基因基因工程制藥第1頁，共65頁，2023年，2月20日，星期四第2頁，共65頁，2023年，2月20日，星期四

有人認為，冰晶破壞了冰凍細胞的DNA，使它們喪失機能。但是，日本科學家們利用的是冷凍動物的大腦細胞，他們認為大腦的高脂肪以及頭骨可以有效地保護腦細胞，減小被冰晶破壞的可能性。英國生殖倫理評論家約瑟芬·昆塔瓦萊認為，日本科學家的克隆實驗已經(jīng)走向了可接受科學的邊界?！斑@樣的研究提出了一個令人不安的問題。我們死后，如果將遺體捐獻給醫(yī)療機構用于醫(yī)學研究的話，多年后也許可能會被用作克隆研究。”但英國科學家們卻對日本的突破性研究成果持歡迎態(tài)度。

第3頁，共65頁，2023年，2月20日，星期四基因工程制藥

陳侃第4頁，共65頁，2023年，2月20日，星期四基因工程：在體外對DNA進行切割、拼接，使遺傳物質(zhì)重新組合，經(jīng)載體轉移到細胞中擴增表達、獲得人類所需產(chǎn)品，或組建新生物類型的技術。也稱為DNA重組技術，基因工程是生物技術的核心。第5頁，共65頁，2023年，2月20日，星期四基因工程的重要工具核酸內(nèi)切酶、連接酶和載體的發(fā)現(xiàn):內(nèi)切酶——DNA分子的“手術刀”連接酶——DNA片段的“縫衣針”載體——DNA轉移的“交通工具”核心技術：DNA重組技術第6頁，共65頁，2023年，2月20日，星期四基因工程的基本環(huán)節(jié)第7頁，共65頁，2023年，2月20日，星期四轉基因小鼠轉基因煙草第8頁，共65頁，2023年，2月20日，星期四基因制藥的概念

從一種生物體中分離編碼某蛋白質(zhì)的基因，將它裝入表達載體構建成表達質(zhì)粒，再轉入受體細胞經(jīng)大量發(fā)酵或細胞培養(yǎng)，令受體細胞大量表達這種蛋白質(zhì)的過程。第9頁，共65頁，2023年，2月20日，星期四第10頁，共65頁，2023年，2月20日，星期四為什么要基因制藥？

利用微生物、動物、植物作為“生物工廠”生產(chǎn)一些藥物多肽和疫苗。例如：原來一種生長激素只能從動物腦中提取，5毫克的量需要從50萬只羊的腦中才能得到，而用基因工程方法，只需要9升的細菌培養(yǎng)液（價值幾美元）。第11頁，共65頁，2023年，2月20日，星期四安全，不易被病原體，污染。成本低、產(chǎn)量高用傳統(tǒng)技術提取5毫克的生長激素釋放抑制因子需要50萬頭的綿羊腦，而用基因工程技術生產(chǎn)只需9升細菌發(fā)酵液。生產(chǎn)的蛋白質(zhì)藥物性質(zhì)更穩(wěn)定、活性高、副作用低?？梢酝ㄟ^基因工程的方法對蛋白質(zhì)基因的結構加以改造，以改變蛋白質(zhì)結構，使其更穩(wěn)定?；蚬こ趟幬锏膬?yōu)點

第12頁，共65頁，2023年，2月20日，星期四第一個基因工程藥物----胰島素

19世紀以前，糖尿病患者的平均生存時間是5年，它象惡魔一樣肆意奪走人們的生命，而人類對此卻一籌莫展。第13頁，共65頁，2023年，2月20日，星期四加拿大科學家FrederickBanting,因發(fā)現(xiàn)胰島素于1923年榮獲諾貝爾生理學獎Banting的助手——加拿大生理學家CharlesBest第14頁，共65頁，2023年，2月20日，星期四

