肺癌個(gè)體化治療演示文稿現(xiàn)在是1頁\一共有58頁\編輯于星期五優(yōu)選肺癌個(gè)體化治療現(xiàn)在是2頁\一共有58頁\編輯于星期五

表皮生長(zhǎng)因子受體

(epidermalgrowthfactorreceptor，EGFR)

一種廣泛分布于人體各組織細(xì)胞膜上的多功能糖蛋白，是HER/ErbB家族成員之一該家族包括EGFR（HER1）、HER2、HER3和HER4研究表明，在許多實(shí)體腫瘤中存在EGFR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路上的基因發(fā)生體細(xì)胞突變及表達(dá)異常，在腫瘤惡性生長(zhǎng)中發(fā)揮重要作用現(xiàn)在是3頁\一共有58頁\編輯于星期五現(xiàn)在是4頁\一共有58頁\編輯于星期五NUCLEUSRafMEKKERKsekMAPKjnk/sapkC-mycC-junPI3KAktintermediatesApoptosisPPRho-BKi-67ExtracellularIntracellularRasYEGFRTKI（吉非替尼，厄洛替尼）mAb(Cetuximab，西妥昔單抗，愛必妥

)凋亡增殖

EGFR信號(hào)通路與惡性腫瘤靶向藥物治療現(xiàn)在是5頁\一共有58頁\編輯于星期五EGFR靶向藥物分類現(xiàn)在是6頁\一共有58頁\編輯于星期五EGFR基因相關(guān)突變種類多、對(duì)TKI療效不同現(xiàn)在是7頁\一共有58頁\編輯于星期五19號(hào)外顯子不同突變類型TKI療效不同現(xiàn)在是8頁\一共有58頁\編輯于星期五2011年NCCN非小細(xì)胞肺癌治療指南(中文版)NCCN非小細(xì)胞肺癌臨床實(shí)踐指南(中國(guó)版)2011年第一版.現(xiàn)在是9頁\一共有58頁\編輯于星期五IPASS：吉非替尼對(duì)照卡鉑/紫杉醇一線治療泛亞洲腺癌不/少吸煙晚期NSCLC患者的III期研究IIIB/IV期NSCLC既往未接受化療腺癌不吸煙或少吸煙*生存預(yù)期≥12周PS0-2吉非替尼250mgqd卡鉑(AUC5或6)紫杉醇200mg/m2每3周方案**

主要終點(diǎn)PFS（非劣效性）次要終點(diǎn)緩解率總生存生活質(zhì)量疾病相關(guān)癥狀安全性和耐受性探索性終點(diǎn)生物標(biāo)記物R1:1新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志2009年全文發(fā)表*不吸煙指<100支煙；少吸煙指戒煙≥15年和吸煙≤10包年**最大6個(gè)周期；吉非替尼進(jìn)展的患者給予卡鉑/紫杉醇治療MokTS,etal.NEJM2009;361(10):947-957.現(xiàn)在是10頁\一共有58頁\編輯于星期五EGFR突變陽性EGFR突變陰性治療-治療交互檢驗(yàn)

p<0.0001HR(95%CI)=0.48(0.36,0.64)

p<0.0001吉非替尼(n=132)：中位9.5個(gè)月

卡鉑/紫杉醇(n=129)：中位6.3個(gè)月HR(95%CI)=2.85(2.05,

3.98)

p<0.0001048121620240.00.81.0無進(jìn)展生存率048121620240.00.81.0吉非替尼(n=91)：中位1.5個(gè)月

