澳大利亞的藥物不良反應(yīng)監(jiān)測：經(jīng)驗與教訓(xùn)DuncanToplissMDFRACPFACEChairmanADRACTherapeuticGoodsAdministrationAustraliaDirector,DeptEndocrinology&Diabetes,AlfredHospital,Melbourne10/05上市后監(jiān)測的重要性注冊/許可是不可能完全保證藥物安全病人數(shù)量的有限偏移的選擇排除了嚴(yán)重/急性并發(fā)癥兒童、老年人和孕婦有限的/沒有暴露關(guān)鍵實驗觀察時間短6-12月,可能延伸到2年上市后監(jiān)測上市后監(jiān)測是基本必需的

尤其是人群大量/大比例長期使用的藥物，特別是預(yù)防用藥例如：降脂藥、抗高血壓藥等藥物警戒藥物警戒技術(shù)自發(fā)ADR報告藥物流行病學(xué)構(gòu)建上市后監(jiān)測作為許可的條件問題罕見的嚴(yán)重失調(diào)合并癥/合并用藥易感人群如：老年人

[新陳代謝和清除慢,多藥合用]藥物流行病學(xué)系統(tǒng)的研究藥物利用和效應(yīng)效益和不良反應(yīng)直接的和間接的[健康花費,住院]病例對照隊列研究組織上市后監(jiān)測處方事件監(jiān)測服務(wù)

[PEMS]

DSRU英國南安普敦大學(xué)

指定時間內(nèi)的分子分母加強(qiáng)藥物監(jiān)測服務(wù)

[IMMS] UnivOtago,Dunedin/MedsafeNZ治療用品管理局（TGA）TGA的功能有國會的法規(guī)[TherapeuticGoodsAct1989]規(guī)定申請程序國內(nèi) s60國外 AAT參議院評估委員會沙立度胺胚胎病1961澳大利亞藥物評價委員會（ADEC）

1963年建立

獨立的臨床專家

安全委員會建立藥物不良反應(yīng)登記處

ADEC現(xiàn)在主要關(guān)注新藥記錄的應(yīng)用TGA新藥的程序制藥廠（申請人）申請市場許可:主要疾病/高水平主張權(quán)利/處方藥:ADEC

AUSTR

有效和安全次要疾病/低水平主張權(quán)利/OTC藥物:

MEC次要疾病/低水平主張權(quán)利/補(bǔ)充藥物:CMEC AUSTL

安全

TGA評價歐盟總部將會作為“部長代表”推薦藥物注冊這個推薦將會被ADEC的建議預(yù)定推薦將會送達(dá)申請者，他們通過下載preADEC響應(yīng)澳大利亞藥物評價委員會主席[不在TGA]5名核心成員ADRAC現(xiàn)為ADEC小組委員會ADRAC主席是ADEC核心成員大約30名準(zhǔn)成員這些專家的領(lǐng)域范圍涉及GP、毒理學(xué)、臨床藥理學(xué)約定核心成員3年，準(zhǔn)成員5年，核心成員最多3屆ADEC事項2名成員負(fù)責(zé)提供獨立的評價和推薦

第一個發(fā)言者和第二個發(fā)言者綜述partII,III和IV資料PK,PD,關(guān)鍵試驗,補(bǔ)充試驗有效性和安全性ADEC決定申請者能夠接受決定上訴決定s60上訴:到上級TGA代表 [通常是首要的醫(yī)學(xué)顧問]

他能夠支持上訴或者拒絕申請者能夠再次上訴到AAT藥品注冊TGA藥品注冊有專門的適應(yīng)癥申請者可以通過藥品福利委員會(PBAC)獲得社會保險委員會(HIC)補(bǔ)助金適應(yīng)癥以外的PBAC不能資助PBAC的限制可以是總的適應(yīng)癥的一部分PBAC考慮定價,ADEC條款不包括成本計算,只是有效性和安全性藥品安全性新藥注冊前的安全性由TGA和ADEC考慮注冊和許可的發(fā)出

許可有特殊的時間如，5年，并且更容易接受特殊要求/條件的強(qiáng)制接受，如：為了繼續(xù)許可的正式的上市后研究澳大利亞監(jiān)測計劃的特點健康保健專業(yè)人員的直接報告