1917年,班廷從多倫多大學畢業(yè)，并未得到應有的完整的醫(yī)學訓練，因為受第一次世界大戰(zhàn)影響，剛畢業(yè)就被征兵，派到法國前線做陸軍軍醫(yī)。戰(zhàn)爭結束之后，回國的他找不到像樣的工作，只能到一個邊遠的小鎮(zhèn)開了個診所，生意慘淡。為了糊口，他又跑到當?shù)匾凰t(yī)學院兼課——他的關于糖尿病的知識就是為了給學生講課現(xiàn)學現(xiàn)賣的。第15頁，共65頁，2023年，2月20日，星期四有一天，班廷備課的時候讀到一份病例報告說，一個病人的胰臟導管被結石堵塞之后，幾種分泌消化酶的消化腺萎縮了，可是胰島細胞卻依然存活良好。這次偶然的閱讀給班廷帶來了流芳千古的機會，這是為什么呢？第16頁，共65頁，2023年，2月20日，星期四胰島所分泌的激素之所以難以提取，就是因為胰蛋白酶的存在——這種酶能夠降解其它的蛋白質(zhì)；在班廷之前，早就有很多科學家認為胰蛋白酶會降解他們想要提取出來的激素。班廷的靈感說來也簡單，他想的是：要是模仿結石阻塞的狀況，把狗的胰臟導管用手術結扎，等消化腺萎縮之后，再提取胰島素！第17頁，共65頁，2023年，2月20日，星期四小地方設備不夠，班廷需要支持。于是，小伙子跑回母校多倫多大學，找到當時的糖尿病權威麥克勞德(J.J.R.Macleod)教授。第18頁，共65頁，2023年，2月20日，星期四班廷關掉診所，辭了兼課工作，可是麥克勞德卻不冷不熱，因為班廷要解決的是無數(shù)人都未能解決的，這個二十幾歲的小伙怎么看著都像是異想天開而已，最終麥克勞德還是答應了班廷，不是因為他獨具慧眼，而是因為班廷要的東西實在是太容易滿足了——他只要十條狗，一個助手，八個星期。麥克勞德給班廷了一個陰暗狹窄的小房間，21歲的醫(yī)學生查爾斯·貝斯特(CharlesBest）和十條狗。兩三年之后，這個叫“Best”的傻傻地只知道聽話的小伙子成了歷史上運氣最好的人之一。第19頁，共65頁，2023年，2月20日，星期四

班廷開始了沒日沒夜的工作，他要先把一只狗變成糖尿病狗，然后再給另一只狗做胰臟導管結扎手術，等到這只狗的胰臟萎縮之后，手術摘取出來，提取他們想要的物質(zhì)，而后再注射到糖尿病狗的靜脈中去——然后再檢測這條糖尿病狗的血糖水平，以判斷他們提取的物質(zhì)到底是不是真的有用。八周很快就過去，狗一條又一條地死掉，貝斯特的工資也發(fā)不出來了，實驗依然沒有實質(zhì)性的進展，天氣越來越熱，實驗環(huán)境越來越差。第20頁，共65頁，2023年，2月20日，星期四終于有一天，貝斯特有點遲疑地說，“不知道我測的準不準，剛剛我們注射的那條狗的血糖降到了正常水平……”班廷和貝斯特死盯著那條狗，一小時內(nèi)，眼睜睜看著那條糖尿病狗從連頭都抬不起到可以坐起來，再到竟然可以站起來！

