微炎癥狀態(tài)患者第1頁/共49頁

維持性血液透析患者的

微炎癥狀態(tài)及其對(duì)策第2頁/共49頁內(nèi)容提要維持性血液透析現(xiàn)狀及并發(fā)癥1了解微炎癥狀態(tài)2微炎癥狀態(tài)的臨床對(duì)策3第3頁/共49頁美國終末期腎病替代治療人數(shù)血液透析(2006:327,574)腹膜透析(26,082)移植(151,502)移植等待名單(68,576)患者人數(shù)（單位：千人）第4頁/共49頁2001年2002年307003386037534511204135045650650741181022005年2003年2004年2006年2007年2008年我國終末期腎病維持性血液透析治療人數(shù)第5頁/共49頁心血管并發(fā)癥神經(jīng)和精神系統(tǒng)障礙免疫功能低下微炎癥狀態(tài)透析相關(guān)淀粉樣變維持性血液透析常見并發(fā)癥營養(yǎng)不良第6頁/共49頁維持性血液透析患者慢性炎癥概況國家血液透析患者總數(shù)CRP升高所占的比例(%)美國105435德國28046瑞典12853意大利9445日本16321不同國家維持性血液透析患者慢性炎癥反應(yīng)的發(fā)生率第7頁/共49頁

微炎癥狀態(tài)是指一種非微生物感染引起的、低強(qiáng)度、慢性進(jìn)展性非顯性炎癥狀態(tài)，表現(xiàn)為全身循環(huán)中炎癥標(biāo)志蛋白及炎性細(xì)胞因子輕度持續(xù)增高，并因此導(dǎo)致患者各種并發(fā)癥。

維持性血液透析患者微炎癥狀態(tài)概況第8頁/共49頁

微炎癥狀態(tài)與微生物感染引起的全身急性炎癥是不同的疾病，微炎癥狀態(tài)是多種因素作用的結(jié)果，炎癥反應(yīng)輕微而持久，抗生素治療效果差。維持性血液透析患者微炎癥狀態(tài)概況微炎癥狀態(tài)≠微生物感染第9頁/共49頁微炎癥狀態(tài)發(fā)生的原因慢性腎功能衰竭血液透析相關(guān)因素微炎癥狀態(tài)其他因素第10頁/共49頁微炎癥狀態(tài)發(fā)生原因之慢性腎衰竭各種原發(fā)及繼發(fā)腎臟疾病均存在機(jī)體免疫功能異常，始終都伴隨著炎性因子的異常表達(dá)。體內(nèi)代謝紊亂，而隨著腎臟清除率的不斷下降，導(dǎo)致代謝所產(chǎn)生的毒素及細(xì)胞因子排泄障礙，各種毒素水平逐步升高，均可以促進(jìn)炎癥的發(fā)生發(fā)展。CRF第11頁/共49頁微炎癥狀態(tài)發(fā)生原因之血液透析相關(guān)因素透析膜的生物不相容性：透析膜的生物不相容性指血液與透析膜接觸后引起補(bǔ)體、白細(xì)胞、單核細(xì)胞的變化，以及細(xì)胞因子、血管活性物質(zhì)的釋放，凝血功能、β2微球蛋白以及其他方面的改變，導(dǎo)致出現(xiàn)相應(yīng)的臨床癥狀。透析液的污染：若透析液被細(xì)菌污染，雖然透析膜為半透膜，細(xì)菌不能直接通過，但細(xì)菌的代謝產(chǎn)物可逆向?yàn)V過及擴(kuò)散至血液側(cè)，釋放的致熱原刺激單核細(xì)胞產(chǎn)生大量炎癥因子。血管通路的存在及使用：血管通路尤其是靜脈留置導(dǎo)管的感染是一個(gè)不容忽視的問題，如中心靜脈留置導(dǎo)管、動(dòng)靜脈瘺處的隱匿感染及反復(fù)穿刺可導(dǎo)致炎癥細(xì)胞的激活產(chǎn)生大量的細(xì)胞因子，從而參與微炎癥狀態(tài)的維持。第12頁/共49頁微炎癥狀態(tài)發(fā)生原因之其他因素細(xì)菌與病毒的持續(xù)感染容量負(fù)荷過多與充血性心力衰竭。氧化應(yīng)激脂質(zhì)代謝異常鐵負(fù)荷過度基因水平的調(diào)節(jié)第13頁/共49頁微炎癥狀態(tài)對(duì)預(yù)后的影響微炎癥狀態(tài)本身并沒有明顯的癥狀，但它是腎衰竭多種嚴(yán)重并發(fā)癥的主要原因，引起和加重動(dòng)脈硬化，導(dǎo)致腎衰竭患者心腦血管事件發(fā)生率增加，導(dǎo)致營養(yǎng)不良，引起營養(yǎng)不良-炎癥-動(dòng)脈粥樣硬化（MIA）綜合征，使生活質(zhì)量降低和病死率增加。第14頁/共49頁微炎癥狀態(tài)和營養(yǎng)不良

