicillin，或音譯盤尼西林）又被稱為青霉素G、盤尼西林、配尼西林、青霉素鈉、芐青霉素鈉、青霉素鉀、芐青霉素鉀。青霉素是抗菌素的一種，是指分子中含有青霉烷、能損壞細(xì)菌的細(xì)胞壁并在細(xì)菌細(xì)胞的生殖期起殺菌作用的一類抗生素，是由青霉菌中提煉出的抗生素。青霉素屬于β－內(nèi)酰胺類抗生素（β－內(nèi)酰胺類抗生素包括青霉素、頭孢菌素、碳青霉烯類、單環(huán)類、頭霉素類等。青霉素是很常用的抗菌藥品。但每次使用前必定做皮試，以防過敏。以下為青霉素的主要介紹一青霉素的構(gòu)造青霉素是6－氨基青霉烷酸苯乙酰衍生物。側(cè)鏈基團(tuán)不同樣，形成不同樣的青霉素，主假如青霉素G。工業(yè)上應(yīng)用的有鈉、鉀、普魯卡因、二芐基乙二胺鹽。青霉素發(fā)酵液中含有以上天然青霉素（如青霉素F、G、X、K、F和V等），它們的差別僅在于側(cè)鏈

5種R基團(tuán)的構(gòu)造不同樣。青霉素的構(gòu)造通式可表示為：二青霉素的醫(yī)療作用青霉素對溶血性鏈球菌等鏈球菌屬，肺炎鏈球菌和不產(chǎn)青霉素酶的葡萄球菌具有優(yōu)秀抗菌作用。對腸球菌有中等度抗菌作用，淋病奈瑟菌、腦膜炎奈瑟菌、白喉棒狀桿菌、炭疽芽孢桿菌、牛型放線菌、念珠狀鏈桿菌、李斯特菌、鉤端螺旋體和梅毒螺旋體對本品敏感。青霉素對流感嗜血桿菌和百日咳鮑特氏菌亦具必然抗菌活性，其他革蘭陰性需氧或兼性厭氧菌對青霉素敏感性差.青霉素對梭狀芽孢桿菌屬、消化鏈球菌厭氧菌以及產(chǎn)黑色素?cái)M桿菌等具優(yōu)秀抗菌作用，對纖弱擬桿菌的抗菌作用差。青霉素為以下感染的首選藥物：1．溶血性鏈球菌感染，如咽炎、扁桃體炎、猩紅熱、丹毒、蜂窩織炎和產(chǎn)褥熱等2．肺炎鏈球菌感染如肺炎、中耳炎、腦膜炎和菌血癥等3．不產(chǎn)青霉素酶葡萄球菌感染4．炭疽5．破傷風(fēng)、氣性壞疽等梭狀芽孢桿菌感染6．梅毒(包括先天性梅毒)7．鉤端螺旋體病8．回歸熱9．白喉10．青霉素與氨基糖苷類藥物聯(lián)合用于治療草綠色鏈球菌心內(nèi)膜炎，青霉素亦可用于治療：1．流行性腦脊髓膜炎2．放線菌病3．淋病4．奮森咽峽炎5．萊姆病6．多殺巴斯德菌感染7．鼠咬熱8．李斯特菌感染9．除纖弱擬桿菌以外的很多厭氧菌感染，風(fēng)濕性心臟病或先天性心臟病患者進(jìn)行口腔、牙科、胃腸道或泌尿生殖道手術(shù)和操作前，可用青霉素預(yù)防感染性心內(nèi)膜炎發(fā)生。青霉素有青霉素GV等等。關(guān)于敏感致病菌惹起的各樣感染包括化膿性鏈球菌惹起的咽炎、猩紅熱、蜂窩織炎、肺炎、化膿性關(guān)節(jié)炎、產(chǎn)褥熱、敗血癥等；組溶血性鏈球菌惹起的再生兒重癥感染和成人肺部感染，尿路感染和敗血癥等；C組、G組、F組鏈球菌感染等；青霉素G均屬首選。而其他鏈球菌如肺炎鏈球菌、草綠色鏈球菌、糞腸球菌、屎腸球菌和其他D組鏈球菌惹起的感染和金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌惹起的感染均應(yīng)依照敏感試驗(yàn)結(jié)果斷定可否采用青霉素G。