抗生素耐藥課程第1頁/共52頁2上世紀(jì)初，在各種疾病的威脅下，擁有一種能夠戰(zhàn)勝細(xì)菌感染的藥物曾經(jīng)是全人類共同的夢(mèng)想。第2頁/共52頁抗生素時(shí)代：人類的大救星1928年的一天，英國科學(xué)家弗萊明在實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)了能殺死致命細(xì)菌的青霉素，并將它命名為“盤尼西林”。1、人類治療細(xì)菌性感染的第一個(gè)武器——青霉素3第3頁/共52頁二戰(zhàn)期間，青霉素是非常稀罕和昂貴的藥品，英國首相邱吉爾曾頒令“青霉素必須給最好的軍隊(duì)使用”。青霉素在當(dāng)時(shí)沒有顯示任何明顯的副作用。第4頁/共52頁抗生素時(shí)代：人類的大救星2、第二種神奇無比的抗生素--鏈霉素1943年美國S.A.瓦克斯曼從鏈霉菌中分離得到，是繼青霉素后第二個(gè)生產(chǎn)并用于臨床的抗生素。它的抗結(jié)核桿菌的特效作用，開創(chuàng)了結(jié)核病治療的新紀(jì)元。從此，結(jié)核桿菌肆虐人類生命幾千年的歷史得以有了遏制的希望。第5頁/共52頁抗生素時(shí)代：人類的大救星

自1943年以來，青霉素應(yīng)用于臨床，現(xiàn)抗生素的種類已達(dá)幾千種。在臨床上常用的亦有幾百種。

四環(huán)素類、氯霉素類、喹諾酮類、硝基咪唑類等等白喉、猩紅熱、肺病、梅毒等全部被抗生素打敗3、各種抗生素層出不窮地出現(xiàn)第6頁/共52頁

道高一尺

魔高一丈第7頁/共52頁抗生素時(shí)代：好景不長正是濫用抗生素的結(jié)果抗生素的效用為什么越來越低？第8頁/共52頁人們?yōu)E用抗生素治病畜牧業(yè)用抗生素防病治病，促進(jìn)生長第9頁/共52頁大量抗生素的使用，且開發(fā)新型抗生素的速度遠(yuǎn)沒有耐藥細(xì)菌產(chǎn)生的速度快，人類將要進(jìn)入“后抗生素時(shí)代”。后抗生素時(shí)代：到來第10頁/共52頁后抗生素時(shí)代

所謂后抗生素時(shí)代，是指當(dāng)今有越來越多的細(xì)菌對(duì)抗生素產(chǎn)生耐藥性，嚴(yán)重威脅了人們的生存和健康，全球?qū)⒚媾R藥品無效，好像又回到了以前沒有抗生素的時(shí)代一樣。

第11頁/共52頁后抗生素時(shí)代：沒藥可用

盡管實(shí)際上，目前的現(xiàn)狀還沒有到真正意義上無抗生素可用的“后抗生素時(shí)代”，但業(yè)內(nèi)已經(jīng)把現(xiàn)在這個(gè)時(shí)代稱為“后抗生素時(shí)代”，所以我們更愿意用這個(gè)詞來時(shí)刻提醒這場人類與細(xì)菌的戰(zhàn)爭。

第12頁/共52頁后抗生素時(shí)代：究其原因

1、人類長期使用抗生素迅速殺滅了不耐藥菌株而使得具有抗藥性的菌株存活下來，其后代仍為抗藥性菌株．這就人為加大了自然界抗藥細(xì)菌的數(shù)量和存活比例。

2、抗生素的使用也會(huì)導(dǎo)致原本不具耐藥性的菌株產(chǎn)生耐藥性突變，成為耐藥性的菌株。細(xì)菌耐藥性如何增強(qiáng)？第13頁/共52頁后抗生素時(shí)代：反思要解決細(xì)菌耐藥性的問題，實(shí)際上只有兩條路，一是合理規(guī)范使用抗生素，二是新的敏感的抗生素的研發(fā)。一種抗生素的開發(fā)、研制到臨床使用和推廣需要20～30年的時(shí)間，而耐藥菌的產(chǎn)生只需要1~2年。