卡鉑/紫杉醇(n=85)：中位5.5個(gè)月月月IPASS：EGFR突變陽性與陰性患者的PFSMokTS,etal.NEJM2009;361(10):947-957.無進(jìn)展生存率現(xiàn)在是11頁\一共有58頁\編輯于星期五EGFR突變患者一線治療策略：EGFR-TKI與化療在EGFR敏感突變患者一線治療的博弈以TKI全面獲勝而告一段落（盡管OS沒有差異，但ORR、PFS及生活質(zhì)量方面的明顯優(yōu)勢(shì)奠定了TKI的一線地位）化療靶向交替治療策略：現(xiàn)有數(shù)據(jù)顯示，化療-TKI交替模式不能為EGFR野生型患者帶來更多獲益；對(duì)EGFR敏感突變患者是否優(yōu)于一線TKI單藥模式仍需頭對(duì)頭III期臨床研究證實(shí)二線治療策略：EGFR野生型患者二線TKI劣于標(biāo)準(zhǔn)方案化療共識(shí)現(xiàn)在是12頁\一共有58頁\編輯于星期五肺癌化療化療是除手術(shù)、放療外，癌癥治療的主要手段之一?；熓峭炀群脱娱L(zhǎng)患者生命最有效的治療方法，也是惟一的全身性治療手段。一般在手術(shù)切除腫瘤后，輔助化療。特別是對(duì)那些不能手術(shù)和放療的中晚期癌癥患者，化療是非常有效的治療手段。肺癌中一線化療方案很多，到底哪種對(duì)患者更有效，以前都是根據(jù)循證醫(yī)學(xué)確定，這就導(dǎo)致部分患者錯(cuò)失了個(gè)體化治療機(jī)會(huì)?，F(xiàn)在是13頁\一共有58頁\編輯于星期五肺癌一線化療方案NSCLCNP：Vinorelbine+CisplatinPC：Paclitaxel+CisplatinPCb：Paclitaxel+Carboplatin

DC：Docetaxel+CisplatinGC：Gemcitabine+CisplatinEP：Etoposide+CisplatinDG：Docetaxel＋Gemcitabine……SCLCPE方案：Cisplatin+EtoposideCE方案：Carboplatin

+Etoposide現(xiàn)在是14頁\一共有58頁\編輯于星期五NSCLC一線化療四種不同方案療效比較Schilleretal.NEJM.2002;346:92Overallsurvivalproportion（%）現(xiàn)在是15頁\一共有58頁\編輯于星期五標(biāo)準(zhǔn)療法和不作分子選擇（1線）的治療進(jìn)展緩慢組ORR客觀緩解率OS總生存期CALGB97301P17%6.7月PCb30%8.8月ECOG15942PC21%7.8月GC22%8.1月DC17%7.4月PCb17%8.1月ECOG45993*PCb15%10.3月貝伐單抗/PCb35%12.3月*非鱗非小細(xì)胞肺癌C=順鉑;Cb=卡鉑D=多西他賽;G=吉西他濱P=紫杉醇1.Lilenbaumetal.,JClinOncol2005;23:190-1962.Schilleretal.,NewEnglJMed2002;346:92-983.Sandleretal.,NewEnglJMed2006;355:2542-2550現(xiàn)在是16頁\一共有58頁\編輯于星期五個(gè)體化治療的基礎(chǔ)是藥物相關(guān)的基因靶標(biāo)檢測(cè)，根據(jù)藥物基因組學(xué)研究確定具有臨床檢測(cè)意義的靶標(biāo)檢測(cè)，通過靶標(biāo)檢測(cè)預(yù)測(cè)腫瘤的預(yù)后，藥物的療效和生存獲益和藥物毒副作用等臨床指標(biāo)，從而根據(jù)檢測(cè)結(jié)果為醫(yī)生制定最適合的化療方案提供參考依據(jù)。針對(duì)常用的化療藥物都有對(duì)應(yīng)的預(yù)測(cè)基因靶標(biāo)：ERCC1、BRCA1與鉑類，RRM1與吉西他濱，TUBB3與抗微管類藥物TYMS與培美曲塞TOP2A與蒽環(huán)類藥物現(xiàn)在是17頁\一共有58頁\編輯于星期五肺癌化療敏感基因的研究進(jìn)展現(xiàn)在是18頁\一共有58頁\編輯于星期五ERCC1基因與鉑類現(xiàn)在是19頁\一共有58頁\編輯于星期五ERCC1mRNA表達(dá)與鉑類療效負(fù)相關(guān)ERCC1參與DNA的修復(fù)與切除ERCC1見于所有的腫瘤細(xì)胞，表達(dá)水平差異很大鉑類藥理作用的本質(zhì)是破壞DNA，影響DNA復(fù)制現(xiàn)在是20頁\一共有58頁\編輯于星期五ClinCancerRes.2002Jul;8(7):2286-91.ERCC1低表達(dá)的NSCLC接受含鉑類方案生存期延長(zhǎng)現(xiàn)在是21頁\一共有58頁\編輯于星期五對(duì)NSCLC患者而言，ERCC1陰性的患者能夠從含鉑輔化中獲益?，F(xiàn)在是22頁\一共有58頁\編輯于星期五NEnglJMed.2006Sep7;355(10):983-91.ERCC1陰性的NSCLC接受含鉑類治療獲益顯著現(xiàn)在是23頁\一共有58頁\編輯于星期五根據(jù)ERCC1mRNA表達(dá)水平確定順鉑用藥可改善晚期NSCLC患者的臨床治療有效率JClinOncol.2007Jul1;25(19):2747-54.主要研究終點(diǎn)：總體客觀緩解率現(xiàn)在是24頁\一共有58頁\編輯于星期五Control（n=141）Genotypic（n=225）LowGenotypic（n=129）HighGenotypic（n=96）OverallResponseRate39.3%*#51.2%*53.2%#47.2%Survival1year39%40.8%44%32%MedianPFS(mo)44.74*ControlvsGenotypicp=0.02#ControlvsLowGenotypicp=0.03JClinOncol.2007Jul1;25(19):2747-54.根據(jù)ERCC1mRNA表達(dá)水平確定順鉑用藥可改善NSCLC患者的臨床治療有效率現(xiàn)在是25頁\一共有58頁\編輯于星期五RRM1與吉西他濱負(fù)相關(guān)核糖核苷酸吉西他濱還原酶DNA合成RRM1現(xiàn)在是26頁\一共有58頁\編輯于星期五RRM1低表達(dá)的NSCLC接受吉西他濱治療獲益顯著JClinOncol.2006Oct10;24(29):4731-7.現(xiàn)在是27頁\一共有58頁\編輯于星期五ORR達(dá)到44%.1年生存率為59%，無進(jìn)展生存率為14%，生存期和無進(jìn)展生存期分別為13.3月和6.6月。JClinOncol25:2741-6,2007根據(jù)ERCC1和RRM1表達(dá)進(jìn)行個(gè)體化治療分組，研究組ORR，PFS和OS有優(yōu)勢(shì)現(xiàn)在是28頁\一共有58頁\編輯于星期五個(gè)體化治療組和標(biāo)準(zhǔn)雙藥化療方案相比有顯著性的生存獲益，