ADRAC–

藥品不良反應(yīng)的專家咨詢委員會成立于1970年ADRAC回顧過去所有的報告;現(xiàn)在

30%

通過ADRAC公告向?qū)I(yè)人員反饋法律基礎(chǔ)TherapeuticGoodsAct1989ResponsibletoMinisterforHealth&AgeingPrivacyactADRAC功能編輯ADRAC公告

藥品安全性問題

主動幫助QualityUseofMedicine

進(jìn)行澳大利亞資料的利用

適當(dāng)?shù)膰H資料的利用

澳大利亞處方者全面的關(guān)心

宣傳和促進(jìn)ADR報告

ADRAC功能交付ADEC和TGA所要求的一些相關(guān)的藥品公眾安全安全警告改變/取消適應(yīng)癥改變PI警告、禁忌癥和安全信息收回注冊申請者ADR報告的責(zé)任服藥需要醫(yī)生處方-基于歐盟要求所有澳大利亞的報告–包括來自顧客72小時內(nèi)通報有意義安全性問題和國際法規(guī)行動完善其它藥物的特殊指導(dǎo)澳大利亞監(jiān)測的一些成績沒食子酸鉍結(jié)腸造口術(shù)病人的神經(jīng)毒性-1972米安舍林

粒性白細(xì)胞缺乏癥

-1980苯丙醇胺

高血壓

-1983

氟氯西林肝炎

-1990澳大利亞監(jiān)測的一些成績噻洛芬酸

出血性膀胱炎

-1993氯氮平

心肌炎

-1994香豆素肝炎

-1995SSRI撤藥癥狀

-1996澳大利亞監(jiān)測的一些成績“三種不吉祥的聯(lián)合

”ＡＣＥＩ、利尿劑與ＮＳＡＩＤｓ:腎功能衰竭反應(yīng)-2000西立伐他汀橫紋肌溶解

-2001Travacalm東莨菪堿毒性

-2003.ADRAC的草藥ADR報告WHO國際藥物監(jiān)測合作計劃澳大利亞是1968年10個國家可行性研究的參與國之一

現(xiàn)在73個成員有權(quán)使用WHO數(shù)據(jù)庫ADR報告誰報告?醫(yī)生藥劑師護(hù)士病人[病人熱線]ADR報告應(yīng)該報告什么?所有可疑ADRs所有新藥ADRs所有可疑的藥物相互作用所有嚴(yán)重反應(yīng)如:死亡\危機(jī)\住院\住院延長\花費增加\出生缺陷ADR報告怎樣報告?藍(lán)卡網(wǎng)上下載電子報告ADR報告clickonADRreportingCall1800044114Fax0262328392EmailHospitalpharmacydrughotline鼓勵報告澳大利亞是世界上報告率最高的國家之一自發(fā)報告“藍(lán)卡”的報告表在PBS書中每3個月提供給醫(yī)生。表格允許方便的方法描寫ADR特征電子報告不久開始促進(jìn)電子報告鼓勵報告醫(yī)院報告機(jī)制:醫(yī)院藥劑師收集醫(yī)院工作人員的報告并整理后提交處方藥的申請者:要求報告發(fā)生在澳大利亞的嚴(yán)重ADR并且報告給他們.其它藥物申請者的報告要求:缺乏牢固的法律基礎(chǔ)，但是鼓勵報告.鼓勵報告消費者如果直接向TGA報告是接受的，但是不鼓勵.鼓勵消費者使用藥物不良事件連線（theAdverseMedicinesEventLine）–這個服務(wù)允許消費者與藥劑師通過電話討論藥物問題.藥劑師報告任何可疑的嚴(yán)重ADRs電子報告2003年6月開始2003年:484份電子報告(4.1%年度總數(shù))2004:506份電子報告

(5.1%年度總數(shù))鼓勵報告信件答謝報告澳大利亞藥物不良反應(yīng)公告.每年6次4頁的傳單免費贈送讀者.安全問題的簡單信息鼓勵報告ADRAC公告ADRAC編輯;ADRU工作人員起草訂閱人郵件目錄發(fā)送維持

醫(yī)學(xué)生畢業(yè)后被要求接受公告鼓勵報告公告可以電子方式得到1995年開始，后續(xù)的問題可以在TGA網(wǎng)站得到可在線檢索公告→醫(yī)學(xué)媒體→公眾媒體自發(fā)ADR報告什么是一個信號?直覺結(jié)構(gòu)等級肯定