第21頁，共65頁，2023年，2月20日，星期四糖尿病昏迷小狗將胰腺攪拌過濾，并收集少量液體注射入出現(xiàn)糖尿病昏迷小狗體內(nèi)。液體注射完以后，小狗蘇醒了第22頁，共65頁，2023年，2月20日，星期四無數(shù)醫(yī)生、科學家夢寐以求的神秘物質(zhì)終于被這兩個年輕人揭開了面紗。他們倆為之取名為“島素”——就是我們今天說的“胰島素”（Insulin）。第23頁，共65頁，2023年，2月20日，星期四第24頁，共65頁，2023年，2月20日，星期四Banting(右)和助手Best(左)與第一只去除胰腺后注射胰島素而存活下來的狗第25頁，共65頁，2023年，2月20日，星期四1922年，Banting醫(yī)生再接再厲第26頁，共65頁，2023年，2月20日，星期四對已患糖尿病，醫(yī)生已放棄治療的小男孩進行治療，結果藥到病除，全世界為之歡呼。第一位接受胰島素注射的患者第27頁，共65頁，2023年，2月20日，星期四1965年我國首次人工合成結晶牛胰島素第28頁，共65頁，2023年，2月20日，星期四至今為止，胰島素仍然是治療糖尿病有效的方法，而胰島素主要是從豬等大的家畜胰腺中提取。從一頭豬的胰腺中只能提取出300單位胰島素，而一個病人每天需要40單位胰島素，因此遠遠不能滿足需要。我的胰腺拿走可是，還不夠啊第29頁，共65頁，2023年，2月20日，星期四怎么辦呢？基因工程技術問世科學家的設想找到人胰島素基因找到合適的大腸桿菌把胰島素基因轉入到大腸桿菌的細胞中第30頁，共65頁，2023年，2月20日，星期四第31頁，共65頁，2023年，2月20日，星期四現(xiàn)代科學家們進一步設想，將胰島素基因移植到糖尿病患者體內(nèi)的有關細胞中，讓新移入的基因來指揮細胞生產(chǎn)機體所需要的胰島素，若成功，糖尿病人就不用象現(xiàn)在這樣天天注射胰島素了。第32頁，共65頁，2023年，2月20日，星期四基因重組人生長激素使“小不點”拔高生長激素分泌過多巨人癥分泌過少侏儒癥小不點第33頁，共65頁，2023年，2月20日，星期四要使“小不點”長高，唯一的辦法是向人體注射生長激素。如果從動物體內(nèi)提取，50萬只羊腦才能提到0.005克的純激素如果從死亡不久的尸體中摘取腦垂體提取生長激素，600具尸體中提到的劑量，僅僅夠救治一個侏儒癥病人，而且還要面臨不尋常毒素或病毒污染的危險，“小不點”們只能望高興嘆了。第34頁，共65頁，2023年，2月20日，星期四而大腸桿菌每20分鐘就可以繁殖一代，如果把它放到大型的發(fā)酵罐里進行人工培養(yǎng)，就可以大量繁殖，生產(chǎn)出大量的人生長激素，從而滿足人類的需要。第35頁，共65頁，2023年，2月20日，星期四基因制藥讓我長高了第36頁，共65頁，2023年，2月20日，星期四基因重組人干擾素給肝炎和癌癥患者帶來希望

干擾素：當人體受到某種病毒感染時，體內(nèi)會產(chǎn)生一種物質(zhì)阻止或干擾人體再次受到病毒感染，人們把這種物質(zhì)叫做干擾素，它具有抗病毒、抗微生物入侵、抗腫瘤血管生成，從而抑制腫瘤生長等功能。第37頁，共65頁，2023年，2月20日，星期四我國乙型肝炎患者很多，干擾素用于慢性乙型肝炎患者的治療短期有效率可達70%以上，長期有效率接近50%,而且療效持久，病人有望完全康復。干擾素用于治療Kaposi肉瘤，40%的腫瘤明顯消退，體腔內(nèi)給藥可使胸、腹水及其癌細胞減少，甚至消失。第38頁，共65頁，2023年，2月20日，星期四用傳統(tǒng)方法提取的干擾素遠不能滿足臨床需要8000毫升人血1毫克干擾素一磅干擾素（453克）成本為200億美元運用基因重組技術生產(chǎn)高純的干擾素一磅干擾素（453克）成本不足0.1億美元第39頁，共65頁，2023年，2月20日，星期四有望開辟生產(chǎn)抗癌藥紫杉醇的新途徑

