抗膽堿能藥物在COPD治療中的地位第1頁/共33頁內(nèi)容COPD疾病負(fù)擔(dān)COPD發(fā)病機(jī)制及病理生理抗膽堿能藥物在COPD治療中的地位第2頁/共33頁–59%–64%–35%+163%–7%冠心病卒中其他CVDCOPD所有其他原因COPD的死亡率呈上升趨勢(shì)Source:NHLBI/NIH/DHHS相對(duì)于1965年死亡率的比值1965-19981965-19981965-19981965-19981965-199800.51.01.52.02.53.0第3頁/共33頁COPD在中國(guó)的患病率ZhongNanshanetal.AmJRespirCritCareMed2007,176:753-760*

男性與女性相比:P<0.001;#城市與農(nóng)村相比:P=0.007COPD患病率（%）總體城市農(nóng)村男性女性*#第4頁/共33頁19.30%(1.4M)腫瘤19.10%(1.4M)腦血管疾病17.60%(1.28M)COPD15.0%(1.0M)心血管疾病1.2%(90,000)糖尿病0%2%4%6%8%10%12%14%16%18%20%死因%（2000年）COPD是中國(guó)主要致死性疾病1.MOHDiseaseControlDepartmentandNCDC.ReportonChronicDiseaseinChina.2006.2.2005ReportinNCDCAnnualConference.第5頁/共33頁COPD帶來沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)1996年，英國(guó)每名患者的年均直接費(fèi)用大致為1900美元1在上世紀(jì)90年代的美國(guó)，每年用于COPD的人均醫(yī)療費(fèi)用為1500美元1在中國(guó)，因COPD急性加重的每次住院費(fèi)用超過1萬元21.MiravitllesM，InternationalJournalofCOPD2009:4185–2012.ChenYH,ChineseMedicalJournal2008;121(7):587-591第6頁/共33頁內(nèi)容COPD疾病負(fù)擔(dān)COPD定義、發(fā)病機(jī)制、病理生理抗膽堿能藥物在COPD治療中的地位第7頁/共33頁COPD是以氣流受限為特征的疾病COPD是一種可以預(yù)防、可以治療的疾病以氣流受限為特征氣流受限不完全可逆，并呈進(jìn)行性發(fā)展與肺部對(duì)香煙煙霧等有害氣體或有害顆粒的異常炎癥反應(yīng)有關(guān)COPD主要累及肺臟，但也可引起全身（或稱肺外）的不良效應(yīng)Globalstrategyforthediagnosis,management,andreventionofchronicobstructivepulmonarydisease.(updated2009)第8頁/共33頁COPD發(fā)病機(jī)制炎癥膽堿能神經(jīng)張力增高氧化應(yīng)激蛋白酶和抗蛋白酶失衡第9頁/共33頁1.BarnesPJ,NEJM2000;343;4;P269-2802.BarnesPJ,AmJMed.2004;117(12A):24S–32S.COPD發(fā)病機(jī)制：迷走神經(jīng)張力增高氣道粘液過度分泌（慢性支氣管炎）有害物質(zhì)

刺激迷走神經(jīng)乙酰膽堿釋放平滑肌收縮氣道痙攣炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)炎癥介質(zhì)釋放？第10頁/共33頁粘膜下腺氣道上皮M受體迷走神經(jīng)迷走神經(jīng)節(jié)中樞神經(jīng)AChAChACh

神經(jīng)節(jié)

喉

食管傳入C纖維A-纖維感覺器受體

刺激(例如：吸煙)迷走神經(jīng)張力增高導(dǎo)致氣道收縮第11頁/共33頁COPD患者的氣流受限病情加重癥狀出現(xiàn)氣流受限呼氣流速受限呼吸時(shí)間延長(zhǎng)殘氣量增加氣體陷閉COPD患者肺泡收縮和舒張第12頁/共33頁氣體陷閉導(dǎo)致患者肺過度充氣氣體陷閉導(dǎo)致肺部過度充氣,最終引起呼吸困難癥狀COPD中的呼吸氣流受限導(dǎo)致空氣潴留正常狀態(tài)下的呼吸收縮和擴(kuò)張的交替循環(huán)正常人呼吸時(shí)擴(kuò)張和收縮COPD患者呼吸時(shí)擴(kuò)張和收縮第13頁/共33頁COPD的臨床病程-氣體陷閉是核心生活質(zhì)量下降運(yùn)動(dòng)耐量下降活動(dòng)受限健康狀況下降A(chǔ)daptedfromCooperCB.AmJMed2006;119:S21-S31.呼吸困難COPD氣道收縮氣體陷閉過度充氣疾病進(jìn)展急性加重生活質(zhì)量下降運(yùn)動(dòng)耐量下降活動(dòng)受限第14頁/共33頁內(nèi)容COPD疾病負(fù)擔(dān)COPD發(fā)病機(jī)制及病理生理抗膽堿能藥物在COPD治療中的地位第15頁/共33頁2009GOLD指南I:輕度FEV1/FVC<0.70FEV1≥80%preII:中度FEV1/FVC<0.70FEV179％-50%preIII:重度FEV1/FVC<0.70FEV149％-30%pre

