注射劑的安全性注射劑為直接注射進(jìn)入體內(nèi)的劑型，其安全性至關(guān)重要（0.01%與100%；搶救困難、人命關(guān)天等）原料輔料風(fēng)險(xiǎn)？原輔料規(guī)格，增溶、抑菌、穩(wěn)定劑等輔料用量（注射級(jí)缺乏，齊二藥事件）生產(chǎn)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)？生產(chǎn)過程GMP、SOP，無菌、熱原的有效控制及其它污染（欣弗、甲氨喋呤事件）臨床使用風(fēng)險(xiǎn)？臨床給藥中的濫用、不當(dāng)配伍、超大劑量、使用方法等（im→iv；iv→鞘內(nèi)）第一頁，共30頁。如何提高注射用藥安全性？處方設(shè)計(jì)是基礎(chǔ)：科學(xué)合理，全面深入制造過程是關(guān)鍵：依法管理，規(guī)范生產(chǎn)合理用藥是保障：嚴(yán)格控制，規(guī)范使用第二頁，共30頁。注射劑的質(zhì)量控制處方設(shè)計(jì)

1

生產(chǎn)過程

2臨床應(yīng)用

3第三頁，共30頁。一、處方設(shè)計(jì)中需關(guān)注的問題★立項(xiàng)依據(jù)注射給藥的必要性和合理性：藥物理化和生物學(xué)性質(zhì)，臨床需求（急救、休克等），用藥依從性（不易口服給藥等）劑型選擇的合理性：水針、粉針、輸液（無菌、熱原保證，雜質(zhì)控制，生產(chǎn)可行，使用方便等）基本原則：口服藥物可滿足臨床需求，一般不宜用注射制劑；肌肉注射能滿足臨床需要，盡量不選擇靜脈給藥

第四頁，共30頁。★處方設(shè)計(jì)依據(jù)原輔料質(zhì)量及來源控制輔料種類和用量選擇依據(jù)處方篩選和優(yōu)化穩(wěn)定性和配伍性研究等第五頁，共30頁?！镌纤幪匦匝芯刻幏皆O(shè)計(jì)前應(yīng)詳細(xì)調(diào)研分析原料藥的理化特性參數(shù)（如外觀色澤、pH、pKa、熔點(diǎn)、水分、溶解度、油/水分配系數(shù)等）固態(tài)和/或溶液狀態(tài)下對(duì)光、熱、濕、氧等外界因素的穩(wěn)定性及其雜質(zhì)變化（熱壓、高溫滅菌）生物學(xué)特性（如在生理環(huán)境下的穩(wěn)定性、藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)、毒副作用及治療窗等），為處方設(shè)計(jì)提供依據(jù)

第六頁，共30頁。★原料藥質(zhì)量控制應(yīng)符合注射用原料藥的一般要求，重點(diǎn)關(guān)注：制備技術(shù)、來源的一致性雜質(zhì)種類、限度及其安全性含量和雜質(zhì)測(cè)定方法的合理性分裝原料的無菌及細(xì)菌內(nèi)毒素限度第七頁，共30頁?！?/p>

輔料選用基本原則（1）必需是前提（如穩(wěn)定劑、增溶劑等）（2）應(yīng)采用符合注射規(guī)格的輔料（3）所用輔料的種類及用量應(yīng)盡可能少（4）盡可能采用注射劑常用輔料（吐溫80等）☆非注射用輔料應(yīng)嚴(yán)格控制第八頁，共30頁?！?/p>

輔料選用依據(jù)調(diào)研分析擬用輔料理化性質(zhì)與合理用量范圍調(diào)研分析藥物與擬用輔料之間、不同輔料之間的相容性，了解已經(jīng)明確存在的輔料與輔料間、輔料與藥物間的相互作用避免處方設(shè)計(jì)時(shí)選擇存在不良相互作用的輔料超出常規(guī)用量且無文獻(xiàn)支持（需安全性評(píng)價(jià)）