人們談癌色變是因為至今還沒有治療癌癥的特效藥。美國科學家20年來篩選了11.4萬種植物和1.6萬種動物的提取物，發(fā)現(xiàn)紫杉醇是一種安全有效的抗癌藥，臨床應用也證明其對卵巢癌、乳腺癌、胃癌和肺癌都有較好的療效，特別是成為治療卵巢癌的首選藥后，臨床需求量急劇增加，而大量砍伐紅豆杉又會造成紫杉樹資源枯竭的危機。科學家不得不尋找獲取紫杉醇的新途徑，以解燃眉之急。第40頁，共65頁，2023年，2月20日，星期四從紫杉樹里分離紫杉醇的基因把紫杉醇基因轉入微生物進行體外大規(guī)模微生物培養(yǎng)提取微生物表達的紫杉醇第41頁，共65頁，2023年，2月20日，星期四有望研制出新型抗生素

綠膿桿菌容易感染燒傷病人、艾滋病患者和癌癥病人，它適應能力很強，能在多種環(huán)境下生存，其內(nèi)部的耐藥機制會象“泵”一樣把外來的化學物質(zhì)排出。因此，普通的消毒劑和抗生素都難以消滅綠膿桿菌。第42頁，共65頁，2023年，2月20日，星期四人類解讀綠膿桿菌的基因組圖譜解析“泵”的編碼基因研制新型抗生素直接攻擊“泵”殺死病菌第43頁，共65頁，2023年，2月20日，星期四

最新研究：西班牙科學家發(fā)現(xiàn)了迄今為止最小的基因，這個被命名為MCCA的基因含有制造天然抗生素的遺傳指令，可以指揮產(chǎn)生某種抗生素，并能殺死其他細菌。這一發(fā)現(xiàn)有助于人類認識生命演變過程和由遺傳變異而引起的各種疾病。第44頁，共65頁，2023年，2月20日，星期四

最新研究：西班牙科學家發(fā)現(xiàn)了迄今為止最小的基因，這個被命名為MCCA的基因含有制造天然抗生素的遺傳指令，可以指揮產(chǎn)生某種抗生素，并能殺死其他細菌。這一發(fā)現(xiàn)有助于人類認識生命演變過程和由遺傳變異而引起的各種疾病。第45頁，共65頁，2023年，2月20日，星期四遍地會走的“制藥廠”聽說過身價30萬美元的羊嗎？聽說過600美元一磅的羊奶嗎？聽說過年產(chǎn)奶價值數(shù)十億美元的奶牛嗎？第46頁，共65頁，2023年，2月20日，星期四身價百倍的奧秘？我們都是轉基因呦第47頁，共65頁，2023年，2月20日，星期四利用轉基因羊生產(chǎn)凝血因子第48頁，共65頁，2023年，2月20日，星期四第49頁，共65頁，2023年，2月20日，星期四全世界每年人血清白蛋白需求量達440噸，需要從400多萬名獻血員提供的血漿中提取，所需金額達15億美元，而如果用轉基因牛來生產(chǎn)，則只要2000頭牛就夠了，而且可以避免從人血中提取可能帶來的肝炎病毒、艾滋病病毒等感染。第50頁，共65頁，2023年，2月20日，星期四有人把轉基因動物比喻成會走的“制藥廠”。今后，我們將看到“遍地是牛羊”的草原景色，竟是遍地會走的“制藥廠”。第51頁，共65頁，2023年，2月20日，星期四美國有各類生物技術公司兩千多家，其中70%從事醫(yī)藥產(chǎn)品的開發(fā)研究。預計到2000年紅細胞生成素（EPO）銷售額將超過30億美元；粒細胞集落刺激因子（G-CSF）超過20億美元；人生長激素（hGH）、干擾素（IFN）、尿激酶（UK）均超過10億美元；胰島素、降鈣素將超5億美元。