腦膜炎球菌惹起的發(fā)散或流行性腦膜炎或敏感金黃色葡萄球菌、流感桿菌或肺炎鏈球菌惹起的化膿性腦膜炎可用大劑量青霉素G治療。淋球菌惹起的淋病應(yīng)依照敏感試驗(yàn)結(jié)果采用青霉素G或其他抗菌藥物。革蘭陽性桿菌惹起的白喉、炭疽病、破傷風(fēng)、放線菌病等青霉素G有效，但應(yīng)同時(shí)應(yīng)用抗毒素治療。對梅毒螺旋體惹起的梅毒及其他螺旋體惹起的疾病可用大劑量青霉素治療。三青霉素的作用系統(tǒng)青霉素對疾病的作用主假如經(jīng)過殺菌來治愈疾病，它是經(jīng)過控制細(xì)菌細(xì)胞壁四肽側(cè)鏈和五肽交連橋的聯(lián)合而阻截細(xì)胞壁合成而發(fā)揮殺菌作用。青霉素的構(gòu)造與細(xì)胞壁的成分粘肽構(gòu)造中的D-丙氨酰-D-丙氨酸近似，可與后者競爭轉(zhuǎn)肽酶，阻截粘肽的形成，造成細(xì)胞壁的缺損，使細(xì)菌失去細(xì)胞壁的浸透屏障，由此在菌體內(nèi)高滲壓的作用下使水分不斷向菌體內(nèi)滲，致使菌體膨脹、變形，最后裂解而死對細(xì)菌起到殺滅作用。青霉素對革蘭陽性菌有較大作用。而由于革蘭陰性菌缺乏五肽交連橋青霉素對其作用不大。四青霉素的制備技術(shù)與原理青霉素可分為天然青霉素與半合成青霉素，天然青霉素與半合成青霉素生產(chǎn)方法完好不同樣。其中天然青霉素生產(chǎn)可分為菌種發(fā)酵和提取精制兩個(gè)步驟。而以6APA為中間體與多種化學(xué)合成有機(jī)酸進(jìn)行?；错?，可制得各樣種類的半合成青霉素。6APA是利用微生物產(chǎn)生的青霉素?；噶呀馇嗝顾谿或V而獲得,6APA是利用微生物產(chǎn)生的青霉素?；噶呀馇嗝顾谿或V而獲得。酶反響一般在40～50℃、pH8～10的條件下進(jìn)行；酶固相化技術(shù)已應(yīng)用于6APA生產(chǎn)，簡化了裂解工藝過程。6APA也可從青霉素G用化學(xué)法來裂解制得，但成本較高。側(cè)鏈的引入系將相應(yīng)的有機(jī)酸先用氯化劑制成酰氯，爾后依照酰氯的牢固性在水或有機(jī)溶劑中，以無機(jī)或有機(jī)堿為縮合劑，與6APA進(jìn)行?；错憽？s合反響也能夠在裂解液中直接進(jìn)行而不需分別出6APA。還有一種是青霉素濃縮法。利用青霉素特異性地殺死野生型細(xì)胞、保存營養(yǎng)弊端型細(xì)胞的方法。青霉素能控制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成，因此只能殺死生長生殖中的細(xì)菌，而不能夠殺死停止分裂的細(xì)菌。在只能使野生型生長而不能夠使突變型生長的選擇性液體培養(yǎng)基中，野生型被青霉素殺死，而突變型則不被殺死，進(jìn)而裁汰野生型，使突變型得以濃縮?？珊嫌糜诩?xì)菌和放線菌，是營養(yǎng)弊端型突變體精選的常用方法之一。五青霉素的制備工藝最初青霉素的生產(chǎn)菌是音符型青霉菌，生產(chǎn)能力只有幾十個(gè)單位不能夠知足工業(yè)需要。隨后找到了適合于深層培養(yǎng)的橄欖型青霉菌，即產(chǎn)黃青霉。為了提高黃青霉的青霉素產(chǎn)量，一般使用二環(huán)氧丁烷、甲磺酸乙酯、乙烯亞胺、亞硝酸等作為誘變劑。