很可能

可能

無法評價什么是分母?PBS原本:分離鑒別HIC資料 估計連接診斷的編碼

[USHMO,AUS住院病人]連接到數(shù)據(jù)庫如：UKGP數(shù)據(jù)庫風(fēng)險評價和管理偶爾，一系列報告（病例系列）就足夠支持法規(guī)行動通常需要堅實的可靠的風(fēng)險評估發(fā)生率或者相對危險度的比較信息.資料挖掘（Data-mining）均衡報告率（ProportionalReportingRatio，PRR)部分系統(tǒng)的回顧最近的報告PRR是自發(fā)報告系統(tǒng)中給定的一個藥物涉及的特殊的不良結(jié)果除以所有或者若干其它藥物的相應(yīng)的比例.資料挖掘PRR提供了一個藥物和事件聯(lián)系強(qiáng)度的粗略的測定PRR取決于接受的每份報告并且提供概要給ADRAC不均衡性不均衡性的各種評價均衡報告率[PRR]嚴(yán)重ADR的比例有關(guān)的特殊結(jié)果

_______________________________________

其它藥物相應(yīng)的比例PRR藥物XSADR[1]/藥物X所有SADRs______________________________其它藥物SADR[1]/其它藥物所有SADRsPRR

drugX

otherdrugs

cases propn cases propnEventA

20 7.4% 1000 44.4EventB 50 18.5 250 11.1EventC 200 74.0 1000 44.4Totalevents 270 100 2250 100事件B的PRR50/270________250/2250=18.5%/11.1%=1.7

[95%CI1.2,2.3]報告OddsRatio[ROR]Population 10000 50000 drugX otherdrugs cases risk cases risk RRA 20 0.002 1000 0.020 0.1B 50 0.005 250 0.005 1.0C 200 0.020 1000 0.020 1.0Total 270 0.027 2250 0.045 0.6indicatesPRRbiasedcpROR

BCPNNBayesian可信傳播神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)WHO藥物監(jiān)測數(shù)據(jù)庫,烏普沙拉不均衡性的對數(shù)方法:信息組件 （informationcomponent[IC]）額外加權(quán)用于不均衡報告，再激發(fā),

報告快速增加，新藥，嚴(yán)重ADR，特殊問題[如Stevens-Johnson],多國報告

使用PBS數(shù)據(jù)庫給服用二磷酸鹽和骨化三醇的病人配發(fā)/合并配發(fā)“胃腸道藥物”西沙比利的合并處方

異維甲酸處方的人口學(xué)統(tǒng)計“不吉祥的三聯(lián)”NationalPrescription(PBS)databases.-Pharmacyreimbursement;-Authorityprescriptions.(incompletecapture).(20million)NationalMedicalServices&Procedures(Medicare)reimbursementdatabase.(20million)EightState&TerritoryPublicHospitalRecordsDatabases.澳大利亞健康數(shù)據(jù)庫NationalPrescription(PBS)databases.-Pharmacyreimbursement;-Authorityprescriptions.(incompletecapture).(20million)NationalMedicalServices&Procedures(Medicare)reimbursementdatabase.Excludespublichospitals(20million)EightState&TerritoryPublicHospitalRecordsDatabases.NationalPrescription(PBS)databases.-Pharmacyreimbursement;-Authorityprescriptions.(incompletecapture).(20million)NationalMedicalServices&Procedures(Medicare)reimbursementdatabase.(20million)EightState&TerritoryPublicHospitalRecordsDatabases.有希望前景HealthandAgeing部門能夠獲得PBS和MBS數(shù)據(jù)庫聯(lián)結(jié)保證病人營私機(jī)密性的基礎(chǔ)上聯(lián)結(jié)PBS（和其它資料）和澳大利亞西部醫(yī)院資料已經(jīng)成功利用PBS數(shù)據(jù)庫研究服用來氟米特的病人同時服用或者沒有服用甲氨喋呤全血細(xì)胞減少的發(fā)生率作為墻報在ISPE,Aug2004HillRL,ToplissDJ,PurcellPMPancytopeniaassociatedwithleflunomideandmethotrexateTheAnnalsofPharmacotherapy2003;37:149. 31個月14791例第一次配用來氟米特來氟米特配發(fā)-20mg