第九頁，共30頁?！镙o料質(zhì)量控制已批準(zhǔn)上市注射用輔料，應(yīng)關(guān)注：（1）輔料來源、質(zhì)量控制的詳細(xì)資料（2）生產(chǎn)企業(yè)執(zhí)行的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)報(bào)告等（3）購買發(fā)票、供貨協(xié)議（4）輔料批準(zhǔn)文號(hào)，或進(jìn)口輔料注冊(cè)證（5）不得隨意變更（需補(bǔ)充申請(qǐng)）第十頁，共30頁?！镙o料質(zhì)量控制未批準(zhǔn)供注射用的輔料：（1）在國外上市注射劑中已使用的進(jìn)口輔料（原生產(chǎn)企業(yè)）。關(guān)注國外藥用依據(jù)、執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)及檢驗(yàn)報(bào)告（2）有注射使用依據(jù)，尚無符合注射用標(biāo)準(zhǔn)產(chǎn)品生產(chǎn)或進(jìn)口的輔料。關(guān)注精制工藝及其選擇依據(jù)、內(nèi)控注射用標(biāo)準(zhǔn)的制定依據(jù)及其執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)及檢驗(yàn)報(bào)告（3）必要時(shí)應(yīng)關(guān)注其相關(guān)安全性試驗(yàn)資料第十一頁，共30頁。★處方設(shè)計(jì)基本要求在藥物和輔料有關(guān)研究的基礎(chǔ)上，根據(jù)具體劑型的特點(diǎn)及臨床應(yīng)用的需要，結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)及具體工作實(shí)踐，先設(shè)計(jì)幾種基本合理的基礎(chǔ)處方結(jié)合制備工藝研究，以制劑的外觀、色澤、澄明度、pH、含量、有關(guān)物質(zhì)、細(xì)菌內(nèi)毒素或熱原、不溶性微粒等為評(píng)價(jià)指標(biāo)，對(duì)不同處方進(jìn)行系統(tǒng)考察通過考察確定初步處方，明確影響制劑質(zhì)量的關(guān)鍵因素

第十二頁，共30頁?！锾幏胶Y選和優(yōu)化在處方設(shè)計(jì)的基礎(chǔ)上，針對(duì)確定的影響制劑質(zhì)量的關(guān)鍵因素，采用各種實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)（如比較法，正交設(shè)計(jì)、均勻設(shè)計(jì)等），做進(jìn)一步優(yōu)化，對(duì)關(guān)鍵輔料的種類和用量進(jìn)行最佳選擇。考察評(píng)價(jià)指標(biāo)除應(yīng)包括外觀、色澤、澄明度、pH、含量、有關(guān)物質(zhì)、細(xì)菌內(nèi)毒素或熱原、不溶性微粒外，還應(yīng)包括穩(wěn)定性評(píng)價(jià)第十三頁，共30頁?！锓€(wěn)定性和配伍性穩(wěn)定性評(píng)價(jià)主要通過影響因素試驗(yàn)進(jìn)行若給藥時(shí)需使用附帶專用溶劑的，或使用前需要用其他溶劑稀釋、配液（如靜脈滴注用粉針和小水針）的，還需要進(jìn)行配伍穩(wěn)定性研究制劑的穩(wěn)定性是否符合要求，最終需通過加速和長期留樣穩(wěn)定性考察來確定第十四頁，共30頁?！钶o料選擇案例理想輔料應(yīng)該是惰性的，應(yīng)盡量避免選擇有藥理作用的輔料舉例：氨酪酸注射液

處方：氨酪酸50g，甘氨酸15g，加注射用水至250ml（2.5ml/支）氨基酸平衡及其代謝問題，用量過大（主藥的30%），輔料級(jí)別（注射、口服、飼料、化工等），干擾含量測(cè)定，是否必需加入值得商榷？第十五頁，共30頁。增溶劑：可有效消除注射液藥液的混蝕或乳光，使藥液澄明（中藥注射劑常用）常用量0.5%-1%，主要應(yīng)用于im注射，iv慎用。靜脈注射iv：1、急性超敏反應(yīng)(AcuteHypersensitivityReaction)可能水解釋出油酸→組胺釋放→急性超敏反應(yīng)（犬發(fā)生率5%～40%）→低血壓、支氣管痙攣、面部潮紅、皮疹、呼吸困難、心動(dòng)過速、發(fā)燒、寒戰(zhàn)預(yù)服抗組胺藥、甾體激素類藥可緩解?！頣ween80第十六頁，共30頁。不同動(dòng)物對(duì)吐溫的敏感性差異很大