炎癥因子直接抑制胃腸系統(tǒng)的消化與吸收，間接通過厭食中樞引起患者食欲下降，造成營養(yǎng)不良。炎癥反應(yīng)引起機(jī)體主動(dòng)活動(dòng)減少。炎性細(xì)胞因子加速蛋白，尤其是肌肉蛋白的分解代謝。升高的炎癥因子可以促進(jìn)瘦素分泌，介導(dǎo)食欲下降。微炎癥狀態(tài)對(duì)預(yù)后的影響第15頁/共49頁微炎癥狀態(tài)與尿毒癥相關(guān)性貧血：炎癥因子可抑制骨髓紅細(xì)胞生成，減少內(nèi)源性促紅細(xì)胞生成素形成，導(dǎo)致對(duì)外源性紅細(xì)胞生成素的抵抗，誘發(fā)腸道出血,并可導(dǎo)致鐵代謝紊亂(腸道鐵吸收減少、鐵蛋白生成增加、轉(zhuǎn)鐵蛋白生成減少)。微炎癥狀態(tài)對(duì)預(yù)后的影響第16頁/共49頁微炎癥狀態(tài)與胰島素抵抗：微炎癥狀態(tài)可能通過某種途徑導(dǎo)致胰島素受體或受體后缺陷而加重胰島素抵抗。微炎癥狀態(tài)對(duì)預(yù)后的影響第17頁/共49頁微炎癥狀態(tài)與腎病進(jìn)展：微炎癥反應(yīng)時(shí)，引起炎癥性損傷，最終導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)在腎臟沉積，腎臟纖維化形成，腎臟結(jié)構(gòu)和功能受損，腎小管周圍毛細(xì)血管堵塞、有效腎單位大量減少、腎小球?yàn)V過率進(jìn)一步降低，腎功能進(jìn)行性惡化。微炎癥狀態(tài)對(duì)預(yù)后的影響第18頁/共49頁微炎癥狀態(tài)的觀察指標(biāo)急性反應(yīng)時(shí)相蛋白

C-反應(yīng)蛋白(CRP)血清淀粉樣蛋白A(serumamyloidaprotein,SAA)纖維蛋白原細(xì)胞因子的活化白細(xì)胞介素-1(IL-1)白細(xì)胞介素-6(IL-1)腫瘤壞死因子-α(TNF-α)第19頁/共49頁

CRP是肝臟在炎癥刺激時(shí)產(chǎn)生，參與局部或全身的炎癥反應(yīng)?？煞从郴颊唧w內(nèi)炎癥的活動(dòng)程度，是微炎癥狀態(tài)時(shí)的一項(xiàng)客觀敏感的指標(biāo)，也是機(jī)體存在細(xì)胞因子激活的標(biāo)志。

微炎癥狀態(tài)時(shí)，機(jī)體CRP明顯增高(>8mg/L)，但是不超過10～15mg/L，這是判斷微炎癥反應(yīng)狀態(tài)的標(biāo)志。微炎癥狀態(tài)的觀察指標(biāo)第20頁/共49頁微炎癥狀態(tài)的對(duì)策改善透析膜生物相容性改善透析用水和透析液質(zhì)量藥物治療組合型人工腎第21頁/共49頁微炎癥狀態(tài)的對(duì)策改善透析膜生物相容性通過膜的修飾、改變膜的通透性、透析器復(fù)用等方面提高透析器生物相容性。