然而非常困難第14頁/共52頁3那么，我們?nèi)绾魏侠硎褂每股?？如何?yīng)對(duì)耐藥？我們應(yīng)該加強(qiáng)學(xué)習(xí)；約束自己；推廣抗生素知識(shí)！1.各類抗生素的作用機(jī)制；2.抗生素的適用癥；3.抗生素的耐藥機(jī)制；4.細(xì)菌的特點(diǎn)；5.抗生素的精準(zhǔn)使用：劑量，頻率，速度，聯(lián)合等；6.抗生素的禁忌癥；......第15頁/共52頁抗生素藥物分類（按功能）繁殖期殺菌劑靜止期殺菌劑快速抑菌劑慢速抑菌劑

青霉素類，頭孢氨基糖四環(huán)素類，如磺胺藥菌素類，-內(nèi)酰甙類，氯霉素，類，環(huán)絲胺酶抑制劑，單多粘菌大環(huán)內(nèi)酯氨酸等環(huán)類，頭霉素類素類類，林可衍生物，青酶烯霉素類等類，頭孢烯類，磷霉素，多肽類第16頁/共52頁長半衰期的抗菌藥頭孢三嗪：6-8h

羅紅霉素：11.9h

阿齊霉素：41h

培氟沙星：7.5-11h

洛美沙星：6.81-7.45h

氟羅沙星：10h

1-2次/天給藥即可

短半衰期的抗菌藥大多數(shù)青霉素：1h

泰能：1h左右個(gè)別三代頭孢四代頭孢1-2h

宜一日量分多次給第17頁/共52頁抗菌藥物－按殺菌活性分類時(shí)間依賴型抗生素抗菌作用與藥物在體內(nèi)大于對(duì)病原菌最低抑菌濃度（MIC）的時(shí)間相關(guān)，與血藥峰濃度關(guān)系并不密切。時(shí)間相關(guān)性抗菌藥物：時(shí)間依賴性且抗菌活性持續(xù)時(shí)間較長的抗菌藥物濃度依賴型抗生素對(duì)致病菌的殺菌作用取決于峰濃度，抗生抗菌后效應(yīng)（PAE），而與作用時(shí)間關(guān)系不密切，即血藥峰濃度越高，清除致病菌的作用越強(qiáng)。第18頁/共52頁依據(jù)PK/PD抗菌藥物分類時(shí)間依賴性與時(shí)間有關(guān)，但抗菌活性持續(xù)時(shí)間較長對(duì)致病菌的殺菌作用取決于峰濃度抗菌作用與同細(xì)菌接觸時(shí)間密切相關(guān)時(shí)間依賴且PAE或T1/2較長

氨基糖苷類、氟喹諾酮類、兩性霉素B、甲硝唑多數(shù)β-內(nèi)酰胺類、天然大環(huán)內(nèi)酯類糖肽類、阿奇霉素、利奈唑胺主要參數(shù)AUC0-24/MIC(AUIC)Cmax/MIC

主要參數(shù)

T>MIC和AUC>MIC主要參數(shù)

T>MIC,,PAE，T1/2

AUC/MIC

濃度依賴性第19頁/共52頁抗生素--結(jié)構(gòu)分類第20頁/共52頁抗生素-不同部位分布特點(diǎn)胃腸濃度高的藥—萘啶青霉素，氨基糖甙類骨組織濃度高的藥—氯霉素，林可霉素，頭孢孟多肝膽汁中濃度高的藥—菌必治，哌拉西林，頭孢派酮，蓋保世靈尿液濃度高的藥—哌拉西林，頭孢呋辛，頭孢西丁，頭孢美唑，菌必治，頭孢噻肟，氟喹諾酮類，氨基甙類，萬古霉素，氟康唑等

