藥物代謝動(dòng)力學(xué)課件詳解演示文稿現(xiàn)在是1頁\一共有46頁\編輯于星期日（優(yōu)選）藥物代謝動(dòng)力學(xué)課件現(xiàn)在是2頁\一共有46頁\編輯于星期日Definition體內(nèi)藥物濃度隨時(shí)間變化的動(dòng)力學(xué)規(guī)律機(jī)體對(duì)藥物處置(Disposition)吸收(Absorption)分布(Distribution)代謝(Metabolism)排泄(Excretion)現(xiàn)在是3頁\一共有46頁\編輯于星期日DrugAdministrationDrugConcentrationinSystemicCirculationDruginTissuesofDistributionDrugMetabolismorExcretedDrugConcentrationatSiteofActionPharmacologicEffectClinicalResponseToxicityEfficacyPharmacokineticsPharmacodynamicsAbsorptionDistributionElimination現(xiàn)在是4頁\一共有46頁\編輯于星期日第二章第一節(jié)藥物的體內(nèi)過程現(xiàn)在是5頁\一共有46頁\編輯于星期日一、藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)及藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)簡單擴(kuò)散易化擴(kuò)散水溶擴(kuò)散脂溶擴(kuò)散VitA、巴比妥水、乙醇、尿素葡萄糖、氨基酸、膽堿Na+、K+

、Ca2+原發(fā)性主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)繼發(fā)性主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)P-gp，MRP2等轉(zhuǎn)運(yùn)體介導(dǎo)PEPT1等轉(zhuǎn)運(yùn)體介導(dǎo)胞飲胞吐腦垂體后葉素鼻腔給藥腺體分泌及激素釋放現(xiàn)在是6頁\一共有46頁\編輯于星期日藥物的被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)載體轉(zhuǎn)運(yùn)脂溶擴(kuò)散水溶擴(kuò)散易化擴(kuò)散水、乙醇、尿素VitA、巴比妥葡萄糖、氨基酸、膽堿Na+、K+

、Ca2+現(xiàn)在是7頁\一共有46頁\編輯于星期日簡單擴(kuò)散的特點(diǎn)

(Simplediffusion,Passivediffusion)脂溶性物質(zhì)直接溶于膜的類脂相而通過轉(zhuǎn)運(yùn)速度與藥物脂溶度（Lipidsolubility）成正比順濃度差，不耗能。轉(zhuǎn)運(yùn)速度與濃度差成正比轉(zhuǎn)運(yùn)速度與藥物解離度(pKa)有關(guān)現(xiàn)在是8頁\一共有46頁\編輯于星期日酸性藥

(Acidicdrug):

HA(分子型)

H++A

堿性藥

(Alkalinedrug):

BH+

H++B(分子型)

離子障（iontrapping）：

分子極性低，疏水，溶于脂，可通過膜

離子極性高，親水，不溶于脂，不通過

分子越多，通過膜的藥物越多分子越少，通過膜的藥物越少現(xiàn)在是9頁\一共有46頁\編輯于星期日弱酸性藥物弱堿性藥物HA=H++A-Ka=[H+][A-]HABH+=H++BKa=[H+][B]BH+體液pH酸性環(huán)境中堿性環(huán)境中非離子型多，脂溶性高，擴(kuò)散易。非離子型少，脂溶性低，擴(kuò)散難。非離子型多，脂溶性高，擴(kuò)散易。非離子型少，脂溶性低，擴(kuò)散難。藥物解離度對(duì)簡單擴(kuò)散的影響現(xiàn)在是10頁\一共有46頁\編輯于星期日某人過量服用苯巴比妥（弱酸性藥）中毒，有何辦法加速腦內(nèi)藥物排至外周,并從尿內(nèi)排出？?問題現(xiàn)在是11頁\一共有46頁\編輯于星期日易化擴(kuò)散(Facilitateddiffusion;Carrier-mediateddiffusion)需特異性載體如：葡萄糖、氨基酸、膽堿Na+、K+

、Ca2+順濃度梯度，不耗能現(xiàn)在是12頁\一共有46頁\編輯于星期日主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(Activetransport)需依賴細(xì)胞膜內(nèi)特異性載體轉(zhuǎn)運(yùn)，如5-氟脲嘧啶、甲基多巴等特點(diǎn)：逆濃度梯度，耗能特異性（選擇性）飽和性競爭性現(xiàn)在是13頁\一共有46頁\編輯于星期日1．吸收(Absorption)：從給藥部位進(jìn)入全身循環(huán)(1)口服給藥(Oralingestion)吸收部位停留時(shí)間長，經(jīng)絨毛吸收面積大毛細(xì)血管壁孔道大，血流豐富pH5-8，對(duì)藥物解離影響小主要在小腸二、藥物的吸收及給藥途徑現(xiàn)在是14頁\一共有46頁\編輯于星期日