第22頁/共49頁微炎癥狀態(tài)的對(duì)策改善透析用水和透析液質(zhì)量采用超純透析液進(jìn)行透析，可以減少細(xì)胞因子釋放，降低炎癥反應(yīng)。目前尚沒有關(guān)于ESRD維持性血液透析慢性微炎癥狀態(tài)和長期并發(fā)癥中，透析液微生物質(zhì)量是否是一個(gè)原因的結(jié)論，也不知道透析液純度和患者臨床結(jié)果之間是否有量效關(guān)系。第23頁/共49頁微炎癥狀態(tài)的對(duì)策藥物治療

抗炎癥治療藥物包括抗細(xì)胞因子（如抗體IL-1受體拮抗劑、TNF受體等）、他汀類、RAS系統(tǒng)阻斷劑等，正處于積極地實(shí)驗(yàn)探索階段，有待進(jìn)一步觀察，目前尚未被推薦于臨床應(yīng)用。第24頁/共49頁P(yáng)iorryHeritier尿毒癥概念1840年200余種毒素尿毒癥癥狀機(jī)體代謝紊亂細(xì)胞與組織器官結(jié)構(gòu)損傷與功能失常尿毒癥毒素與血液透析并發(fā)癥第25頁/共49頁1.尿毒癥患者濃度水平明顯高于正常人2.有明確的理化性質(zhì)與分子結(jié)構(gòu)3.與特異的尿毒癥癥狀明確相關(guān)4.可在動(dòng)物模型再現(xiàn)尿毒癥癥狀或組織細(xì)胞損傷現(xiàn)象5.清除該物質(zhì)時(shí)可減輕或緩解尿毒癥癥狀尿毒癥毒素的特征第26頁/共49頁小分子水溶性溶質(zhì)與蛋白質(zhì)結(jié)合的小分子化合物中分子物質(zhì)蛋白質(zhì)類尿毒癥毒素尿毒癥毒素第27頁/共49頁與微炎癥狀態(tài)相關(guān)的尿毒癥毒素TNF-αIL-1IL-6CRP

Hcy

AGEs微炎癥狀態(tài)第28頁/共49頁與營養(yǎng)不良相關(guān)的尿毒癥毒素同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)是一種含巰基的非必需氨基酸，是由甲硫氨酸脫氨基后形成的，本身是小分子物質(zhì)，但在人體與蛋白質(zhì)結(jié)合。Hcy可以促進(jìn)炎癥的發(fā)生發(fā)展，是心血管疾病一個(gè)獨(dú)立的危險(xiǎn)因素。第29頁/共49頁與營養(yǎng)不良相關(guān)的尿毒癥毒素終末糖基化產(chǎn)物(advancedglycosylationendproducts，AGEs)是體內(nèi)多種蛋白質(zhì)的氨基酸、脂質(zhì)和脂蛋白經(jīng)非酶促糖基化反應(yīng)產(chǎn)生的終末產(chǎn)物。AGEs可以刺激細(xì)胞產(chǎn)生活性氧物質(zhì)，激活單核細(xì)胞，引發(fā)炎癥，而炎癥又可以使AGEs的產(chǎn)生增加。第30頁/共49頁與營養(yǎng)不良相關(guān)的尿毒癥毒素C-反應(yīng)蛋白(c-reactingprotein,CRP)是經(jīng)典的急性時(shí)相蛋白。由肝臟合成、分泌，其濃度在急性炎癥的早期可急劇升高，慢性炎癥時(shí)也明顯升高,是判斷炎癥反應(yīng)的敏感指標(biāo)，同時(shí)CRP也是炎癥反應(yīng)作用于機(jī)體的重要環(huán)節(jié)。

CRP是由5個(gè)結(jié)構(gòu)相同的未糖基化多肽亞單位連接而成，其亞單位由187個(gè)氨基酸組成，電鏡下呈環(huán)狀對(duì)稱的五面體。第31頁/共49頁與營養(yǎng)不良相關(guān)的尿毒癥毒素IL-1、IL-6、TNF-α均是由免疫細(xì)胞和相關(guān)細(xì)胞產(chǎn)生的高活性、多功能小分子蛋白質(zhì)，IL-1分子量17.5kDa，IL-6分子量26kDa，TNF-α

分子量為17kDa，單體多與相對(duì)分子量為27～33kDa的可溶性受體結(jié)合，具有活性的TNF以三聚體形式存在。在細(xì)胞分化發(fā)育、免疫調(diào)節(jié)、炎癥反應(yīng)、造血功能中發(fā)揮重要作用。第32頁/共49頁與營養(yǎng)不良相關(guān)的尿毒癥毒素IL-1、IL-6、TNF-α

