抗心衰藥物的學(xué)習(xí)教案第1頁/共50頁目的要求掌握治療CHF常用藥物的分類、代表藥及各類代表藥的藥理作用、作用機(jī)制，用途、主要不良反應(yīng)及防治。熟悉鈣拮抗藥、非強(qiáng)心苷類正性肌力藥治療心衰的作用及其評(píng)價(jià)。第2頁/共50頁慢性心功能不全（充血性心力衰竭）

各種病因引起的多種心臟疾病的終末階段。在適當(dāng)?shù)撵o脈回流下，心輸出量減少，不能滿足外周組織所需的一種病理生理狀態(tài)，臨床癥狀包括呼吸短促、疲乏、外周水腫或肺水腫等。概述第3頁/共50頁影響心功能的因素

心肌收縮性，心率、前后負(fù)荷及心肌耗氧量等。CHF時(shí)心肌收縮性減弱，心率加快、前后負(fù)荷及心肌耗氧量均增加。概述第4頁/共50頁CHF的病理生理機(jī)制心肌的功能和結(jié)構(gòu)變化神經(jīng)內(nèi)分泌變化心肌β-受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的變化概述第5頁/共50頁CHF時(shí)心肌的功能和結(jié)構(gòu)變化收縮功能障礙舒張功能障礙心肌細(xì)胞凋亡心肌細(xì)胞外基質(zhì)變化心肌肥厚與重構(gòu)

功能結(jié)構(gòu)CHF病理生理機(jī)制第6頁/共50頁CHF時(shí)神經(jīng)內(nèi)分泌變化

—早期代償，后期病情惡化交感神經(jīng)系統(tǒng)的激活：是最敏感的調(diào)節(jié)與代償機(jī)制。RAAS的激活：血漿腎素活性升高，血中及心肌所釋出的AngII含量升高，參與心臟及血管收縮性的調(diào)節(jié)，促生長及引起心肌重構(gòu)肥厚。CHF病理生理機(jī)制第7頁/共50頁CHF時(shí)心肌β-受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的變化心肌β1-受體密度降低β1-受體與興奮性GS蛋白脫耦聯(lián)GS量減少或活性降低，使交感效應(yīng)降低CHF病理生理機(jī)制第8頁/共50頁心肌病變心臟前、后負(fù)荷↑交感神經(jīng)系統(tǒng)激活心肌收縮力↓心輸出量↓血管收縮后負(fù)荷↑腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活水鈉潴留、血容量↑前負(fù)荷↑心肌1-受體下調(diào)心肌收縮力↓心率↑、耗氧量↑心臟肥大、變形心室重構(gòu)靜脈淤血肺循環(huán)淤血（左心功能不全）體循環(huán)淤血（右心功能不全）（擴(kuò)血管藥）（利尿藥，醛固酮受體拮抗劑）

(ACEI，AT1拮抗藥)（β受體阻斷藥）(ACEI)（正性肌力藥物）CHF的病理生理機(jī)制及藥物作用環(huán)節(jié)第9頁/共50頁抗CHF藥物分類正性肌力藥物：1）強(qiáng)心苷類（cardiacglycosides）:地高辛2）非苷類正性肌力藥物：磷酸二酯酶抑制劑：米力農(nóng),維司力農(nóng)

-受體激動(dòng)藥：多巴酚丁胺第10頁/共50頁抗CHF藥物分類減輕心臟負(fù)荷藥物1）血管緊張素系統(tǒng)抑制劑：卡托普利，氯沙坦2）-受體阻斷藥:美托洛爾3）利尿藥4）其它擴(kuò)張血管藥：鈣拮抗劑，硝酸酯類逆轉(zhuǎn)心肌重構(gòu)肥厚藥:

ACEI第11頁/共50頁

【來源】來源于玄參科和夾竹桃科植物如紫花洋地黃，毛花洋地黃，黃花夾竹桃等，故又稱洋地黃類藥物。臨床常用的有地高辛(digoxin,中效類),洋地黃毒苷(digitoxin，慢效類)及毛花苷丙(cedilanide，速效類)。強(qiáng)心苷類（cardiacglycosides）正性肌力藥第12頁/共50頁【藥理作用】對(duì)心臟的作用1）對(duì)心肌收縮力作用2）對(duì)心率影響3）對(duì)心肌電生理特性影響4）對(duì)ECG影響對(duì)神經(jīng)-內(nèi)分泌作用對(duì)血管及腎臟的作用強(qiáng)心苷類（cardiacglycosides）正性肌力藥第13頁/共50頁【藥理作用】