第21頁/共52頁抗生素藥物作用部位及機(jī)制作用部位機(jī)制抗菌藥物主要靶位細(xì)胞壁阻斷細(xì)胞壁合成青霉素類頭孢菌素類轉(zhuǎn)肽酶轉(zhuǎn)肽酶核糖體阻止核糖體蛋白合成糖肽類磷霉素類環(huán)絲氨酸桿菌肽氯霉素類大環(huán)內(nèi)脂類林可霉素類四環(huán)素類氨基糖甙類乙酰-D-丙氨酰-丙氨酸多聚酶丙酮酸UDP-NAG轉(zhuǎn)移酶丙氨酸消旋酶/合成酶異丙基磷酸酶肽鏈轉(zhuǎn)移酶轉(zhuǎn)位酶肽鏈轉(zhuǎn)移酶伸長因子G核糖體亞基A位核酸阻斷DNA,RNA合成喹諾酮類利福霉素類呋喃類初始合成階段和轉(zhuǎn)運(yùn)過程DNA旋轉(zhuǎn)酶RNA聚合酶DNA支架結(jié)構(gòu)細(xì)胞膜葉酸合成影響細(xì)胞漿膜通透性影響葉酸代謝多粘菌素磺胺類甲氧芐胺嘧啶DNA支架結(jié)構(gòu)磷脂二氫葉酸合成酶二氫葉酸還原酶第22頁/共52頁盡管我們有如此居多的抗生素；1234結(jié)構(gòu)多作用途徑多分布濃度多聯(lián)合種類多第23頁/共52頁但是--細(xì)菌耐藥還是匆匆到來！40年代純化獲得青霉素60年代研制成第一代頭孢菌素-內(nèi)酰胺類抗生素廣泛應(yīng)用于臨床60年代分離出第一例-內(nèi)酰胺酶發(fā)現(xiàn)越來越多的針對(duì)各種抗生素的耐藥菌對(duì)抗耐藥的新藥不斷研制開發(fā)細(xì)菌優(yōu)勝劣汰，耐藥菌隊(duì)伍不斷壯大幾十年來抗生素的進(jìn)一步開發(fā)第24頁/共52頁細(xì)菌耐藥--全球性難題1920～1960年G+菌葡萄球菌鏈球菌

1960～1970年G-菌銅綠假單胞等

70年代末～今G+G-菌

MRSA 耐甲氧西林葡萄球菌

VRE 耐萬古霉素腸球菌

PRP 耐青霉素肺炎鏈球菌

ESBLs 超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（G-）

IB誘導(dǎo)性β-內(nèi)酰胺酶（G-）第25頁/共52頁臨床常見耐藥菌變遷

近年來臨床上發(fā)現(xiàn)耐藥細(xì)菌變遷：

A．耐甲氧西林金葡菌（MRSA）感染率增高；

凝固酶陰性葡萄球菌（MRSCN）引起感染增多；

B．耐青霉素肺炎球菌（PRP）在世界范圍傳播；

C．耐萬古霉素腸球菌（VRE）感染出現(xiàn)；

D．超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（ESBL）耐藥細(xì)菌顯著增多肺炎克雷白菌和大腸埃希菌等

E．頭孢菌素酶（AmpC酶）耐藥細(xì)菌感染出現(xiàn)。陰溝、產(chǎn)氣腸桿菌和弗勞地枸椽酸桿菌等。

F．MDR銅綠假單胞菌、嗜麥芽窄食單胞菌、不動(dòng)桿菌。第26頁/共52頁4不規(guī)范的給藥方式給臨床帶來的危害第27頁/共52頁臨床不規(guī)范的給藥方式將導(dǎo)致藥物濃度長時(shí)間低于細(xì)菌MIC值細(xì)菌不能徹底清除可能有助于耐藥細(xì)菌的產(chǎn)生第28頁/共52頁細(xì)菌學(xué)治愈:97%臨床治愈臨床感染的癥狀與體癥迅速消退防止耐藥菌的傳播細(xì)菌學(xué)清除規(guī)范的給藥方式意味著足夠的抗生素治療規(guī)范的給藥方式