ORR：44%vs22%，中位OS:13.3月vs8.9月，

中位PFS:7.0月vs4.3月。Cancer118:2525-31,2012根據(jù)ERCC1和RRM1表達(dá)進(jìn)行個(gè)體化治療分組，研究組ORR，PFS和OS有優(yōu)勢(shì)現(xiàn)在是29頁\一共有58頁\編輯于星期五32個(gè)有效研究薈萃分析發(fā)現(xiàn)在單獨(dú)手術(shù)的患者人群中ERCC1高表達(dá)預(yù)后較好，在晚期NSCLC中ERCC1高表達(dá)患者接受鉑類藥物化療生存期較短，反應(yīng)率也較低，而在輔助化療的人群中ERCC1表達(dá)水平不影響輔助化療的生存獲益MolBiolRep39:6933-42,2012現(xiàn)在是30頁\一共有58頁\編輯于星期五分子學(xué)分析指導(dǎo)下治療晚期NSCLC全球III期研究BeplerG,etal.2013ASCOAbstract8001.BeplerG,etal.2013ASCOAbstract8001.現(xiàn)在是31頁\一共有58頁\編輯于星期五研究設(shè)計(jì)分層因素：PS、性別、既往(新)輔助治療治療：6周期、無維持治療、無貝伐單抗主要入組條件：IIIB(濕性)/IV期NSCLC，PS0-1，可測(cè)量疾病，F(xiàn)FPE組織塊并有蛋白表達(dá)數(shù)據(jù)計(jì)劃入組：267例(254個(gè)事件)BeplerG,etal.2013ASCOAbstract8001.招募：運(yùn)輸組織塊，篩選符合條件受試者主要終點(diǎn)：無進(jìn)展生存AQUA測(cè)定RRM1及ERCC1隨機(jī)分組低RRM1≤40.5高RRM1低RRM1≤40.5高RRM1低ERCC1≤66.0健擇+卡鉑多西他賽+卡鉑低ERCC1≤66.0健擇+卡鉑高ERCC1健擇+多西他賽多西他賽+長(zhǎng)春瑞濱高ERCC12:1N=275現(xiàn)在是32頁\一共有58頁\編輯于星期五研究結(jié)果：PFSBeplerG,etal.2013ASCOAbstract8001.1.00.20.0061218243036421.00.20.006121824303642時(shí)間(月)PFSN=183中位PFS：6.1個(gè)月6個(gè)月PFS：52.0%PFS對(duì)照組(n=92)中位PFS：6.9個(gè)月6個(gè)月PFS：56.5%研究組(n=183)中位PFS：6.1個(gè)月6個(gè)月PFS：52.0%Log-rankP=0.181PFS時(shí)間(月)研究組現(xiàn)在是33頁\一共有58頁\編輯于星期五研究結(jié)果：OSBeplerG,etal.2013ASCOAbstract8001.1.00.20.00612182430364248對(duì)照組(n=92)中位OS：11.3個(gè)月12個(gè)月OS：46.6%研究組(n=183)中位OS：11.0個(gè)月12個(gè)月OS：46.1%Log-rankP=0.656時(shí)間(月)OS現(xiàn)在是34頁\一共有58頁\編輯于星期五研究結(jié)果：PFS(RRM降低/ERCC1降低亞組)BeplerG,etal.2013ASCOAbstract8001.1.00.2006121824303642對(duì)照組(n=33)中位PFS：8.1個(gè)月6個(gè)月PFS：66.7%研究組(n=56)中位PFS：5.0個(gè)月6個(gè)月PFS：44.6%Log-rankP=0.018(均為G/Cb組)時(shí)間(月)OS現(xiàn)在是35頁\一共有58頁\編輯于星期五1970198019902000200520102015現(xiàn)在是36頁\一共有58頁\編輯于星期五BRCA1基因

