抗心絞痛藥物的臨床應(yīng)用第1頁/共37頁AntianginalDrugs第二十八章抗心絞痛藥第2頁/共37頁概述硝酸酯類硝酸甘油硝酸異山梨酯和單硝酸異山梨酯β腎上腺素受體拮抗藥鈣通道阻滯藥內(nèi)容提要第3頁/共37頁學習要求掌握：硝酸甘油治療心絞痛的作用及機制、臨床應(yīng)用、不良反應(yīng)及注意事項熟悉：β腎上腺素受體拮抗藥、鈣通道阻滯藥抗心絞痛的作用機制、臨床應(yīng)用、不良反應(yīng)了解：心絞痛的分類與病理生理基礎(chǔ)；影響心肌耗氧量及供氧量的因素第4頁/共37頁心臟的供血第一節(jié)概述第5頁/共37頁冠狀動脈供血不足心肌急劇而短暫的缺血與缺氧所引起的臨床綜合癥典型特征為陣發(fā)性胸骨后及前胸緊縮或壓榨性疼痛，常放射致左上肢疼痛是由缺血缺氧的代謝產(chǎn)物所引起不及時緩解可致心肌梗死心絞痛第6頁/共37頁心絞痛分類勞累性心絞痛：勞累、情緒波動等導致心肌耗氧增加所引發(fā)；硝酸甘油可緩解穩(wěn)定型心絞痛初發(fā)型心絞痛惡化型心絞痛自發(fā)性心絞痛：安靜時發(fā)作，與心肌耗氧增加無關(guān)；不易被硝酸甘油緩解（臥位型、變異型等）混合性心絞痛：心肌耗氧增加或無明顯增加時均可發(fā)生不穩(wěn)定型心絞痛：初發(fā)型、惡化型和自發(fā)性第7頁/共37頁心絞痛的病理生理心肌耗氧增加：供血供氧減少：心肌氧供取決于氧分壓差和冠脈血流氧攝取量已達極限，增加氧供靠冠脈血流冠脈血流正常具有很大儲備能力AS時，冠脈狹窄或閉塞，擴張性減小，儲備能力下降；AS時增加氧供困難，可降低組織耗氧第8頁/共37頁室內(nèi)壓室內(nèi)容積冠脈血流心肌收縮力心率心室壁張力心率不齊心肌缺血胸痛左室功能失調(diào)O2

需求O2

供應(yīng)主動脈壓力冠脈血管阻力心肌耗氧與供氧氧分壓第9頁/共37頁抗心絞痛的策略舒張血管、↓心率、↓左室舒張末壓→↓耗氧舒張冠脈，促進側(cè)支循環(huán)/血流重分布→冠脈供血↑→↑供氧促進脂代謝轉(zhuǎn)化為糖代謝而改善心肌代謝第10頁/共37頁多元硝酸酯結(jié)構(gòu)，脂溶性高分子中的-O-NO2是發(fā)揮療效的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)本類藥物中以硝酸甘油最常用硝酸甘油戊四硝酯第二節(jié)硝酸酯類第11頁/共37頁硝酸異山梨酯單硝酸異山梨酯后兩者起效慢，作用弱，維持時間長第12頁/共37頁硝酸甘油硝酸酯類的代表藥，是防治心絞痛最常用的藥物體內(nèi)過程首關(guān)效應(yīng)顯著,口服F僅為8％,不口服給藥脂溶性好，舌下極易吸收，1～2min即可起效持續(xù)20～30min，t1/2為2～4min，短效藥物經(jīng)皮吸收，軟膏劑或貼膜劑可作為長效制劑二硝酸或單硝酸代謝物，結(jié)合葡萄糖醛酸排泄第13頁/共37頁藥理作用：松弛體循環(huán)和冠脈血管平滑肌1.降低心肌耗氧量擴張靜脈→回心血量↓→心室容積↓→心室壁張力↓擴張動脈→射血阻力↓→心臟后負荷↓→左室內(nèi)壓下降↓→心室壁張力↓2.擴張冠狀動脈，改善缺血區(qū)供血缺血區(qū)因缺氧和代謝物堆積處于舒張狀態(tài)擴張心外膜血管、輸送血管、側(cè)支循環(huán)增加心肌缺血區(qū)的血液供應(yīng)第14頁/共37頁