--足量抗生素治療的結(jié)果敏感菌耐藥菌T>MIC>40-50%第29頁/共52頁細(xì)菌學(xué)治療失?。?3%

臨床治愈臨床的癥狀與體癥消退緩慢臨床治療失敗的危險(xiǎn)性增加臨床并發(fā)癥的危險(xiǎn)耐藥菌的產(chǎn)生耐藥菌的傳播敏感菌耐藥菌不規(guī)范的給藥方式意味著不足量抗生素治療耐藥菌持續(xù)存在并繁殖不規(guī)范的給藥方式

--不足量抗生素治療的結(jié)果T>MIC<30-40%臨床顯效不等于細(xì)菌學(xué)治愈第30頁/共52頁耐藥性---是指細(xì)菌對(duì)藥物所具有的相對(duì)抵抗性。（固有耐藥性/獲得耐藥性）什么是耐藥？5耐藥性的程度：以該藥對(duì)細(xì)菌的最小抑菌濃度（MIC）表示。第31頁/共52頁

耐藥機(jī)制

有關(guān)抗菌藥物

產(chǎn)生的主要細(xì)菌產(chǎn)生各種滅活酶

β-內(nèi)酰胺酶

β-內(nèi)酰胺類

GNR、葡萄球菌、淋球菌

氨基糖苷鈍化酶

氨基糖苷類

GNR、葡萄球菌、腸球菌

氯霉素乙酰轉(zhuǎn)移酶

氯霉素

GNR、葡萄球菌靶位改變

PBPs改變

β-內(nèi)酰胺類

MRSA、PRSP

DNA旋轉(zhuǎn)酶改變

喹諾酮類

GNR

RNA多聚酶改變

利福平

GNR、葡萄球菌、鏈球菌、奈瑟菌合成D丙氨酸

D-乳酸，阻結(jié)合

萬古霉素

VRE泵出增多

β-內(nèi)酰胺類

GNR、葡萄球菌、鏈球菌、喹諾酮類支原體膜通透性減少

喹諾酮類

GNR

氨基糖苷類生物膜形成多數(shù)抗菌藥銅綠假單胞菌等第32頁/共52頁什麼是ESBLs？ESBLs是超廣譜B-內(nèi)酰胺酶；革蘭陰性需氧菌產(chǎn)生；多為質(zhì)粒介導(dǎo)；

滅活青霉素類，頭孢菌素類,單環(huán)B-內(nèi)酰胺類；一般可被克拉維酸，舒巴坦和三唑巴坦抑制；通常不滅活碳青霉烯類和頭霉素類；在同一菌株中可產(chǎn)不同型質(zhì)粒酶和AmpC酶；第33頁/共52頁01世界ESBL基因型已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了150多種02中國ESBL的主要基因型北京：CTX-M-3，11上海：CTX-M-3廣州：CTX-M-3，11杭州：CTX-M-3，9，13，14，15，22針對(duì)性系統(tǒng)性時(shí)效性經(jīng)濟(jì)性ESBLs

--超廣譜B-內(nèi)酰胺酶2第34頁/共52頁

易感ESBL陽性菌的危險(xiǎn)因素ICU使用廣譜抗生素，尤其是三代頭孢菌素侵入性操作長期或預(yù)防性使用抗生素史長期住院第35頁/共52頁

ESBL(＋)菌株的治療建議加酶抑制劑的復(fù)合藥：頭孢哌酮/舒巴坦 哌拉西林/三唑巴坦

頭霉素類：頭孢美唑，頭孢米諾嚴(yán)重感染碳青霉烯類：美羅培南，亞胺培南

頭孢吡肟和頭孢他啶體外顯示敏感，國外證明頭孢吡肟臨床療效和細(xì)菌清除率>80%。喹諾酮類：環(huán)丙沙星，左氧氟沙星聯(lián)合氨基糖苷類：阿米卡星

第36頁/共52頁AmpC酶水解以下抗生素：青霉素類 頭霉素類

1,2,3代頭孢菌素類 單環(huán)類 加酶抑制劑復(fù)合藥（克拉維酸，舒巴坦，他唑巴坦）

AmpC酶可分為誘導(dǎo)型、結(jié)構(gòu)型和質(zhì)粒型。

什么是AmpC酶？第37頁/共52頁綠膿桿菌

藥物滲透屏障耐藥

1.天然對(duì)抗生素的通透性降低，比大腸桿菌的抑菌濃度高數(shù)十或數(shù)百倍：

2.