1、對(duì)心臟的作用：正性肌力作用，特點(diǎn)：

1)加快心肌收縮速度2)降低CHF的耗氧量：對(duì)CHF心臟→收縮力↑→耗氧量↑;心排血量↑→心室內(nèi)殘余血量↓→心室容積↓→室壁張力↓→耗氧量↓;心率↓→耗氧量↓→→總耗氧量↓3)增加CHF心輸出量:強(qiáng)心苷類第14頁/共50頁第15頁/共50頁1、對(duì)心臟的作用：負(fù)性頻率作用(減慢心率)對(duì)CHF心臟：

1.心肌收縮力↑—竇弓壓力感受器—反射性興奮迷走神經(jīng)↑—竇房結(jié)自律性↓—心率↓；

2.增加心肌對(duì)迷走神經(jīng)的敏感性;中毒量：興奮交感神經(jīng)中樞及外周↑—心律失常

【藥理作用】強(qiáng)心苷類第16頁/共50頁1、對(duì)心臟的作用：對(duì)心肌電生理特性的影響↓竇房結(jié)自律性↓房室傳導(dǎo)↓心房ERP↑浦肯野纖維自律性，↓ERP

機(jī)制：抑制Na+-K+-ATP酶→細(xì)胞內(nèi)K+↓→最大舒張電位↓（少負(fù)）→自律性↑；除極速率↓→ERP↓與增加迷走神經(jīng)活性有關(guān)【藥理作用】強(qiáng)心苷類第17頁/共50頁1、對(duì)心臟的作用：對(duì)心電圖的影響：

治療量：S-T段下降，呈魚鉤狀；T波低平甚至倒置；Q-T間期縮短；P-R間期延長；P-P間期延長。

中毒量：會(huì)引起各種心律失常，心電圖也會(huì)有相應(yīng)變化?！舅幚碜饔谩繌?qiáng)心苷類第18頁/共50頁2、對(duì)神經(jīng)、內(nèi)分泌的作用：

交感-副交感神經(jīng)系統(tǒng)：治療量:負(fù)性頻率作用興奮迷走神經(jīng)中樞及外周—心率↓；中毒量：興奮交感神經(jīng)中樞及外周↑—各種心律失常中毒量：興奮延腦催吐化學(xué)感受區(qū)—嘔吐;

嚴(yán)重中毒：興奮中樞神經(jīng)↑—行為或精神失常,驚厥?！舅幚碜饔谩繌?qiáng)心苷類第19頁/共50頁2、對(duì)神經(jīng)—內(nèi)分泌的作用：神經(jīng)內(nèi)分泌作用：

地高辛可抑制RAS；強(qiáng)心苷促進(jìn)ANP分泌，恢復(fù)ANP受體敏感性而對(duì)抗RAS，產(chǎn)生利尿作用?！舅幚碜饔谩繌?qiáng)心苷類第20頁/共50頁3、對(duì)血管及腎臟的作用：血管作用：收縮血管平滑肌→外周阻力↑→局部血流↓；CHF時(shí)，強(qiáng)心苷直接/間接抑制交感＞其縮血管效應(yīng)→局部血流↑腎臟作用：

1）正性肌力作用腎血流量↑間接利尿

2）競爭性拮抗醛固酮腎小管對(duì)Na+重吸收直接利尿【藥理作用】強(qiáng)心苷類第21頁/共50頁【臨床應(yīng)用】慢性心功能不全（CHF）：藥理學(xué)基礎(chǔ)：（1）加強(qiáng)心肌收縮力，增加COCO↑→緩解CHF時(shí)A供血不足癥狀CO↑→腎血流↑→尿量↑→水鈉潴留↓→血容量↓→緩解V淤血癥狀CO↑→收縮末期心室殘血量↓→心室舒張末期壓力和容積↓→回心血量↑→緩解全身V淤血癥狀（2）↓心肌耗氧量，改善心臟泵血功能強(qiáng)心苷類第22頁/共50頁【臨床應(yīng)用】慢性心功能不全（CHF）：1.伴有房顫,療效最好2.心臟前后負(fù)荷加重:(高血壓,瓣膜關(guān)閉不全)療效良好3.心肌病變:（心肌炎，嚴(yán)重心肌損傷，肺心病，繼發(fā)于甲亢，嚴(yán)重貧血所致）療效較差4.伴有機(jī)械性阻塞:(縮窄性心包炎,高度二尖瓣狹窄，大量心包積液）效差，甚至無效強(qiáng)心苷類第23頁/共50頁【臨床應(yīng)用】心律失常：（快速型室上性）1、心房纖顫：350-600次/分