胃腸道各部位的吸收面大小(m2)口腔0.5-l.0直腸0.02胃小腸100大腸現(xiàn)在是15頁\一共有46頁\編輯于星期日代謝代謝糞作用部位檢測部位腸壁某些藥物口服后首次通過腸壁或肝臟時(shí)，被其中的酶代謝，使進(jìn)入體循環(huán)的有效藥量減少的現(xiàn)象。門靜脈首過效應(yīng)（Firstpasseffect）首過消除(Firstpasseliminaiton)現(xiàn)在是16頁\一共有46頁\編輯于星期日(2)靜脈注射給藥(Intravenous)

直接將藥物注入血管，不涉及吸收過程，作用快而強(qiáng)(3)肌肉注射和皮下注射(Intramuscularandsubcutaneousinjection)被動(dòng)擴(kuò)散＋過濾，吸收快而全毛細(xì)血管壁孔半徑40?，大多水溶性藥可濾過現(xiàn)在是17頁\一共有46頁\編輯于星期日現(xiàn)在是18頁\一共有46頁\編輯于星期日(4)呼吸道吸入給藥(Inhalation)

氣體和揮發(fā)性藥物（全麻藥）直接進(jìn)入肺泡，吸收迅速肺泡表面積大（100-200m2）血流量大(肺毛細(xì)血管面積80m2

)(5)經(jīng)皮給藥(Transdermal)

脂溶性藥物可通過皮膚進(jìn)入血液。硝苯地平貼皮劑。現(xiàn)在是19頁\一共有46頁\編輯于星期日6.鼻粘膜給藥7.口腔粘膜給藥

硝酸甘油舌下含服現(xiàn)在是20頁\一共有46頁\編輯于星期日影響吸收的因素1.藥物理化性質(zhì)：脂溶性、分子量、解離度2.給藥途徑iv>吸入>ip>舌下>im>sc>po>直腸>經(jīng)皮現(xiàn)在是21頁\一共有46頁\編輯于星期日2.分布

(Distribution)藥物吸收后隨血液循環(huán)到達(dá)各組織器官的過程?，F(xiàn)在是22頁\一共有46頁\編輯于星期日決定藥物在體內(nèi)分布的因素1.血漿蛋白結(jié)合率2.藥物本身的理化性質(zhì)：脂溶性、分子量3.組織血流量和藥物與組織的親和力：心、腦、腎、甲狀腺4.體液的pH值和藥物的解離度5.特殊屏障(脂溶性高的藥物易通過）血腦屏障(blood-brainbarrier)

胎盤屏障(placentabarrier)血眼屏障(blood-eyebarrier)cellpH7.0細(xì)胞間液pH7.4cell現(xiàn)在是23頁\一共有46頁\編輯于星期日血漿蛋白結(jié)合(Plasmaproteinbinding)[DP][PT]KD+[D][D]D＋PDPimportant現(xiàn)在是24頁\一共有46頁\編輯于星期日藥物與血漿蛋白結(jié)合的特點(diǎn)可逆性：結(jié)合后藥理活性暫時(shí)消失，結(jié)合物分子變大不能通過毛細(xì)管壁暫時(shí)“儲(chǔ)存”于血液中結(jié)合特異性低：血漿蛋白結(jié)合點(diǎn)有限，兩個(gè)藥物可能競爭與同一蛋白結(jié)合而發(fā)生置換能與內(nèi)源性代謝物競爭結(jié)合而發(fā)生置換具飽和性（Saturable）現(xiàn)在是25頁\一共有46頁\編輯于星期日A藥：90%B藥：90%80%＋競爭血漿蛋白結(jié)合現(xiàn)在是26頁\一共有46頁\編輯于星期日3.代謝（生物轉(zhuǎn)化,Metabolism,Biotransformation）：部位：主要在肝臟，其它如胃腸、肺、皮膚、腎步驟：分兩步反應(yīng)藥物在體內(nèi)發(fā)生化學(xué)結(jié)構(gòu)的改變?，F(xiàn)在是27頁\一共有46頁\編輯于星期日