日本基因工程藥物的年銷售額也高達幾千億日元。

我國基因工程藥物數(shù)量少、市場規(guī)模仍然十分有限。

展望：基因工程藥物的巨大經(jīng)濟效益

第52頁，共65頁，2023年，2月20日，星期四用基因工程技術生產(chǎn)的人類蛋白質(zhì)藥物

蛋白質(zhì)名稱

用

途

促腎上腺皮質(zhì)激素（adrenocorticotrophichormone）

治療風濕（rheumaticdisease）B細胞生長因子（B-cellgrowthfactor）

治療免疫系統(tǒng)功能失調(diào)降鈣素(calcitonin)治療軟骨病(osteomalacia)集落刺激因子(colonystimulatingfactor)治療血液病、腫瘤輔助治療絨毛膜促性腺激素(chorionicgonadotropin)治療不排卵癥內(nèi)啡肽和腦啡肽(endorphineandenkephalin)鎮(zhèn)痛劑(analgesicagent)上皮生長因子(epidermalgrowthfactor)促進傷口愈合紅細胞生成素(erythropoietin)治療貧血(anemia)凝血因子Ⅷ(factorⅧ)治療血友病(hemophilia)凝血因子Ⅸ(factorⅨ)治療血友病生長激素(growthhormone)促進生長生長激素釋放因子(growthhormonereleasingfactor)促進生長胰島素(insulin)治療糖尿病(diabetes)干擾素(interferon)抗病毒抗腫瘤白細胞介素(interleukin)治療癌癥第53頁，共65頁，2023年，2月20日，星期四淋巴細胞毒素(lymphotoxin)抗腫瘤巨噬細胞激活因子(macrophageactivatingfactor)抗腫瘤神經(jīng)生長因子(nervegrowthfactor)促進神經(jīng)系統(tǒng)損傷的修復血小板衍生因子(platelet-derivedgrowthfactor)治療動脈粥樣硬化松弛素(relaxin)助產(chǎn)劑血清白蛋白(serumalbumin)血漿補充物生長調(diào)節(jié)素(somatomedinC)促進生長組織型纖溶酶原激活劑(tissueplasminogenactivator)溶栓劑腫瘤壞死因子(tumornecrosisfactor)抗腫瘤尿抑胃素(urogastrone)抗?jié)兯幬锬蚣っ?urokinase)溶栓劑第54頁，共65頁，2023年，2月20日，星期四我國已經(jīng)批準上市的基因工程藥物

藥品名

開發(fā)生產(chǎn)公司

批準時間

適應癥

重組人干擾素α1b（外用）長春生研所1989年試生產(chǎn)

病毒性角膜炎

重組人干擾素α1b上海生研所1996年正式生產(chǎn)

乙肝，丙肝等

深圳科興1996年正式生產(chǎn)

乙肝，丙肝

重組人干擾素α2a長春生研所1996年正式生產(chǎn)

尖銳濕疣，皰疹

長生藥業(yè)1997年正式生產(chǎn)

乙肝，丙肝

三生藥生1997年正式生產(chǎn)

乙肝，丙肝

大洲藥業(yè)1997年正式生產(chǎn)

乙肝，丙肝

重組人干擾素α2b里亞哈爾1996年正式生產(chǎn)

乙肝，丙肝

華立達1997年正式生產(chǎn)

乙肝，丙肝

安科1997年試生產(chǎn)

乙肝，丙肝

華新1997年試生產(chǎn)

乙肝，丙肝

重組干擾素-Υ

上海生研所1994年試生產(chǎn)

類風濕

克隆1995年試生產(chǎn)

類風濕

麗珠生物工程1995年試生產(chǎn)

類風濕第55頁，共65頁，2023年，2月20日，星期四

重組人白細胞介素-2長春生研所1997年正式生產(chǎn)

癌癥輔助治療

長生藥業(yè)1997年正式生產(chǎn)

癌癥輔助治療

四環(huán)制藥1997年正式生產(chǎn)

癌癥輔助治療

華新1997年正式生產(chǎn)

癌癥輔助治療

三生藥業(yè)1997年正式生產(chǎn)

癌癥輔助治療

深圳科興1997年正式生產(chǎn)

癌癥輔助治療

中化合通1995年試生產(chǎn)

癌癥輔助治療