第十五章

DNA損傷與修復

DNADamageandRepair

主講教師關亞群教授第一節(jié)DNA損傷（突變）DNA的損傷（突變）：DNA分子一級結構的改變稱為DNA損傷(DNAdamage)或突變。從分子水平來看，突變就是DNA分子上堿基的改變一些物理、化學因子如紫外線、電離輻射和化學誘變劑均可引起DNA損傷，破壞其結構與功能。然而在一定條件下，生物機體能使這種損傷得到修復。突變的意義1.突變是進化、分化的分子基礎2.突變導致基因型改變3.突變導致死亡4.突變是某些疾病的發(fā)病基礎一、多種因素通過不同機制

導致DNA損傷DNA復制錯誤DNA自身的不穩(wěn)的性機體代謝過程中產生的活性氧（一）體內因素物理因素化學因素生物因素（二）體外因素物理因素

由紫外線、電離輻射、X射線等引起的DNA損傷。其中，X射線和電離輻射常常引起DNA鏈的斷裂，而紫外線常常引起嘧啶二聚體的形成，如TT，TC，CC等二聚體。這些嘧啶二聚體由于形成了共價鍵連接的環(huán)丁烷結構，因而會引起復制障礙?；瘜W因素脫氨劑：如亞硝酸與亞硝酸鹽，可加速C脫氨基生成U，A脫氨基生成I。烷基化劑：這是一類帶有活性烷基的化合物，可提供甲基或其他烷基，引起堿基或磷酸基的烷基化，甚至可引起鄰近堿基的交聯(lián)。羥胺化合物：轉換T為C，最終使A-T配對變?yōu)镃-G配對。堿基類似物：如5-FU，6-MP等，可摻入到DNA分子中引起損傷或突變。染色劑：如原黃素、吖黃素等，可結合并嵌入DNA雙鏈之間，影響復制與轉錄。芳香類化合物：代謝后生成環(huán)氧化物，結合到DNA分子的堿基上扭曲雙螺旋，阻斷復制與轉錄。生物因素黃曲霉素抗生素類二、DNA損傷有多種類型錯配(mismatch)缺失(deletion)插入(insertion)重排(rearrangement)框移(frame-shift)

DNA分子上的堿基錯配稱點突變(pointmutation)。發(fā)生在同型堿基之間，即嘌呤代替另一嘌呤，或嘧啶代替另一嘧啶。

轉換發(fā)生在異型堿基之間，即嘌呤變嘧啶或嘧啶變嘌呤。

顛換1.錯配鐮形紅細胞貧血病人Hb(HbS)β亞基N-val

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C肽鏈CACGTG基因正常成人Hb(HbA)β亞基N-val

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C肽鏈CTCGAG基因2.缺失、插入和框移缺失：一個堿基或一段核苷酸鏈從DNA大分子上消失。插入：原來沒有的一個堿基或一段核苷酸鏈插入到DNA大分子中間?？蛞仆蛔兪侵溉?lián)體密碼的閱讀方式改變，造成蛋白質氨基酸排列順序發(fā)生改變。

缺失或插入都可導致框移突變。谷酪蛋絲5’……GCA

GUA

CAU

GUC……丙纈組纈正常5’……GAG

UAC

AUG

UC……缺失C缺失引起框移突變3.重排DNA分子內較大片段的交換，稱為重組或重排。

由基因重排引起的兩種地中海貧血基因型第二節(jié)DNA損傷的修復

修復的意義:

DNA復制中的錯誤若保留下來，在體細胞將影響功能；在性細胞將影響后代，體內的修復系統(tǒng)保證了DNA復制的高度精確性。直接修復(directrepairing)切除修復(excisionrepairing)重組修復(binationrepairing)SOS修復修復的主要類型直接修復1.裂口的修復2.光復活3.烷基的轉移

光復活由DNA光修復酶（photolyase）催化。該酶需要光（400700nm）才能激活，它能切除嘧啶二聚體之間的連鍵(C-C鍵)，從而修復由紫外照射而造成的損傷。光修復酶(photolyase)

UV2.切除修復參與因子:UvrA、UvrB、UvrCUvrAUvrBUvrCOHPDNA聚合酶ⅠOHPDNA連接酶ATP是細胞內最重要和有效的修復機制，主要由DNA-polⅠ和連接酶完成。包括切－補－切－封四個步驟。E.coli的切除修復機制NER缺陷與癌癥和遺傳疾病

核苷酸切除修復（nucleotideexcisionrepair,NER）缺陷與癌癥的發(fā)生有關，如著色性皮膚病是由于體內NER系統(tǒng)缺陷,引起皮膚細胞對日光或紫外線特別敏感，其所形成的T-T二聚體就是因缺乏能切除T-T二聚體的特異性核酸內切酶所致，以致在后續(xù)的復制中造成遺傳信息改變，最終出現(xiàn)皮膚癌。NER缺陷與癌癥和遺傳疾病

一些常染色體退行性疾病患者對太陽光極其敏感。還有的患者在嬰兒時期皮膚明顯地改變，如干燥、進行性的雀斑和角質化（一種皮膚腫瘤）并伴有眼損傷如角膜潰爛、晶體混濁和神經退行性癥等，進而發(fā)展為致死的皮膚癌，其發(fā)病率是正常人的200倍?？苿P尼氏綜合癥（cockaynesyndromeCS）也是一種遺傳疾病，與NER基因缺損有關，因此，CS患者對紫外照射高度敏感，表現(xiàn)出與皮膚癌同樣的發(fā)病率。3．重組修復(binationrepairing)：這是DNA的復制過程中所采用的一種有差錯的修復方式。4.SOS修復

DNA分子多處受到較大范圍的損傷，應急誘導產生的修復作用稱SOS修復。細胞能繼續(xù)生存，但引起DNA較長期的廣泛的突變后果：復習思考題1.何謂DNA突變？2.點突變、框移突變的后果是什么？3.DNA損傷修復最普遍的方式是什么？參考資料《生物化學》第7版主編查錫良人民衛(wèi)生出版社《生物化學》影印版主編ReginaldHGarrettCharlesMGrisham