抗心肌缺血藥第1頁/共60頁

心臟的血液來自升主動脈的分支左右冠狀動脈。

第2頁/共60頁第3頁/共60頁

冠狀動脈的分支垂直穿過心肌，在心內膜下分支成網狀。冠狀血管在心縮期受壓迫，在心舒期供血增加。第4頁/共60頁動脈粥樣硬化脂質：膽固醇、膽固醇酯、甘油三酯第5頁/共60頁

冠狀動脈發(fā)生粥樣硬化后，由于管腔狹窄，可使心臟的血液供應減少，導致心肌缺血缺氧而引起的心臟病稱冠狀動脈粥樣硬化性心臟病，簡稱冠心病。心絞痛是冠心病的常見癥狀。第6頁/共60頁

心絞痛各種原因引起的暫時性心肌缺血所導致的心前區(qū)陣發(fā)性絞痛或悶痛，疼痛常放射到左肩和左上肢，一般歷時1～5分鐘。最常見原因是冠狀動脈粥樣硬化。第7頁/共60頁第8頁/共60頁

疼痛是由缺血缺氧的代謝產物，如乳酸、丙酮酸、組胺、K＋等在心肌內蓄積，刺激感覺神經所引起。心絞痛發(fā)生的病理生理機制：①心肌對氧的需要增加②冠狀動脈暫時性痙攣第9頁/共60頁心絞痛的分型

（1）穩(wěn)定型心絞痛：最常見，常在勞累或激動時發(fā)作。由心外膜冠狀動脈粥樣硬化性狹窄引起。（2）不穩(wěn)定型心絞痛：可能發(fā)展為心肌梗死或猝死，也可轉化為穩(wěn)定型心絞痛。（3）變異型心絞痛：為自發(fā)性心絞痛，休息時也可發(fā)生，由冠狀動脈痙攣引起。第10頁/共60頁

抗心絞痛藥物主要作用:

增加冠脈供血降低心肌耗氧量第11頁/共60頁影響冠脈血流量的因素：①冠狀動脈阻力②灌注壓③側枝循環(huán)④心肌舒張時間冠脈的分支垂直穿過心肌，在心內膜下分支成網狀。冠脈在心縮期受壓迫，心舒期供血增加。心率減慢可相對延長舒張期，增加冠脈血流。第12頁/共60頁影響心肌耗氧量的因素：①心室壁肌張力（與心室容積和心室腔內壓力成正比）

室壁肌張力越高耗氧越多②分鐘射血時間(每搏射血時間×心率)

射血時室壁肌張力最大，射血時間越長耗氧越多③心肌收縮性心肌收縮性越強耗氧越多。第13頁/共60頁

前負荷：是肌肉在收縮前的初長度。在一定范圍內，肌肉初長度增加時，收縮產生的張力也增加。心肌的初長度取決于收縮前進入心室的血液量，或由這些血量在心室內所形成的壓力。

后負荷：是心肌在收縮后遇到的負荷，后負荷取決于大動脈的血壓。第14頁/共60頁抗心絞痛藥物的作用

（1）舒張冠脈、解除冠脈痙攣或促進側枝循環(huán)的形成來增加冠狀動脈供血。（2）舒張靜脈，減少回心血量，降低前負荷；舒張小動脈，降低血壓，減小后負荷。降低室壁肌張力，減慢心率，降低心肌收縮性而降低心肌耗氧量。（3）改善心肌代謝（4）抑制血小板聚集和抗血栓形成第15頁/共60頁治療心絞痛的藥物：（1）硝酸酯類（2）β受體阻斷劑（3）鈣通道阻斷劑（4）抗血小板和抗血栓形成藥（5）其他抗心肌缺血藥第16頁/共60頁第一節(jié)