I相反應(yīng)（PhaseI）：氧化、還原、水解反應(yīng)或脫去基團(tuán)(-OH、-CH3、-NH2、-SH)II相反應(yīng)（PhaseII）：內(nèi)源性葡萄糖醛酸、硫酸、醋酸等與藥物或I期反應(yīng)的代謝物結(jié)合生成極性很高的代謝產(chǎn)物現(xiàn)在是28頁\一共有46頁\編輯于星期日代謝I相II相藥物結(jié)合藥物無活性活性或結(jié)合結(jié)合藥物親脂親水排泄現(xiàn)在是29頁\一共有46頁\編輯于星期日藥物代謝

酶專一性酶：膽堿酯酶、單胺氧化酶非專一性酶：細(xì)胞色素P450酶系（肝微粒體酶）現(xiàn)在是30頁\一共有46頁\編輯于星期日CYP1A1/2CYP1B1CYP2A6CYP2B6CYP2E1CYP3A4/5/7CYP2C19CYP2C9CYP2C8Non-CYPenzymesCYP2D6現(xiàn)在是31頁\一共有46頁\編輯于星期日藥酶誘導(dǎo)(Induction)：提高肝微粒體酶活性。巴比妥類、利福平苯妥英鈉、卡馬西平、水合氯醛等。

導(dǎo)致自身耐受性或交叉耐受性藥酶抑制

(Inhibition)：別嘌呤、氯霉素、異煙肼、磺胺苯吡唑、西米替丁?，F(xiàn)在是32頁\一共有46頁\編輯于星期日4.排泄(Excretion)：腎臟（主要）消化道肺皮膚唾液乳汁等途徑現(xiàn)在是33頁\一共有46頁\編輯于星期日Liver小腸排泄物門靜脈膽汁排泄(biliaryexcretion)和肝腸循環(huán)(Enterohepaticrecycling)膽道由膽汁排入十二指腸的藥物可從糞便排出體外，但也有藥物再經(jīng)腸粘膜上皮細(xì)胞吸收。經(jīng)門靜脈、肝臟重新進(jìn)入體循環(huán)的過程?，F(xiàn)在是34頁\一共有46頁\編輯于星期日第二章第二節(jié)藥物的速率過程現(xiàn)在是35頁\一共有46頁\編輯于星期日房室模型

視身體為一系統(tǒng)，按動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)分若干房室為假設(shè)空間，與解剖部位或生理功能無關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)速率相同的部位均視為同一房室因藥物可進(jìn)、出房室，故稱開放性房室系統(tǒng)開放性一室模型和開放性二室模型為常見一、藥動(dòng)學(xué)基本原理現(xiàn)在是36頁\一共有46頁\編輯于星期日一房室模型：體內(nèi)藥物瞬時(shí)在各部位達(dá)到平衡，即給藥后血液中依度和全身各組織器官部位濃度迅即達(dá)到平衡二房室模型：藥物在某些部位的藥物濃度和血液中的濃度迅速達(dá)平衡，而在另一些部位中的轉(zhuǎn)運(yùn)有一速率過程，但彼此近似，前者被歸并為中央室，后者則歸并成為外周室現(xiàn)在是37頁\一共有46頁\編輯于星期日1112一室開放模型靜脈注射一室開放模型一級(jí)動(dòng)力學(xué)吸收二室開放模型靜脈注射二室開放模型一級(jí)動(dòng)力學(xué)吸收k12k21k12k12k21kkakakk現(xiàn)在是38頁\一共有46頁\編輯于星期日時(shí)間血漿藥物濃度(mg/L)口服靜脈注射一次給藥現(xiàn)在是39頁\一共有46頁\編輯于星期日

體內(nèi)藥物濃度因不斷消除而隨時(shí)間不斷變化

一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)(First

ordereliminationkinetics

)：n=1dC/dt=-kC零級(jí)消除動(dòng)力學(xué)(Zeroordereliminationkinetics)n=0dC/dt=-k0dC/dt=-kCn消除速率常數(shù)(Rateconstantforelimination)現(xiàn)在是40頁\一共有46頁\編輯于星期日消除半衰期（Half-life,T1/2）

血漿藥物濃度消除一半所需時(shí)間一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)

T1/2=0.693/kT1/2與濃度無關(guān)，為恒定值二、藥動(dòng)學(xué)參數(shù)及基本計(jì)算方法現(xiàn)在是41頁\一共有46頁\編輯于星期日表觀分布容積(Volumeofdistribution)體內(nèi)藥物總量和血漿藥物濃度之比

Vd＝D／CVd非體內(nèi)生理空間現(xiàn)在是42頁\一共有46頁\編輯于星期日血漿3L細(xì)胞間液11L細(xì)胞內(nèi)液32L70kg體重，全身總體液量：46LDrug Volume (±L/70kg)阿的平（Mepacrine）40000氯喹（Chloroquine） 17000苯丙胺（Amphetamine）