非缺血區(qū)缺血區(qū)對照硝酸酯類的效應(yīng)非缺血區(qū)缺血區(qū)輸送血管阻力血管硝酸甘油改善冠脈血流模式圖第15頁/共37頁3.增加心內(nèi)膜供血，改善左室順應(yīng)性擴張靜脈，減少回信血量，降低心室內(nèi)壓擴張動脈，降低心室壁張力增加心外膜向心內(nèi)膜的有效灌注4.保護缺血的心肌細胞，減輕缺血損傷產(chǎn)生NO、PGI2、CGRP等，具有直接保護作用增強缺血心肌電穩(wěn)定性，減少心肌缺血并發(fā)癥第16頁/共37頁硝酸酯類松弛血管的分子機制Ca2+MLCK-MLCKP血管平滑肌舒張NOcGMP依賴的PKSMCorEC中鳥苷酸環(huán)化酶（GC）

cGMP硝酸酯MLCK：肌球蛋白輕鏈激酶第17頁/共37頁臨床應(yīng)用各型心絞痛舌下含服用于迅速緩解各型心絞痛硝酸異山梨酯或硝酸甘油貼劑做預防用藥急性心肌梗塞：靜脈用藥，早期應(yīng)用因降低前后負荷，用于心衰治療：急性（靜脈給藥），慢性（長效制劑+強心藥）急性呼吸衰竭和肺動脈高壓：舒張血管，降低阻力，改善通氣第18頁/共37頁不良反應(yīng)面、頸皮膚潮紅BP↓→反射性心悸誘發(fā)心絞痛搏動性頭痛顱內(nèi)壓↑長期大劑量可致高鐵血紅蛋白血癥眼內(nèi)壓↑（？）體位性BP↓→暈厥局部全身舒張血管的不良反應(yīng)第19頁/共37頁耐受性：2周出現(xiàn)，交叉耐受，1-2周消失-SH耗竭，硝酸甘油NO發(fā)生障礙機體通過代償增加交感系統(tǒng)活性避免大劑量和無間歇用藥注意事項第20頁/共37頁+++

圖28-3血管平滑肌舒縮的調(diào)節(jié)及硝酸酯類和鈣通道阻滯藥作用機制示意圖Ca2+

Ca2+

通道細胞內(nèi)Ca2+

鈣調(diào)蛋白Ca2+-鈣調(diào)蛋白復合物MLCKMLCK*++MLCMLC-PO4肌動蛋白平滑肌收縮-Ca2+

通道阻滯藥ATPcAMPMLCK-(PO4)2硝酸酯類、亞硝酸酯類、血管內(nèi)皮細胞NOβ2–R激動劑谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶++鳥苷酸環(huán)化酶鳥苷酸環(huán)化酶*活化GTPcGMPGMPPDE細胞內(nèi)Ca2+釋放、細胞外Ca2+內(nèi)流細胞內(nèi)Ca2+減少MLC血管平滑肌舒張++_+第21頁/共37頁1A類無內(nèi)在活行的β1、β2受體阻斷藥普萘洛爾1B類有內(nèi)在活行的β1、β2受體阻斷藥吲哚洛爾2A類無內(nèi)在活行的β1受體阻斷藥阿替洛爾2B類有內(nèi)在活行的β1受體阻斷藥醋丁洛爾3類α、β受體阻斷藥拉貝洛爾第三節(jié)β腎上腺素受體拮抗藥第22頁/共37頁抗心絞痛：作用廣泛，防心絞痛一線用藥降低心肌耗氧量減弱心肌收縮力，減慢心率，降低血壓，減少耗氧量心室容積增加，射血時間延長，耗氧少量增加改善心肌缺血區(qū)供血缺血區(qū)與非缺血區(qū)張力差增加，利于血液流向擴張的缺血區(qū)心率減慢，舒張期相對延長，利于心內(nèi)區(qū)血液灌注其他：促進氧合血紅蛋白解離；促進葡萄糖的攝取和利用；減少心肌游離脂肪酸含量第23頁/共37頁臨床應(yīng)用用于對硝酸酯類不敏感或療效差的穩(wěn)定型心絞痛對伴有心律失常及高血壓者尤為適用降低近期心肌梗死者心絞痛的發(fā)病率和死亡率冠脈痙攣誘發(fā)的變異性心絞痛不宜應(yīng)用藥物:普萘洛爾、吲哚洛爾、噻嗎洛爾、阿替洛爾、美托洛爾、醋丁洛爾等第24頁/共37頁注意事項穩(wěn)定型心絞痛：可用不穩(wěn)定型心絞痛：慎用變異型心絞痛：忌用有效量個體差異較大，應(yīng)從小量開始久用停藥時，會加劇心絞痛的發(fā)作或心梗應(yīng)逐漸減心臟功能抑制，支氣管哮喘、哮喘既往史及心動過緩等不宜使用心動過緩、低血壓、嚴重心功能不全者禁用血脂異常者禁用第25頁/共37頁二氫吡啶類：硝苯地平、尼卡地平、尼莫地平苯烷胺類：維拉帕米、加洛帕米苯硫氮卓類：地爾硫卓第四節(jié)鈣通道阻滯藥第26頁/共37頁負性肌力負性頻率冠脈擴張外周血管擴張硝苯地平維拉帕米地爾硫卓