（乳腺癌易感基因1）與鉑類現(xiàn)在是37頁\一共有58頁\編輯于星期五BRCA1表達(dá)水平與鉑類藥物療效負(fù)相關(guān)HumMolGenet13:2443-9,2004現(xiàn)在是38頁\一共有58頁\編輯于星期五PLoSOne4:e5133,2009現(xiàn)在是39頁\一共有58頁\編輯于星期五在17個(gè)鉑類研究中BRCA1低表達(dá)患者ORR、OS、EFS（無事件生存）占優(yōu)，4個(gè)紫杉醇類研究中BRCA1高表達(dá)患者ORR占優(yōu)，JExpClinCancerRes32:15,2013現(xiàn)在是40頁\一共有58頁\編輯于星期五TYMS與抗代謝類負(fù)相關(guān)TYMS胸苷酸合酶DNA合成5-FU/卡培他濱/培美曲賽現(xiàn)在是41頁\一共有58頁\編輯于星期五TYMS低表達(dá)患者接受Pemetrexed與卡鉑治療反應(yīng)率和生存期更長(zhǎng)，優(yōu)于接受紫杉醇與卡鉑治療的患者。LungCancer73:103-9,2011現(xiàn)在是42頁\一共有58頁\編輯于星期五11個(gè)研究薈萃分析798例中TYMS低表達(dá)患者RR、PFS和OS優(yōu)于高表達(dá)組PLoSOne8:e74284,2013現(xiàn)在是43頁\一共有58頁\編輯于星期五TUBB3與抗微管類藥物療效負(fù)相關(guān)微管蛋白抗微管類細(xì)胞分裂TUBB3現(xiàn)在是44頁\一共有58頁\編輯于星期五TUBB3低表達(dá)的NSCLC接受長(zhǎng)春瑞濱治療獲益顯著ClinCancerRes.2005Aug1;11(15):5481-6.現(xiàn)在是45頁\一共有58頁\編輯于星期五TUBB3陰性組的PFS和OS都高于陽性組，多因素分析TUBB3陽性組的風(fēng)險(xiǎn)更高ClinCancerRes17:5205-14,2011現(xiàn)在是46頁\一共有58頁\編輯于星期五TUBB3低表達(dá)患者與患者經(jīng)抗微管類藥物治療后的良好預(yù)后密切相關(guān)LungCancer77:9-15,2012現(xiàn)在是47頁\一共有58頁\編輯于星期五化療耐藥相關(guān)生物標(biāo)志物化療藥物耐藥性ERCC1↑順鉑↑RRM1↑吉西他濱↑紫杉醇類↓BRCA1↑順鉑↑紫杉醇類和長(zhǎng)春瑞濱↓XRCC1↑順鉑↑HER-2↑順鉑、