硝酸酯類

硝酸甘油（Nitroglycerin）

1846年合成，用于治療心絞痛已有100多年的歷史，目前仍為臨床常用藥物。是硝酸酯類的代表藥物。第17頁/共60頁基本作用

松弛血管平滑肌舒張全身靜脈和動脈舒張毛細血管后靜脈（容量血管,作用最顯著）明顯舒張較大的冠狀動脈第18頁/共60頁血管內皮細胞的功能

血管內皮細胞釋放NO，NO彌散到平滑肌細胞中，激活鳥甘酸環(huán)化酶，使GTP（鳥甘三磷酸）變?yōu)閏GMP（環(huán)鳥甘酸），cGMP又激活依賴cGMP的蛋白激酶，使肌球蛋白輕鏈去磷酸化，使血管平滑肌舒張。第19頁/共60頁

血管內皮細胞硝酸酯類線粒體醛脫氫酶等

NO

激活鳥甘酸環(huán)化酶降鈣素基因相關肽釋放

cGMPGTP

激活舒血管cGMP依賴性蛋白激酶降低細胞內Ca2+濃度磷酸化肌球蛋白輕鏈肌球蛋白輕鏈血管平滑肌收縮血管平滑肌舒張第20頁/共60頁松弛血管平滑肌的作用機制

動脈粥樣硬化患者血管內皮功能紊亂，內皮細胞合成和分泌NO減少，使血管舒張功能減弱。硝酸酯類可在平滑肌細胞內經線粒體醛脫氫酶（LADH2）催化產生NO，舒張血管平滑肌。另外NO能促進降鈣素基因相關肽（CGRP）釋放，CGRP也使血管平滑肌松弛。第21頁/共60頁藥理作用

1.降低耗氧量

⑴擴張靜脈，↓回心血量，↓前負荷、↓心室容積,↓左心室舒張末期壓，↓心室壁肌張力。⑵擴張小動脈，↓后負荷,↓平均動脈壓，減少左心室作功。第22頁/共60頁2．改善缺血區(qū)供血（1）舒張冠脈及側枝血管，使血液流向缺血區(qū)。

冠脈狹窄時，缺血區(qū)阻力血管因缺氧而舒張，非缺血區(qū)阻力相對增高，給藥后，可迫使血液從輸送血管經側枝血管流向缺血區(qū)。第23頁/共60頁

非缺血區(qū)缺血區(qū)對照硝酸酯類的效應非缺血區(qū)缺血區(qū)輸送血管阻力血管第24頁/共60頁2．改善缺血區(qū)供血

（2）增加心內膜下供血

心絞痛發(fā)作時，室內壓力和室壁肌張力都增高，心內膜下區(qū)域缺血最嚴重。硝酸甘油能降低左心室舒張末期壓，舒張心外膜血管及側枝血管，縮短射血時間，使血液易從心外膜流往心內膜下缺血區(qū)。第25頁/共60頁3.保護缺血心肌細胞

動物實驗證明，硝酸甘油或其他NO供體能保護缺血心肌細胞縮小心肌梗死面積，減少缺血心肌細胞內肌酸肌酶的釋放。第26頁/共60頁體內過程口服，首過效應強，生物利用度8％，不宜口服。舌下含服，口腔粘膜吸收，2~5min起效，3~10min作用達峰值，維持20~30min。生物利用度達80％。透皮貼劑，1次/日，貼皮膚時間不超過8小時。靜脈給藥。第27頁/共60頁臨床應用⒈各型心絞痛中止發(fā)作，預防發(fā)作。⒉急性心肌梗死減少耗氧量，改善缺血區(qū)血液供應，及時應用可縮小梗死面積。⒊充血性心力衰竭降低前后負荷，降低左室充盈壓，緩解肺淤血。第28頁/共60頁局部全身血管舒張所致不良反應