強(qiáng)心苷:興奮迷走神經(jīng)—負(fù)性頻率作用—房室傳導(dǎo)↓—房室結(jié)中隱匿性傳導(dǎo)↑—心室率↓強(qiáng)心苷類第24頁/共50頁【臨床應(yīng)用】心律失常：（快速型室上性）2、心房撲動(dòng)：250-300次/分,強(qiáng)心苷:—心房傳導(dǎo)加快—心房有效不應(yīng)期(ERP)↓—使撲動(dòng)變?yōu)轭潉?dòng)—隱匿性傳導(dǎo)↑—心室率↓3、陣發(fā)性室上性心動(dòng)過速：（現(xiàn)已少用)強(qiáng)心苷類第25頁/共50頁胃腸道反應(yīng)：注意與CHF未控制癥狀相區(qū)別CNS：眩暈、頭痛、疲倦、失眠；視覺障礙（黃視、綠視、復(fù)視等，停藥指征）心臟反應(yīng)：各種心律失常，危險(xiǎn)！??！快速型心律失常：室早多見早見，甚至室顫。緩慢性心律失常：竇性心動(dòng)過緩、房室傳導(dǎo)阻滯。【不良反應(yīng)】強(qiáng)心苷類第26頁/共50頁停藥過速性心律失常：靜脈滴注鉀鹽苯妥英鈉利多卡因：室性過速及心室顫動(dòng)靜脈注射地高辛抗體Fab片段心動(dòng)過緩或房室傳導(dǎo)阻滯：阿托品解救【中毒解救措施】強(qiáng)心苷類第27頁/共50頁1.明確中毒癥狀，停藥指征（心電圖監(jiān)測(cè)）2.血藥濃度監(jiān)測(cè):地高辛>3ng/ml,洋地黃毒甙>45g/ml--停藥。3．注意藥物相互作用：排鉀利尿藥：低血鉀—加重毒性，注意補(bǔ)鉀【中毒預(yù)防措施】強(qiáng)心苷類第28頁/共50頁給藥方法：全效量法：較少采用每日維持量法：目前傾向于小劑量化，一般采用無負(fù)荷量的維持量法，可減少中毒發(fā)生率。地高辛每日0.25mg（0.125-0.375mg），經(jīng)6-7d達(dá)到Css。強(qiáng)心苷類第29頁/共50頁磷酸二酯酶Ⅲ抑制劑：米力農(nóng)（milrinone），維司力農(nóng)（vesnarinone）機(jī)制：抑制心血管內(nèi)磷酸二酯酶Ⅲ→cAMP降解→正性肌力和擴(kuò)血管→外周阻力↓→心輸出量↑。應(yīng)用：用于心衰短時(shí)間的支持療法，尤其對(duì)強(qiáng)心苷、利尿藥、擴(kuò)血管藥反應(yīng)差者。長期應(yīng)用可增加死亡率，縮短生存時(shí)間。非強(qiáng)心苷類正性肌力藥物第30頁/共50頁非強(qiáng)心苷類正性肌力藥物-受體激動(dòng)藥：多巴酚丁胺(dobutamine)

機(jī)制：心臟1受體--正性肌力作用—心輸出量血管2受體--血管擴(kuò)張—外周阻力--后負(fù)荷特點(diǎn)：1.口服吸收差，作用維持短

2.易致心悸，心律失常

3.用于強(qiáng)心苷療效不佳時(shí)的短期支持療法第31頁/共50頁利尿藥治療CHF中效：噻嗪類，如氫氯噻嗪高效：如呋塞米低效：如螺內(nèi)酯第32頁/共50頁

利尿藥治療CHF的機(jī)制

促Na+、水排泄，減少容量超負(fù)荷，降低心臟的前、后負(fù)荷，消除或緩解靜脈充血及其所引發(fā)的肺水腫和外周水腫。第33頁/共50頁

臨床應(yīng)用輕度CHF：常單用噻嗪類利尿藥，對(duì)CHF伴有明顯充血和淤血者尤為適用。中度CHF：口服袢利尿藥或與噻嗪類和留鉀利尿藥合用。嚴(yán)重CHF、慢性CHF急性發(fā)作、急性肺水腫或全身浮腫：靜脈給予大劑量呋塞米。利尿藥第34頁/共50頁