以下主要介紹青霉素的發(fā)酵工藝。步驟分為選擇菌種→孢子制備→種子→發(fā)酵→提取→精制→成品查驗(yàn)→包裝→分裝→（應(yīng)用→追蹤→質(zhì)量分析）青霉素生產(chǎn)流程圖：青霉素提純工藝流程簡圖：發(fā)酵工藝過程（1）生產(chǎn)孢子的制備將砂土珍藏的孢子用甘油、葡萄糖、蛋白胨組成的培養(yǎng)基進(jìn)行斜面培養(yǎng)，經(jīng)傳代活化。每批孢子必需進(jìn)行嚴(yán)格搖瓶試驗(yàn)，測定效價(jià)及雜菌情況。（2）種子罐和發(fā)酵罐培養(yǎng)工藝種子培養(yǎng)要求產(chǎn)生大量強(qiáng)健的菌絲體，因此，培養(yǎng)基應(yīng)加入比較豐富的易利用的碳源和有機(jī)氮源。青霉素采用三級發(fā)酵發(fā)酵過程控制頻頻分批式發(fā)酵，發(fā)酵過程需連續(xù)流加補(bǔ)入葡萄糖、硫酸銨以及前體物質(zhì)苯乙酸鹽，補(bǔ)糖率是最重點(diǎn)的控制指標(biāo)，不同樣時(shí)期分段控制。在青霉素的生產(chǎn)中，讓培養(yǎng)基中的主要營養(yǎng)物只夠保持青霉菌在前40h生長，而在40h后，靠低速連續(xù)補(bǔ)加葡萄糖和氮源等，使菌半饑餓，延伸青霉素的合成期，大大提高了產(chǎn)量。所需營養(yǎng)物限量的補(bǔ)加常用來控制營養(yǎng)弊端型突變菌種，使代謝產(chǎn)物積累到最大。（1）培養(yǎng)基青霉素發(fā)酵中采用補(bǔ)料分批操作法，對葡萄糖、銨、苯乙酸進(jìn)行遲緩流加，保持必然的最適濃度。葡萄糖的流加，顛簸范圍較窄，濃度過低使抗生素合成速度減慢或停止，過高則致使呼吸活性下降，甚至惹起自溶，葡萄糖濃度調(diào)治是依照pH，溶氧或CO2釋放率予以調(diào)治。碳源的選擇：生產(chǎn)菌能利用多種碳源，乳糖，蔗糖，葡萄糖，阿拉伯糖，甘露糖，淀粉和天然油脂。氮源：玉米漿是最好的，是玉米淀粉生產(chǎn)時(shí)的副產(chǎn)品，含有多種氨基酸及其前體苯乙酸和衍生物。玉米漿質(zhì)量不牢固，可用花生餅粉或棉籽餅粉取代。補(bǔ)加無機(jī)氮源。無機(jī)鹽：硫、磷、鎂、鉀等。鐵有毒，控制在30μg/ml以下。（2）溫度一世長適合溫度30℃，分泌青霉素溫度20℃。但20℃青霉素?fù)p壞少，周期很長。生產(chǎn)中采用變溫控制，不同樣階段不同樣溫度。先期控制25－26℃左右，后期降溫控制23℃。過高則會降低發(fā)酵產(chǎn)率，增添葡萄糖的保持耗資，降低葡萄糖至青霉素的轉(zhuǎn)變得率。有的發(fā)酵過程在菌絲生長階段采用較高的溫度，以縮短生長時(shí)間，生產(chǎn)階段適合降低溫度，以利于青霉素合成。（3）pH合成的適合pH6.4－6.6左右，防備高出7.0，先期pH控制在5.7~6.3，中后期pH控制6.3~6.6，經(jīng)過補(bǔ)加氨水進(jìn)行調(diào)治。pH較低時(shí)，加入CaCO3、通氨調(diào)治或提高通襟懷。pH上漲時(shí)，加糖或天然油脂。一般直接加酸或堿自動控制，流加葡萄糖控制。