腎功能減低時(shí)毒素儲(chǔ)留及氧化應(yīng)激、液體超負(fù)荷、透析生物不相容等因素致使機(jī)體的免疫應(yīng)答發(fā)生改變，刺激細(xì)胞合成與釋放炎性細(xì)胞因子，呈現(xiàn)出促炎癥狀態(tài)；此外由于腎小球?yàn)V過率降低而清除減少導(dǎo)致全身微炎癥狀態(tài)。炎癥因子可以抑制白蛋白的合成，抑制肌肉蛋白質(zhì)的合成，增加骨骼肌的分解代謝。還可以通過抑制食欲和改變進(jìn)食行為，促進(jìn)營養(yǎng)不良的發(fā)生。第33頁/共49頁Hcy分子量121Da，但大多與蛋白結(jié)合。AGEs2000～

6000Da，且多與蛋白結(jié)合。而CRP分子量105kDa，

IL-1分子量17.5kDa，

IL-6

分子量26kDa,TNF-α分子量為17kDa。單純血液透析對(duì)這些毒素清除效果較差，清除速率遠(yuǎn)小于其產(chǎn)生速率，透析后血漿中水平仍很高。與營養(yǎng)不良相關(guān)的尿毒癥毒素清除第34頁/共49頁組合型人工腎血液灌流(hemoperfution，HP)，又名血液吸附。是血液藉助體外循環(huán)，引入裝有固定吸附劑的容器中，以吸附清除外源性和內(nèi)源性的毒物，達(dá)到血液凈化的一種治療方法。2004年加拿大麥吉爾大學(xué)張明瑞教授在“世界血液灌流的現(xiàn)狀和新技術(shù)”學(xué)術(shù)報(bào)告中提出了：組合型人工腎(HD+HP)第35頁/共49頁血液透析聯(lián)合血液灌流，優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)，全面清除終末期腎病的代謝產(chǎn)物、毒物、致病因子以及調(diào)節(jié)水、電解質(zhì)平衡，從而達(dá)到內(nèi)環(huán)境的平衡。組合型人工腎健帆灌流器第36頁/共49頁清除物/方式清除方式小分子毒素蛋白結(jié)合毒素中大分子毒素低流量透析彌散高無低至無高流量透析彌散中到高低低血液濾過對(duì)流中到高低低血液透析濾過彌散對(duì)流高低稍高血液灌流吸附不一高高生物人工腎彌散對(duì)流代謝高待研究高不同血液凈化方式對(duì)蛋白結(jié)合毒素的清除作用透析＋灌流彌散吸附高高高第37頁/共49頁組合型人工腎對(duì)微炎癥狀態(tài)相關(guān)毒素的清除HP+HDHDHcy清除率煙臺(tái)市萊陽中心醫(yī)院治療前治療后第38頁/共49頁組合型人工腎對(duì)微炎癥狀態(tài)相關(guān)毒素的清除HP+HDHDAGEs清除率煙臺(tái)市萊陽中心醫(yī)院治療前治療后第39頁/共49頁組合型人工腎對(duì)微炎癥狀態(tài)相關(guān)毒素的清除HP+HDHDIL-6清除率山西醫(yī)科大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院治療前治療后第40頁/共49頁組合型人工腎對(duì)微炎癥狀態(tài)相關(guān)毒素的清除HP+HDHDTNF-α清除率山西醫(yī)科大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院治療前治療后第41頁/共49頁組合型人工腎對(duì)微炎癥狀態(tài)相關(guān)毒素的清除HP+HDHDCRP清除率山西醫(yī)科大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院治療前治療后第42頁/共49頁組合型人工腎對(duì)微炎癥狀態(tài)相關(guān)毒素的清除HP+HDHDCRP清除率南方醫(yī)科大學(xué)附屬南方醫(yī)院治療前HD治療后HP+HD治療后第43頁/共49頁組合型人工腎的治療方案

治療原則：預(yù)防為主治療為輔中大分子毒素、蛋白結(jié)合毒素的致病作用是一個(gè)長期蓄積的結(jié)果，引起的并發(fā)癥普遍在3～5年左右發(fā)生，故對(duì)尿毒癥相關(guān)的中大