GratefulacknowledgmenttoAventisPharmaAustraliaPtyLimited

二磷酸鹽和骨化三醇同時處方“胃腸道藥物”的研究鑒別二磷酸鹽“新使用者”排除一般和安全網(wǎng)病人尋找3個月發(fā)現(xiàn)合并配藥骨化三醇同樣的方法利用ADR報告作為分子，PBS配藥作為分母可以比較相對的ADR發(fā)生率.可用性受ADR報告的差異性限制決定是否有用取決于安全警告后處方率是否改變PBS資料對于高價格很少在公眾醫(yī)院使用的藥物特別有用（非常高水平的暴露捕獲）GI藥物的使用異維甲酸的配發(fā)特殊問題羅非西布（Rofecoxib）SSRIs與兒童和青少年的自殺意念和行為奎寧與血小板減少激素替代與乳腺癌分娩西立伐他汀與橫紋肌溶解癥特殊的問題EPO與純紅再障丁胺苯丙酮與卒死西沙比利與心律失常肝毒性萘法唑酮曲格列酮卡法根真實世界的羅音期望–挑戰(zhàn)-自發(fā)報告的藥物警戒非常有限-資料挖掘風(fēng)險管理-藥物流行病學(xué)-批準(zhǔn)前的藥物警戒評估-培訓(xùn)-Tasman交換機(jī)構(gòu)短期計劃:近期要求批準(zhǔn)前的藥物警戒評估培訓(xùn)–ADRU主辦了2次WHO-UMC藥物警戒培訓(xùn)2002年和2004年，希望繼續(xù)

Tasman交換機(jī)構(gòu)在條約下開始于2005年7月;獨立的新西蘭和澳大利亞ADR報告計劃信號交換TasmanADR咨詢委員會分享ADR數(shù)據(jù)庫.開業(yè)者獲得信息閱讀產(chǎn)品信息報告ADRs記住

用藥品質(zhì)正確的藥正確的人正確的劑量正確的間隔風(fēng)險與效益藥物警戒是為了我們共同的利益藥物安全的挑戰(zhàn)醫(yī)生病人藥物法規(guī)管理者制藥公司我們怎樣回答?

一個創(chuàng)新進(jìn)步的公共藥學(xué)系統(tǒng)的生命力至關(guān)重要的取決于我們的反應(yīng)感謝

ADRAC同事:

ProfessorTimMathew,ProfessorDavidIsaac,DrVickiKotsirolis,DrCecilieLander,ProfessorJohnMcNeill,AssocProfessorPeterPillans,DrDanaWainwright, DrSimoneStrasser

TGA同事:

KerriMackay,JohnMcEwen,RichardHill,PatrickPurcell,BarryThompson,KathlynRonaldsonTheEnd附加材料Tasman交換協(xié)調(diào)一致澳大利亞和新西蘭簽署條約來調(diào)整治療產(chǎn)品單一的市場單一的管理機(jī)構(gòu)預(yù)定2005年中旬TTH背景1983年簽署CER治療用品的準(zhǔn)予免除免除每年更新免除是一個停止目的是便于國家之間貿(mào)易和減少依從費用TTH條約在澳大利亞和新西蘭保護(hù)公眾安全銜接計劃國際最好的實踐所有治療產(chǎn)品質(zhì)量、安全、有效性，和他們的制造、供應(yīng)、出口和發(fā)展的法規(guī)TTH條約AUS/NZ部的理事會銜接機(jī)構(gòu)范圍有責(zé)任有益于回顧法規(guī)決定司法審查回顧好的商業(yè)行為基金全部費用恢復(fù)參與者咨詢TTH下的ADEC和ADRAC新的共同委員會藥物警戒將是獨立分開的，并且‘ANZDRAC’將是一個增強(qiáng)（同等）地位的委員會ADR報告系統(tǒng)沒有“改變”融合ADR數(shù)據(jù)庫TGA防火墻以外每天增生使ADR數(shù)據(jù)庫可查詢與申請者的溝通

基于EU系統(tǒng)，申請者有責(zé)任報告

要求申請者:15個日歷日內(nèi)報告發(fā)生在澳大利亞的嚴(yán)重72小時建議TGA:申請者進(jìn)行回顧和分析所有有關(guān)安全性或者產(chǎn)品風(fēng)險效益評價信息（包括國外ADR報告）鑒別出有意義安全性問題其它國家管理機(jī)構(gòu)采取的行動