VP-16↑MRP↑紫杉醇類、長(zhǎng)春瑞濱、VP-16↑β-tubulin↑紫杉醇類↑Stathmin↑紫杉醇類↑TS↑培美曲塞↑dck↓吉西他濱↑TopoⅡ↓TopoⅡ抑制劑（VP-16、替尼泊苷）↑EGFR↑順鉑、VP-16↑C-erbB-2↑順鉑、VP-16↑、紫杉醇類↑P53突變/缺失順鉑、長(zhǎng)春瑞濱、紫杉醇類↑GST-π↑順鉑、VP-16↑現(xiàn)在是48頁\一共有58頁\編輯于星期五2013ASCONSCLC驅(qū)動(dòng)基因圖譜

現(xiàn)在是49頁\一共有58頁\編輯于星期五非小細(xì)胞肺癌的致癌驅(qū)動(dòng)基因某些腫瘤是由于單一致癌基因的異常激活而形成并依賴于該異?；虻募せ睢＿@種現(xiàn)象稱為致癌基因依賴。1識(shí)別可用藥的致癌驅(qū)動(dòng)基因已有初步研究結(jié)果報(bào)道。2,3*Amplificationonly1.PaoandGirard,LancetOncol2011;12:175–802.Krisetal.,ASCO2011;Abs#75063.Sivachenkoetal.,IASLC2011;Abs#PRS.1LungCancerMutationConsortium(腺癌)2TheCancerGenomeAtlasproject(鱗癌)3Frequencyofamplificationormutation現(xiàn)在是50頁\一共有58頁\編輯于星期五2013ASCONSCLC驅(qū)動(dòng)基因突變譜

歐美人群迄今晚期NSCLC患者中開展的規(guī)模最大的生物標(biāo)志物研究BarlesiF,etal.2013ASCOAbstract8000;GiacconeG,etal.2013ASCOAbstract7513.首個(gè)評(píng)估生物標(biāo)志物配對(duì)治療療效的前瞻性臨床研究現(xiàn)在是51頁\一共有58頁\編輯于星期五140例日本肺腺癌370例中國(guó)肺腺癌BRAFM+2%PI3KM+4%C-METAmp5$PTENM+6%EML4-ALK7%KRAS7%EGFRM+40%未知29%KRAS17.6%EGFR43%PIK3CA14.1%MLH14.9%STK116.3%CTNNB15.6%GNAS0.7%PTPN110.7%VHL11.4%SMAD41.4%KohY,etal.2013ASCOAbstract7572.WuYL,etal.2011.2013ASCO:非小細(xì)胞肺癌驅(qū)動(dòng)基因圖譜亞洲人群EGFR依然是亞裔腺癌最常見的驅(qū)動(dòng)基因現(xiàn)在是52頁\一共有58頁\編輯于星期五肺鱗癌驅(qū)動(dòng)基因突變研究71肺鱗癌病人標(biāo)本NGS和定量PCR檢測(cè)突變和基因擴(kuò)增基因名稱突變頻率TP5359.2%PI3KCA19.7%FGFR21.4%HRAS2.8%APC1.4%KRAS1.4%MET1.4%EGFR4.2%AKT11.4%PTEN1.4%SMAD41.4%KIF5B-RET1.4%FGFR31.4%基因名稱變異類型頻率CDKN2A缺失/突變/甲基化72%PI3KCA突變16%PTEN突變/缺失15%FGFR1擴(kuò)增15%EGFR擴(kuò)增9%PDGFRA擴(kuò)增/突變9%CCND1擴(kuò)增8%DDR2突變4%BRAF突變4%ERBB2擴(kuò)增4%FGFR2突變3%KohY,etal.2013ASCOAbstract7572.GovindanR,etal.2012ASCOAbstract7006.2013ASCO

178例肺鱗癌標(biāo)本127例（75%）患者確認(rèn)潛在治療靶點(diǎn)檢測(cè)基因拷貝數(shù)，外顯子突變，mRNA表達(dá)和啟動(dòng)子甲基化2012ASCO40.9%的鱗癌患者存在聯(lián)合基因突變，表明了鱗癌患者基因型的復(fù)雜性現(xiàn)在是53頁\一共有58頁\編輯于星期五非小細(xì)胞肺癌個(gè)體化治療分子分型小細(xì)胞肺癌(SCLC)(Small/18%)非小細(xì)胞肺癌(NSC