IV:極重度FEV1/FVC<0.70FEV1<30%pre*避免高危因素;接種流感疫苗加用短效支氣管擴(kuò)張劑（按需）增加常規(guī)治療，使用一種或多種長(zhǎng)效支氣管擴(kuò)張劑;增加康復(fù)治療如果反復(fù)出現(xiàn)急性加重，加用吸入性糖皮質(zhì)激素如果出現(xiàn)慢性呼吸衰竭，加用長(zhǎng)期氧療,考慮手術(shù)治療支氣管擴(kuò)張劑是COPD治療的一線基本用藥*或者FEV149％-30%pre合并慢性呼吸衰竭Globalstrategyforthediagnosis,management,andreventionofchronicobstructivepulmonarydisease.(updated2009)第16頁/共33頁抗膽堿能藥物的支氣管擴(kuò)張作用迷走神經(jīng)“張力”迷走神經(jīng)乙酰膽堿正常阻力1/r4乙酰膽堿COPD抗膽堿能藥物BarnesPJ,AmJMed.2004;117(12A):24S–32S.第17頁/共33頁思力華:M3受體選擇性長(zhǎng)效抗膽堿能藥物中國(guó)倉鼠卵細(xì)胞上人毒蕈堿受體DisseB，LifeSci1999;64,457-464異丙托溴銨

0.110.035 0.26噻托溴銨14.603.60034.70

解離半衰期(小時(shí))

M1 M2 M3

噻托溴銨第18頁/共33頁噻托溴銨PM

(n=35)時(shí)間(小時(shí))9AM3PM9PM3AM9AM噻托溴銨AM

(n=37)安慰劑(n=33)FEV1(L)P<0.01，噻托溴銨早晚給藥與安慰劑相比CalverleyPMAThorax2003;58:855–860思力華:24小時(shí)持續(xù)擴(kuò)張氣道第19頁/共33頁1765092260344安慰劑

(n=325)噻托溴銨(n=507)思力華?

顯著提高TDI總評(píng)分思力華組的TDI總評(píng)分顯著高于安慰劑組，且在第344天比安慰劑組高出1.14分，具有臨床意義的改善*P<0.0001*****評(píng)價(jià)時(shí)間TDI總評(píng)分均值ΔT-P=1.14CasaburiRetal.EurRespirJ(2002)-0.50.00.51.01.5第20頁/共33頁*P<0.01,**P<0.001與安慰劑相比-800-600-400-2000200400600FVC用力肺活量IC深吸氣量FRC功能殘氣量第28天時(shí)的差異(T–P)(mL)給藥前FEV11秒用力活量*******給藥后********思力華:與安慰劑相比顯著改善肺容量氣流容量CelliB，Chest2003;124;1743-1748第21頁/共33頁-60-53060120180第1天安慰劑(n=328)思力華(n=518)FEV1(L)思力華?

持續(xù)改善患者肺功能CasaburiRetal.EurRespirJ(2002)第22頁/共33頁-60-53060120180第1天第8天安慰劑(n=328)思力華(n=518)FEV1(L)思力華?

持續(xù)改善患者肺功能CasaburiRetal.EurRespirJ(2002)第23頁/共33頁-60-53060120180第1天第8天第92天安慰劑(n=328)思力華(n=518)FEV1(L)思力華?

持續(xù)改善患者肺功能CasaburiRetal.EurRespirJ(2002)第24頁/共33頁-60-53060120180第1天第8天第92天第344天安慰劑(n=328)思力華(n=518)FEV1(L)思力華?

持續(xù)改善患者肺功能CasaburiRetal.EurRespirJ(2002)第25頁/共33頁治療（天）至首次住院時(shí)間：p=0.007*未住院概率思力華

推遲因COPD急性加重而首次住院的時(shí)間*LogRank檢驗(yàn)CasaburiRetal.EurRespirJ2002 噻托溴銨(n=550)安慰劑(n=371)0.800.850.900.951.00050100150200250300350第26頁/共33頁思力華減少因急性加重引起的住院治療p=0.047p=0.0540.251.41.70.18減少28%減少18%NiewoehnerDE.AnnInternMed.2005;143:317-326.

Trial205.266COPD住院天數(shù)每名患者/年COPD住院次數(shù)每名患者/年第27頁/共33頁總結(jié)COPD發(fā)病率和死亡率都在不斷攀升，帶來沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)氣體陷閉是COPD的重要特征思力華持續(xù)擴(kuò)張支氣管，緩解氣體陷閉,改善肺過度充氣思力華可以幫助COPD患者緩解呼吸困難癥狀改善COPD患者肺功能推遲首次急性加重的時(shí)間減少急性加重頻率,減少因急性加重導(dǎo)致的住院第28頁/共33頁思力華包裝18μg*10粒膠囊+吸樂裝置