胰島素分類及特點演示文稿現(xiàn)在是1頁\一共有46頁\編輯于星期二中國糖尿病患病率逐年增加2008;24(2).NEnglJMed2010;362:1090-101糖尿病患病率（%）現(xiàn)在是2頁\一共有46頁\編輯于星期二糖尿病腎病增殖型糖尿病視網膜病變動脈粥樣硬化糖尿病足動脈橫斷面

InternationalDiabetesFederation(IDF),DiabetesAtlas,3rdedition;HurstandLee.AnnInternMed2003;139:824–834;LEAStudyGroup.DiabetMed1995;12,pp.14–18;SheetzandKing.JAMA2002;288:2579–2588.2型糖尿病及其并發(fā)癥嚴重影響全球健康現(xiàn)在是3頁\一共有46頁\編輯于星期二胰島素的發(fā)現(xiàn)之旅EdouardLaguesse(法)將胰腺細胞團命名為Langerhans胰島JeandeMeyer(比利時)將胰島分泌的降糖物質命名為胰島素，以表明來源于Langerhans胰島潘長玉主譯.Joslin糖尿病學(第14版).人民衛(wèi)生出版社,2007年5月;2-4.PaulLangerhans(德)發(fā)現(xiàn)了胰腺內具有分泌功能的細胞團JosephVonmering和OscarMinkowski(德)證實胰腺細胞團在糖尿病發(fā)病中的核心作用ThomasCawley(英)在文獻上最早報道胰腺與糖尿病的關系

1893年1889年1788年1869年1910年現(xiàn)在是4頁\一共有46頁\編輯于星期二胰島素的發(fā)現(xiàn)與諾貝爾獎結緣潘長玉主譯.Joslin糖尿病學(第14版).人民衛(wèi)生出版社,2007年5月;5-6.1921-1922年，從狗的胰臟成功提取了符合所有藥用條件的活性胰島素并用于臨床JamesBCollip(化學家)FrederickBanting(外科醫(yī)生)

獲1923年諾貝爾醫(yī)學獎CharlesBest(研究生)JohnMacleod(生理學家)獲1923年諾貝爾生理學獎為紀念四位科學家為糖尿病治療做出的杰出貢獻，將班廷（Banting）醫(yī)生的生日（11月14日）定為聯(lián)合國糖尿病日現(xiàn)在是5頁\一共有46頁\編輯于星期二胰島素初次在臨床使用1922年1月1日，Banting和Best首次給14歲的糖尿病患兒注射了胰腺提取物，使其血糖下降至正常水平潘長玉主譯.Joslin糖尿病學(第14版).人民衛(wèi)生出版社,2007年5月;5.另一名糖尿病兒童TedRyder則因之活至76歲LeonardThompson胰島素治療后胰島素治療前現(xiàn)在是6頁\一共有46頁\編輯于星期二胰島素的發(fā)展史1920193019401950196019701980199020001923動物胰島素1973單組分胰島素1987人胰島素1996胰島素類似物1946NPH胰島素1953長效胰島素現(xiàn)在是7頁\一共有46頁\編輯于星期二胰島素的生物活性