－＋＋－＋＋＋

＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋鈣通道阻滯藥心血管效應(yīng)的比較（注：＋~＋＋＋為作用的強弱，－為無作用）第27頁/共37頁臨床應(yīng)用抗心絞痛：穩(wěn)定型及變異型療效均好心律失常：維拉帕米，地爾硫卓抗高血壓：二氫吡啶類藥效長波動小腦血管疾?。悍鹄河糜谄^疼；尼莫地平用于腦血管功能障礙慢性心功能衰竭：不作為一線用藥肥厚性心肌?。和ㄟ^調(diào)節(jié)細胞鈣代謝發(fā)揮作用其他：動脈粥樣硬化、雷諾氏病、肺動脈高壓、痛經(jīng)、潰瘍病哮喘等第28頁/共37頁抗心絞痛作用降低心肌耗氧量減小心肌收縮力，減慢心率松弛血管，降低血壓，減輕負荷舒張冠脈血管舒張冠脈血管，尤其是痙攣的血管增加測支循環(huán)，增加缺血區(qū)供血抗心絞痛常用藥，穩(wěn)定型和變異型均好，變異型效果最佳抗心絞痛機制第29頁/共37頁保護缺血心肌細胞缺血時胞漿內(nèi)鈣擾動，線粒體內(nèi)鈣超載，影響氧化磷酸化CCB減輕心肌細胞鈣超載，縮小梗死范圍抑制血小板聚集不穩(wěn)定性心絞痛與血小板粘附和聚集有關(guān)急性心肌梗死與粥樣板塊破裂、血栓阻塞有關(guān)CCB降低血小板內(nèi)鈣，抑制血小板聚集抗心絞痛機制第30頁/共37頁抗心絞痛臨床應(yīng)用鈣通道阻滯藥用于治療各型心絞痛；與β受體拮抗藥相比有如下優(yōu)點擴張冠脈強大，變異型心絞痛是最佳適應(yīng)證CCB松弛支氣管平滑肌，更適于心肌缺血伴支氣管哮喘者負性肌力弱；擴張外周血管（硝苯地平），反射性增加心肌收縮力，因此心肌抑制作用弱，較少誘發(fā)心衰適于心肌缺血伴外周血管痙攣性疾病者第31頁/共37頁冠脈和小動脈擴張外周血管擴張心絞痛類型硝苯地平強＋＋＋變異型，尤其伴高血壓者維拉帕米較弱＋＋變異型不單獨使用，穩(wěn)定型與β受體阻斷劑合用；心衰、傳導阻滯等禁用地爾硫卓較強＋變異型、穩(wěn)定型、不穩(wěn)定型；心衰、傳導阻滯、心動過緩等慎用三種鈣通道阻滯藥抗心絞痛作用比較第32頁/共37頁聯(lián)合用藥（一）協(xié)同降低耗氧量β受體阻斷藥可取消硝酸甘油所致反射性心率↑硝酸甘油可縮小β受體阻斷藥所致心室容積擴大和外周阻力↑硝酸酯類和β受體阻斷藥合用適用于勞累型心絞痛兩類藥物都可降壓，血壓過度降低，冠脈流量不足合用時用量減少，副作用也減少心功能不全、支氣管哮喘、心動過緩者禁用血脂異常者禁用第33頁/共37頁硝苯地平+心得安協(xié)同降低心肌耗氧量β受體阻斷藥消除CCB反射性心動過速CCB抵消前者收縮血管的作用β受體阻斷藥和CCB合用聯(lián)合用藥（二）心絞痛伴高血壓運動時心率顯著加快者硝酸酯類和β受體拮抗藥用于穩(wěn)定型心絞痛時，可增加硝苯地平可能發(fā)生心動過緩、心臟阻滯、心衰等第34頁/共37頁擴血管作用增加，硝酸酯類主要作用于VCCB主要擴張小A，且又有較強的擴張冠脈作用分別降低前后負荷，協(xié)同降低心肌耗氧量硝酸酯類和C