（4）溶氧溶氧＜30％飽和度，產(chǎn)率急劇下降，低于10％，則造成不能逆的損害。因此不能夠低于30％飽和溶氧濃度。通氣比一般為1：0.8VVM。（5）菌絲生長速度與形態(tài)、濃度關(guān)于每個(gè)有固定通氣和攪拌條件的發(fā)酵罐內(nèi)進(jìn)行的特定好氧過程，都有一個(gè)使氧傳達(dá)速率（OTR）和氧耗資率（OUR）在某一溶氧水平上達(dá)到平衡的臨界菌絲濃，高出此濃度，OUR＞OTR，溶氧水平下降，發(fā)酵產(chǎn)率下降。在發(fā)酵牢固期，濕菌濃可達(dá)15~20%，絲狀菌干重約3%，球狀菌干重在5%左右。其他，因補(bǔ)入物料很多，在發(fā)酵中后期一般每日帶放一次，每次放掉總發(fā)酵液的10%左右。有絲狀生長和球狀生長兩種。前者由于所有菌絲體都能充分和發(fā)酵液中的基質(zhì)及氧接觸，比生產(chǎn)率高，發(fā)酵粘度低，氣/液兩相中氧的傳達(dá)率提高，贊同更多菌絲生長。球狀菌絲形態(tài)的控制，與碳、氮源的流加情況，攪拌的剪切強(qiáng)度及稀釋度有關(guān)。（6）消沫發(fā)酵過程泡沫很多，需補(bǔ)入消沫劑。天然油脂：玉米油；化學(xué)消沫劑：泡敵。少很多次。不適在先期多加入，影響呼吸代謝。青霉素不牢固，發(fā)酵液預(yù)辦理、提取和精制過程要條件平易、迅速，防備降解。1.預(yù)辦理發(fā)酵液結(jié)束后，目標(biāo)產(chǎn)物含有大量雜質(zhì)，它們影響后續(xù)工藝的有效提取，因此必定對其進(jìn)行的預(yù)辦理，目的在于濃縮目的產(chǎn)物，去除大多數(shù)雜質(zhì)，改變發(fā)酵液的流變學(xué)特點(diǎn)，利于后續(xù)的分別純化過程。是進(jìn)行分別純化的一個(gè)工序。2.過濾發(fā)酵液在萃取以前需預(yù)辦理，發(fā)酵液加少量絮凝劑積淀蛋白，爾后經(jīng)真空轉(zhuǎn)鼓過濾或板框過濾，除掉菌絲體及部分蛋白。青霉素易降解，發(fā)酵液及濾液應(yīng)冷至10℃以下，過濾收率一般90%左右。（3.萃取青霉素的提取采用溶媒萃取法。青霉素游離酸易溶于有機(jī)溶劑，而青霉素鹽易溶于水。利用這一性質(zhì)，在酸性條件下青霉素轉(zhuǎn)入有機(jī)溶媒中，調(diào)治pH，再轉(zhuǎn)入中性水相，頻頻幾次萃取，即可提純濃縮。選擇對青霉素分派系數(shù)高的有機(jī)溶劑。工業(yè)上平常用醋酸丁酯和戊酯。4.脫色萃取液中增添活性炭，除掉色素、熱源，過濾，除掉活性炭。5.結(jié)晶萃取液一般經(jīng)過結(jié)晶提純。直接結(jié)晶：在2次乙酸丁酯萃取液中加醋酸鈉－乙醇溶液反響，獲得結(jié)晶鈉鹽。加醋酸鉀－乙醇溶液，獲得青霉素鉀鹽。共沸蒸餾結(jié)晶：萃取液，再用0.5MNaOH萃取，pH6.4-4.8下獲得鈉鹽水濃縮液。加2.5倍體積丁醇，16－26℃，下蒸餾。水和丁醇形成共沸物而蒸出。鈉鹽結(jié)晶析出。結(jié)晶經(jīng)過沖洗、干燥后，獲得青霉素產(chǎn)品。參照資料百度百科李麗娥青霉素作用系統(tǒng)和不合理應(yīng)用分析劉林瑛.維生素C