胰島素是一種促進合成代謝的激素

促進：葡萄糖氧化，葡萄糖代謝，降低血糖氨基酸、脂肪酸、K+、Mg++進入細胞肝和肌糖原合成、脂肪合成、蛋白質合成

抑制糖原分解糖異生脂肪或蛋白質分解酮體產生《糖尿病學》許曼音,2004；54－57現(xiàn)在是8頁\一共有46頁\編輯于星期二胰島與內分泌細胞胰腺80克內分泌0.8克100－200萬個胰島內分泌細胞分類所占百分比分泌激素A（α）20－30％胰高糖素B（β）40－60％胰島素、C肽、胰島素原D（δ）5－15％生長抑素、胃泌素D10－5％胰血管腸肽F（PP）5－10％胰多肽Ec0－5％5－羥色胺《Joslin糖尿病學》,2007；45現(xiàn)在是9頁\一共有46頁\編輯于星期二胰島素原、胰島素、C肽胰島素原＝胰島素＋C肽86氨基酸9000分子量胰島素＝A鏈＋B鏈3個SS51氨基酸5800分子量唯一降血糖激素C肽31氨基酸3020分子量只表示B細胞分泌功能21A鏈C肽B鏈1二肽連接二肽連接131301賴氨酸精氨酸《Joslin糖尿病學》,2007；69－70現(xiàn)在是10頁\一共有46頁\編輯于星期二1.中國糖尿病患者胰島素使用教育管理規(guī)范20112.DuckworthWC.EndocrineRev1988;9:319-45.生理性的胰島素分泌模式胰島細胞中儲備胰島素約200U，胰島素呈脈沖分泌包括基礎胰島素分泌和餐時胰島素分泌：正常人每天約分泌25~50U，基礎和餐時胰島素的分泌量各約占50%胰島素（mu/L）802508162408864時間（小時）進餐葡萄糖(mmol/L)餐時胰島素葡萄糖基礎胰島素現(xiàn)在是11頁\一共有46頁\編輯于星期二正常人基礎和進餐時的胰島素分泌模式10860789101112123456789A.M.P.M.早餐午餐晚餐7550250基礎胰島素基礎血糖胰島素(mu/L)血糖(mmol/L)時間餐后血糖餐時胰島素分泌現(xiàn)在是12頁\一共有46頁\編輯于星期二?是空腹狀態(tài)下的胰島素分泌，不依賴于進食，血漿胰島素濃度為5~15μU/ml?主要生理作用：抑制肝糖原和糖異生的產生和釋放入血，使人體在基礎非進餐狀態(tài)的血糖維持在正常水平?分泌量：約18-32U/24h（0.7~1.3mg）?模擬生理性基礎胰島素分泌，控制空腹血糖1.陳家倫主編.臨床內分泌學.上?？茖W技術出版社,2011年8月;1062.2.潘長玉主譯.糖尿病學(第14版),北京:人民衛(wèi)生出版社,2007.5:117.4:0025507516:0020:0024:004:00胰島素水平μU/ml8:0012:008:00時間基礎胰島素生理性的胰島素分泌基礎胰島素基礎胰島素分泌藥用基礎胰島素什么是基礎胰島素現(xiàn)在是13頁\一共有46頁\編輯于星期二什么是餐時胰島素?進餐刺激后反應性分泌的胰島素，血漿胰島素水平可達到空腹時的3~10倍?主要生理作用：抑制餐后血糖急劇升高，使人體在進餐后1h血糖很少超過8mmol/L，并在餐后2h回落到接近空腹狀態(tài)血糖水平?模擬生理性餐時胰島素分泌，控制餐后血糖1.陳家倫主編.臨床內分泌學.上?？茖W技術出版社,2011年8月;1062.2.中國糖尿病患者胰島素使用教育管理規(guī)范20114:0025507516:0020:0024:004:00午餐晚餐胰島素水平μU/ml8:0012:008:00時間早餐餐時胰島素餐時胰島素餐時胰島素餐時胰島素生理性的胰島素分泌餐時胰島素分泌藥用餐時胰島素現(xiàn)在是14頁\一共有46頁\編輯于星期二胰島素的種類現(xiàn)在是15頁\一共有46頁\編輯于星期二胰島素的分類按物種分類動物胰島素生物合成的人胰島素生物合成的胰島素類似物按作用時間分類速效（諾和銳、賴脯胰島素）短效（R）中效（NPH）長效（Glargine、諾和平）預混胰島素或胰島素類似物現(xiàn)在是16頁\一共有46頁\編輯于星期二每一代胰島素的出現(xiàn)都是技術和綜合療效的飛躍豬/牛動物胰島素1922速效胰島素類似物-門冬胰島素基礎胰島素類似物-地特胰島素預混胰島素類似物-雙時相門冬胰島素301990s2000s基因合成人胰島素1980s動物胰島素人胰島素胰島素類似物第1代胰島素第2代胰島素第3代胰島素時間更好地模擬生理-更安全、更方便改善免疫原性-減少過敏反應補充外源性胰島素-控制血糖現(xiàn)在是17頁\一共有46頁\編輯于星期二第1代胰島素的進步與不足郭曉蕙主編.中國糖尿病患者胰島素使用教育管理規(guī)范.天津科學技術出版社,2011年11月:27.進步：補充外源性胰島素，控制血糖；來源廣泛，價格便宜不足：動物胰島素與人體內源性胰島素結構不一致，免疫原性較高，注射后可出現(xiàn)皮膚過敏，易誘發(fā)胰島素抗體出現(xiàn)動物胰島素現(xiàn)在是18頁\一共有46頁\編輯于星期二從第1代胰島素到第2代胰島素的飛躍：