面、頸皮膚潮紅劑量過大→BP→反射性心悸誘發(fā)心絞痛搏動性頭痛顱內壓↑長期大劑量可致高鐵血紅蛋白血癥眼內壓↑體位性BP↓→暈厥

腦出血、顱外傷、嚴重貧血及青光眼患者慎用或禁用。第29頁/共60頁不良反應

連續(xù)用藥2~3周后出現耐受性。同類藥物有交叉耐受性。停藥1~2周后可消失。

預防耐受性產生：

(1)采用間歇給藥法，每天不用藥的時間應大于8h。

(2)與其他抗心絞痛藥物交替使用。第30頁/共60頁耐受性發(fā)生機制連續(xù)用藥產生活性氧(ROS)：①抑制線粒體醛脫氫酶(ALDH-2)，減少N0釋放②激活磷酸二酯酶1A1，使cGMP降解③抑制鳥甘酸環(huán)化酶(sGC)，減少cGMP生成。活性氧(ReactiveOxygenSpecies,ROS):

超氧陰離子過氧亞硝基(peroxynitrite)第31頁/共60頁硝酸異山梨酯(消心痛，IsosorbideDinitrate)作用與硝酸甘油相同，弱,持久?？诜走^效應明顯，生物利用度22％。一次口服大劑量，可達到有效血藥濃度，30min起效，作用維持4~6h。劑量范圍個體差異較大。舌下含服2~3min起效，作用維持1~2h。第32頁/共60頁硝酸異山梨酯緩釋片起效慢，持續(xù)時間較普通片長3倍。主要經肝代謝，代謝產物5-單硝酸異山梨酯仍有明顯的藥理活性。適用于各型心絞痛和慢性心功能不全。第33頁/共60頁5-單硝酸異山梨酯

(異樂定，Isosorbide-5-mononitrate，Elantan)與硝酸甘油不同，經谷胱苷肽硫轉移酶和黃嘌呤氧化酶催化釋放NO。特點：口服完全吸收，無首過效應，生物利用度近100％。tl/24~5h，作用持續(xù)8h。

臨床應用：預防心絞痛發(fā)作慢性心功能不全長期治療心肌梗塞的治療第34頁/共60頁第二節(jié)

β受體阻斷藥普萘洛爾

(心得安，Propranolol)減少心絞痛患者的發(fā)作次數增加運動耐量改善缺血性心電圖變化減少硝酸甘油用量第35頁/共60頁藥理作用1.減少心肌耗氧量

心絞痛發(fā)作時，交感神經活性增高,

心肌局部和血中兒茶酚胺增加，β受體興奮，心肌收縮力加強，心率加快，心肌耗氧量明顯增加，加重心肌缺血缺氧。第36頁/共60頁藥理作用1.減少心肌耗氧量阻斷β受體

心率↓血壓↓耗氧量↓↓心肌收縮力↓總耗氧↓心室容積↑耗氧量↑射血時間↑第37頁/共60頁藥理作用

2.改善缺血區(qū)供血

①減慢心率，相對延長舒張期，使冠脈灌流時間延長，有利于血液從心外膜流向心內膜缺血區(qū)。②減少心肌耗氧量，非缺血區(qū)血管阻力增大，而缺血區(qū)血管因缺氧而舒張，促使血液向缺血區(qū)流動。

3.改善心肌代謝：↓游離脂肪酸，↑糖代謝，↓耗氧第38頁/共60頁臨床應用

1.穩(wěn)定型和不穩(wěn)定型心絞痛，可減少發(fā)作次數。不宜用于變異型心絞痛（冠狀動脈痙攣）。阻斷冠脈β受體，有收縮冠脈作用。

2.心肌梗塞，能縮小梗死范圍。第39頁/共60頁用法

有效量個體差異較大，從小量開始，逐漸增加，不超過300mg/d。

長期應用不可突然停藥，應逐漸減量至停藥，否則會加劇心絞痛發(fā)作，甚至心肌梗死或猝死（長期用藥使β受體數目增多，突然停藥時，內源性兒茶酚胺與大量β受體結合所致）。第40頁/共60頁普萘洛爾與硝酸甘油合用的優(yōu)點減少不良反應，普萘洛爾可取消硝酸甘油引起的反射性心率加快；硝酸甘油可縮小普萘洛爾擴大的心室容積。兩藥對降低耗氧量有協同作用。注意：兩藥都有降壓作用，劑量過大，降壓過低，反而使冠脈流量減少，加重心絞痛的發(fā)作。第41頁/共60頁硝酸酯類與β受體阻斷藥合用治療心絞痛的效應作用硝酸酯類β受體阻斷藥兩藥合用動脈壓↓↓↓↓心率↑（反射性）↓↓↓/不變心肌收縮力↑（反射性）↓↓