外膜蛋白高頻突變，抗生素屏障;3.多藥泵出系統(tǒng)，至少有17種多藥泵；第38頁/共52頁綠膿桿菌耐B-內(nèi)酰胺的機(jī)制產(chǎn)生多種B-內(nèi)酰胺酶；產(chǎn)廣譜酶:產(chǎn)ESBLs：OXA-11、-14、-15、-16、-17、-18、-19、-28、-31、PER-1、VEB-1、TEM-24、TEM-42、SHV-2a、SHV-5

頭孢菌素酶：ACE1-4,AmpC

碳青霉烯酶：IMP-1、VIM-1、-2、-3等

第39頁/共52頁銅綠假單胞菌經(jīng)驗(yàn)治療建議

敗血癥、肺炎、腹腔感染、尿道感染 頭孢吡肟 或頭孢哌酮-舒巴坦

或哌拉西林－他唑巴坦 或頭孢他啶，頭孢哌酮 或哌拉西林或亞胺培南，美羅培南 或氨曲南 環(huán)丙沙星，左氧氟沙星第40頁/共52頁

對(duì)腸桿菌屬沙雷菌屬枸櫞酸菌屬治療建議產(chǎn)誘導(dǎo)型AmpC酶：頭孢吡肟,頭孢哌酮-舒巴坦,哌拉-他唑巴坦,

頭孢他啶,碳青酶烯類.氟喹諾酮類；產(chǎn)結(jié)構(gòu)型AmpC酶：頭孢吡肟，碳青酶烯類，氟喹諾酮類；產(chǎn)ESBL：碳青霉烯類，哌酮-舒巴坦,哌拉-他唑巴坦,

頭孢吡肟（CTX-M），氟喹諾酮；產(chǎn)SSBL：碳青酶烯類，頭孢吡肟，氟喹諾酮類或聯(lián)合阿米卡星；第41頁/共52頁面對(duì)如此繁雜的細(xì)菌耐藥，我們應(yīng)該有什么臨床對(duì)策？5第42頁/共52頁－尋找新的抗感染藥物-新藥越來越少－限制人以外(畜牧業(yè))使用-減少對(duì)人類的影響－加強(qiáng)抗感染藥物的臨床管理-分級(jí)和分線－合理使用抗感染藥物－減少抗生素選擇性壓力－加強(qiáng)醫(yī)院感染的控制

-減少耐藥菌株院內(nèi)傳播

細(xì)菌耐藥的臨床對(duì)策第43頁/共52頁

合理

安全

選擇抗生素刻不容緩

有效

經(jīng)濟(jì)

第44頁/共52頁合理使用抗生素的概念

合理使用抗生素的臨床藥理概念為安全有效使用抗生素，即在安全的前提下確保有效，這就是合理使用抗生素的基本原則。

.首先要掌握抗生素的抗菌譜

.根據(jù)致病菌的敏感度選擇抗生素

.根據(jù)感染疾患的規(guī)律及其嚴(yán)重程度選擇抗生素,重癥深部感染選擇抗菌作用強(qiáng)，血與組織濃度均較高的抗生素

.根據(jù)抗菌藥物的藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)選擇抗生素

.嚴(yán)格掌握適應(yīng)癥

第45頁/共52頁抗生素使用往往需要先治療再診斷

誤區(qū)：

1.發(fā)熱患者肯定存在感染，應(yīng)使用抗生素；

2.血象升高患者肯定