血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥抗CHF的作用機(jī)制：抑制ACE的活性：1）降低血及組織中AngII2）減少緩激肽降解，提高緩激肽含量3）直接或間接降低血中兒茶酚胺、加壓素、內(nèi)皮素含量，恢復(fù)下調(diào)的β1受體量。4）增加腺苷酸環(huán)化酶活性及細(xì)胞內(nèi)cAMP量ACEI第35頁/共50頁

血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥抗CHF的作用機(jī)制：改善血流動(dòng)力學(xué)：1）降低全身血管阻力，增加心排出量2）降低左室充盈壓、舒張末壓及容積3）增加腎血流量4）降低室壁肌張力，改善心舒張功能ACEI第36頁/共50頁

血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥抗CHF的作用機(jī)制：抑制并逆轉(zhuǎn)心肌肥厚及心室重構(gòu)：

心肌及血管平滑肌都含有原癌基因，參與細(xì)胞生長、分化、增生的調(diào)控。1）ACEIAngII細(xì)胞內(nèi)DNA，RNA含量蛋白質(zhì)合成促生長作用2）ACEIAngII原癌基因c-fos,c-myc,c-jun表達(dá)細(xì)胞生長增殖ACEI第37頁/共50頁循環(huán)和局部組織中的ACEAngI緩激肽ACEIAngII血管平滑肌增殖收縮，外周阻力升高腎上腺皮質(zhì)分泌醛固酮，水鈉潴留失活肽PGI2NO抗生長增殖、抗肥厚促進(jìn)促進(jìn)血管內(nèi)皮B2受體食糜酶(chymases)AT1促進(jìn)AngIAngIIACEI治療心衰的作用機(jī)制第38頁/共50頁ACEI臨床應(yīng)用與評(píng)價(jià)

消除或緩解CHF癥狀，提高運(yùn)動(dòng)耐力，改進(jìn)生活質(zhì)量，防止和逆轉(zhuǎn)心肌肥厚，降低病死率。與利尿藥、地高辛合用等藥合用，作為治療CHF的基礎(chǔ)藥物。引起咳嗽，血管神經(jīng)性水腫等不良反應(yīng)。第39頁/共50頁AngII受體(AT1)拮抗藥抗CHF特點(diǎn)：拮抗ACE途徑和非ACE途徑(食糜酶)產(chǎn)生的AngⅡ不良反應(yīng)少，不易引起咳嗽、血管神經(jīng)性水腫等抗CHF作用似ACEI，降低患者再住院率和病死率藥物：氯沙坦（losartar）,纈沙坦（valsartan）,伊白沙坦（irbesartan）第40頁/共50頁效應(yīng)AT1受體ACEAng原AngⅠAngⅡ腎素糜酶醛固酮促生長促心肌肥厚ACEI醛固酮受體螺內(nèi)酯—AT1受體拮抗藥——緩激肽失活肽NOPGI2

ACE—

RAS

激肽系統(tǒng)抗血管增殖抗生長作用于RAS系統(tǒng)藥物治療心衰的作用機(jī)制第41頁/共50頁作用及機(jī)制：上調(diào)β1受體，拮抗過高的交感效應(yīng)（HR、心肌收縮力、腎素分泌、

RAS）抗心律失常與抗心肌缺血作用carvedilol兼有阻斷α受體、抗生長及抗氧自由基等作用，長期應(yīng)用降低死亡率，提高生存率。β-受體阻斷藥—美托洛爾第42頁/共50頁

β受體阻斷藥的應(yīng)用注意觀察時(shí)間要長，一般心功能改善平均奏效時(shí)間為3個(gè)月。從小劑量開始，逐漸增加劑量，使患者能夠耐受又不致引起CHF。對(duì)擴(kuò)張型心肌病CHF的療效最好。應(yīng)合并使用其它抗CHF藥，如利尿藥、ACE抑制藥和地高辛，作為基礎(chǔ)治療措施。第43頁/共50頁血管擴(kuò)張藥特點(diǎn)：易產(chǎn)生耐受性，作用短，長期療效不佳不良反應(yīng)多：反射性心率加快，體位性低血壓，水鈉潴留等。主要用于對(duì)正性肌力藥物、利尿藥無效的頑固性心衰病人。第44頁/共50頁

擴(kuò)張小動(dòng)脈

血管擴(kuò)張藥

擴(kuò)張靜脈

↓↓外周阻力

↓

回心血量↓