抑制/不變射血時間

縮短

延長

不變舒張期灌流時間

縮短

延長

延長左室舒張末壓↓↓↑

不變/降低心室容積↓↓↑

不變/縮小第42頁/共60頁

禁用：心功能不全竇性心動過緩房室傳導阻滯支氣管哮喘第43頁/共60頁

其他β受體阻斷藥各有特點，可根據情況選擇。選擇性β1受體阻斷藥：普拉洛爾阿替洛爾伴有支氣管哮喘者選用美托洛爾兼有α受體阻斷作用：拉貝洛爾：伴有高血壓者選用第44頁/共60頁第三節(jié)

鈣通道阻斷藥

常用藥物：

硝苯地平(心痛定，Nifedipine）

維拉帕米

(Verapamil)

地爾硫卓

(Diltiazem)

哌克昔林

(Perhexiline)

普尼拉明

(Prenylamine)第45頁/共60頁基本作用

阻斷心肌和血管平滑肌細胞膜上的電壓依賴性鈣通道，阻滯細胞外鈣內流，降低細胞內鈣水平，抑制心肌收縮力，降低血管張力。第46頁/共60頁藥理作用

1.降低心肌耗氧量

①舒張小動脈，外周阻力降低，減輕心臟后負荷。②抑制心肌收縮力，減慢心率，心臟作功減少。③阻滯Ca2＋進入腎上腺素能神經末梢，抑制NA的釋放。第47頁/共60頁藥理作用

2.改善冠脈血流量

擴張冠脈，解除痙攣，促進側枝循環(huán)形成和開放，使冠脈血流量改善。第48頁/共60頁藥理作用

3.保護缺血心肌細胞

心肌缺血時，細胞內Ca2＋反應性增多，線粒體內Ca2＋過多，可使ATP生成減少，促進細胞死亡。鈣通道阻斷藥可減少細胞內Ca2＋含量，保護缺血心肌細胞。第49頁/共60頁藥理作用

4.抗血小板聚集

降低血小板內鈣濃度，抑制心肌缺血時兒茶酚胺誘發(fā)的血小板聚集，防治心肌梗塞的發(fā)生。

第50頁/共60頁硝苯地平（心痛定，Nifedipine，Procardia，Adalat）

是第一代二氫吡啶類。

對血管的選擇性比較高，即對血管的作用較強，對心臟的作用較弱。第51頁/共60頁硝苯地平變異型心絞痛：療效好穩(wěn)定型心絞痛：宜與β受體阻斷藥合用；單用，反射性心率加快，增加心肌缺血。不穩(wěn)定型心絞痛：不適用，反射性心率加快，有發(fā)生心肌梗塞和猝死的危險。第52頁/共60頁硝苯地平

快速、較強的擴血管作用可引起頭痛、面紅、踝部水腫、眩暈、惡心等，發(fā)生率達40%。第53頁/共60頁維拉帕米（異搏定，戊脈安，

Verapamia,Isoptin）

治療：穩(wěn)定型心絞痛不穩(wěn)定型心絞痛

對血管的選擇性比較低，對心臟的負性頻率、負性傳導、負性肌力作用最明顯。劑量較大時可出現心動過緩，偶有Ⅱ~Ⅲ度房室傳導阻滯，嚴重時心臟停搏。不宜與β受體阻斷藥合用。第54頁/共60頁地爾硫卓（硫氮卓酮，恬爾心，合心爽，Diltiazem，Herbesser，Cardizem）

對血管的選擇性比較低，對心臟有輕度負性頻率、負性肌力作用。對各型心絞痛均有效。不良反應比硝苯地平和維拉帕米少，約4%左右，有頭痛、頭昏、胃腸道癥狀、體位性低血壓等。第55頁/共6