Beagle犬敏感性最強(qiáng)，（劑量降低至0.02%吐溫80,以4ml/kg體積給予時(shí),動(dòng)物仍然會(huì)出現(xiàn)很明顯的過敏反應(yīng)癥狀）豚鼠敏感性次之，2%吐溫80給豚鼠1ml/只靜脈注射后出現(xiàn)生身體歪斜，嗜睡等明顯癥狀，5%吐溫80豚鼠均出現(xiàn)耳朵發(fā)紫、步態(tài)不穩(wěn)、身體歪斜,側(cè)臥、嗜睡等非常明顯的癥狀；小鼠靜脈注射劑量吐溫80最高達(dá)1%:10ml/kg未見明顯過敏反應(yīng)癥狀;恒河猴靜脈按1ml/kg體積給予5%的吐溫80也未見明顯異常臨床反應(yīng)癥狀;第十七頁，共30頁。其他需探討的問題：

2、外周神經(jīng)毒性(PerpheralNeurotoxicity)可能聚乙烯類雜質(zhì)→可能會(huì)造成囊狀細(xì)胞的退化→外周神經(jīng)毒性

3、抗腫瘤效應(yīng)：油酸抑制體內(nèi)過氧化物的產(chǎn)生→干擾腫瘤細(xì)胞的生長（多西他賽等）4、抑制P－糖蛋白活性→影響藥物轉(zhuǎn)運(yùn)5、少有發(fā)現(xiàn)肝毒性及腎、肺等不良反應(yīng)★高濃度、大劑量使用應(yīng)關(guān)注！第十八頁，共30頁。二、生產(chǎn)過程無菌、無熱原是注射劑的重要質(zhì)量指標(biāo)生產(chǎn)中易引起質(zhì)量問題的主要因素:1、注射用水2、原、輔料純度和質(zhì)量3、除熱原和滅菌工藝4、過濾和包裝材料5、生產(chǎn)環(huán)境和人員衛(wèi)生6、控制和檢測(cè)環(huán)節(jié)第十九頁，共30頁?！镒⑸鋭┵|(zhì)量事件回顧20世紀(jì)70年代，美國的一些制藥廠生產(chǎn)的靜脈注射劑受到污染，導(dǎo)至敗血癥的出現(xiàn)。有統(tǒng)計(jì)數(shù)字表明,美國1976年前10年內(nèi)因質(zhì)量問題從市場(chǎng)撤回輸液產(chǎn)品的事件超過600起,410個(gè)人受到傷害,54人死亡。1972年，英國德旺波特醫(yī)院制備的靜脈注射劑制備的靜脈注射液在經(jīng)消毒后有部分藥液未達(dá)到無菌以致造成病人使用后6人因敗血癥死亡。主要原因：消毒柜排氣閥堵塞，結(jié)果導(dǎo)致在滅菌時(shí)消毒柜內(nèi)的空氣無法順利排出，局部空間達(dá)不到預(yù)定滅菌溫度。加上溫度計(jì)損壞，而且抽樣和檢測(cè)方面也存在失誤第二十頁，共30頁。★主要存在問題一、原輔料的一致性、連續(xù)性存在薄弱環(huán)節(jié)（惡性競(jìng)爭、價(jià)格導(dǎo)向），忽視對(duì)供貨商的質(zhì)量審核二、產(chǎn)品生產(chǎn)過程無SOP或執(zhí)行不力；生產(chǎn)過程參數(shù)（如除熱原、過濾、滅菌等）隨意變更；GMP生產(chǎn)環(huán)境形同虛設(shè)（成本核算）；管理理念亟待提高（標(biāo)準(zhǔn)第一？）三、生產(chǎn)人員良莠不齊，高素質(zhì)人員資源明顯不足（最大的安全隱患?。┑诙豁摚?0頁?！镆?guī)范制備過程制備工藝（或過程）是根據(jù)劑型特點(diǎn)和原輔料性質(zhì)而設(shè)計(jì)建立的，投料、配液、過濾、灌封、滅菌等每一工序、前后工序及其銜接必需具備SOP并嚴(yán)格執(zhí)行GMP等規(guī)定若常規(guī)制備工藝不能滿足需要，需對(duì)工藝進(jìn)行改進(jìn)完善，必需提供充分的試驗(yàn)依據(jù)（不得隨意變更?。┲苽涔に囍幸话銘?yīng)包括除熱原工藝步驟（活性炭處理或超濾），某些不宜在工藝過程中進(jìn)行除熱原處理的品種，應(yīng)對(duì)原輔料細(xì)菌內(nèi)毒素含量進(jìn)行嚴(yán)格控制，或預(yù)先處理原輔料第二十二頁，共30頁。★控制工藝參數(shù)工藝參數(shù)是結(jié)合藥物理化性質(zhì)、制劑設(shè)備等因素，通過試驗(yàn)研究獲得的保證產(chǎn)品質(zhì)量一致性、均一性的關(guān)鍵技術(shù)，必須建立相應(yīng)的質(zhì)控參數(shù)和指標(biāo)確認(rèn)工藝參數(shù)在一定范圍改變對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量（外觀、色澤、澄明度、pH、含量、有關(guān)物質(zhì)、細(xì)菌內(nèi)毒素或熱原、不溶性微粒等）的影響控制工藝參數(shù)（特別是關(guān)鍵環(huán)節(jié)的關(guān)鍵參數(shù)，如滅菌溫度、時(shí)間等），對(duì)控制產(chǎn)品質(zhì)量至關(guān)重要，設(shè)備不同參數(shù)各異第二十三頁，共30頁?！飶?qiáng)化工藝驗(yàn)證嚴(yán)格按照GMP要求或參照有關(guān)規(guī)定，采用先進(jìn)方法進(jìn)行規(guī)范驗(yàn)證。

研究階段驗(yàn)證：通過對(duì)多批樣品制備過程、中間產(chǎn)品及終產(chǎn)品質(zhì)量的分析，驗(yàn)證和評(píng)價(jià)工藝的穩(wěn)定性、可控性生產(chǎn)階段驗(yàn)證：通過在規(guī)?；a(chǎn)三批中試規(guī)模以上產(chǎn)品的考察，驗(yàn)證和評(píng)價(jià)工藝的可行性、質(zhì)量均一性中試生產(chǎn)的設(shè)備應(yīng)與大生產(chǎn)一致，若實(shí)際生產(chǎn)中采用的工藝設(shè)備與中試規(guī)模不同，應(yīng)重新進(jìn)行工藝驗(yàn)證。第二十四頁，共30頁。三、臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用對(duì)注射劑本身產(chǎn)品的質(zhì)量控制并無實(shí)際作用和意義但不合理、不規(guī)范的濫用、配伍、超劑量給藥等方式，常常導(dǎo)致臨床不良反應(yīng)，而使人們對(duì)注射劑質(zhì)量產(chǎn)生不信任感因此，嚴(yán)格控制、規(guī)范用藥，亦可認(rèn)為從另一層面控制注射給藥的質(zhì)量第二十五頁，共30頁?！镏饕嬖趩栴}配制環(huán)境不符合無菌或滅菌制劑要求配制人員缺乏基本的藥劑學(xué)知識(shí)和技能注射劑的濫用（快速、有效、心理依賴、利益驅(qū)使等），特別是抗生素、中藥注射劑超劑量給藥（如輔料安全性、熱原等）、擅自改變給藥途徑（im→iv、

iv→鞘內(nèi)等）多種注射劑的不當(dāng)配伍（熱原、微粒、相互作用）等第二十六頁，共30頁?！餆嵩瓎栴}熱原：由細(xì)菌和病毒產(chǎn)生的內(nèi)毒素，微量即能引起恒溫動(dòng)物體溫異常升高。其致熱量常以微克計(jì)算。在所有恒溫動(dòng)物中，人體對(duì)熱原的敏感性最強(qiáng)；靜脈給藥最容易發(fā)生熱原反應(yīng)熱原反應(yīng)是一種與內(nèi)毒素劑量和限度相關(guān)的臨床不良反應(yīng)，存在較大的個(gè)體差異臨床上，熱原反應(yīng)多數(shù)出現(xiàn)在輸液過程中的多種注射劑不當(dāng)配伍、超大劑量給藥以及給藥器具污染等第二十七頁，共30頁。在注射劑中，微粒是指不易被肉眼發(fā)現(xiàn)的微米級(jí)粒子。危害：微粒進(jìn)入靜脈，有可能導(dǎo)致血管栓塞、