顯著改善免疫原性B30A8A10人胰島素蘇氨酸蘇氨酸異亮氨酸豬胰島素丙氨酸蘇氨酸異亮氨酸牛胰島素丙氨酸丙氨酸纈氨酸潘長玉主譯.Joslin糖尿病學(第14版).北京:人民衛(wèi)生出版社,2007:78.GLyPheLIeValGluGLnCysCysSerLeuTyrGlnLeuGluAsnTyrCysAsn15101521ValAsnGlnHisLeuCysGlySerHisLeuValGluAlaLauTyrCysLeuValCysGlyGluArgGlyPhePheTyrThrProLys151015202530SSSSSSAlaAlaValSerThrIleThr8現(xiàn)在是19頁\一共有46頁\編輯于星期二第2代胰島素的進步與不足人胰島素的特點：與人體自身分泌的胰島素結構完全一致以酵母細胞（諾和諾德公司）、大腸桿菌（禮來公司）等為宿主基因合成，

為原研的人胰島素制劑相比動物胰島素的進步：免疫原性大大降低，局部及全身過敏反應及其他副作用少作用效價強：由動物胰島素轉換為人胰島素時酌情減量皮下注射吸收速度快，作用時間短不足：不能更好地模擬生理性胰島素分泌短效及預混人胰島素需餐前30分鐘注射，進餐時間的改變影響血糖控制皮下注射后吸收和起效慢，不能很好控制餐后血糖NPH作用有峰值，存在變異性，易致血糖波動，作用時間不能覆蓋全天郭曉蕙主編.中國糖尿病患者胰島素使用教育管理規(guī)范.天津科學技術出版社,2011年11月:27.現(xiàn)在是20頁\一共有46頁\編輯于星期二從第2代胰島素到第3代胰島素的飛躍：

更好模擬生理性胰島素分泌諾和靈?R、諾和銳?、諾和靈?30R、諾和銳?30、諾和靈?N、諾和平?

產品說明書GLyPheLIeValGluGLnCysCysSerLeuTyrGlnLeuGluAsnTyrCysAsn15101521ValAsnGlnHisLeuCysGlySerHisLeuValGluAlaLauTyrCysLeuValCysGlyGluArgGlyPhePheTyrThrProLys151015202530SSSSSSThyThyIleSerAsp門冬胰島素人胰島素29地特胰島素2814碳脂肪酸側鏈(肉豆蔻酸)現(xiàn)在是21頁\一共有46頁\編輯于星期二第3代胰島素的特點更好模擬生理性胰島素分泌整體血糖控制更好低血糖風險更低注射時間更靈活、方便胰島素類似物在模擬生理性胰島素分泌和減少低血糖發(fā)生的危險性方面優(yōu)于人胰島素郭曉蕙主編.中國糖尿病患者胰島素使用教育管理規(guī)范.天津科學技術出版社,2011年11月:27.現(xiàn)在是22頁\一共有46頁\編輯于星期二作用類型分代作用時間產品舉例基礎胰島素（模擬生理性基礎胰島素分泌）1代長效胰島素PZI2代中效人胰島素諾和靈?N3代長效胰島素類似物諾和平?餐時胰島素（模擬生理性餐時胰島素分泌）2代短效人胰島素諾和靈?R3代速效胰島素類似物諾和銳?預混胰島素（兼顧空腹和餐后血糖控制）2代預混人胰島素諾和靈?30R、諾和靈?50R3代預混胰島素類似物諾和銳?30、諾和銳?50胰島素按作用類型的分類現(xiàn)在是23頁\一共有46頁\編輯于星期二中國2型糖尿病防治指南2010年版產品說明書胰島素制劑起效時間峰值時間作用持續(xù)時間注射時間短效胰島素（RI）15-60min2-4h5-8h餐前30min速效胰島素類似物（門冬胰島素）10-20min1-3h3-5h緊鄰餐前中效胰島素（NPH）2.5-3h5-7h13-16h早晨、晚間或睡前長效胰島素（PZI）3-4h8-10h長達20h早餐前1h或晚餐前1h長效胰島素類似物（地特胰島素）——3-14h24h早晨、晚間或睡前預混胰島素（HI30R，HI70/30）0.5h2-12h14-24h餐前30min預混胰島素（50R）0.5h2-3h10-24h餐前30min預混胰島素類似物（預混門冬胰島素30）10-20min1-4h24h緊鄰餐前常用胰島素制劑的作用特點和注射時間現(xiàn)在是24頁\一共有46頁\編輯于星期二小結每一代胰島素的出現(xiàn)都是技術和綜合療效的飛躍第1代動物胰島素補充外源性胰島素，控制血糖第2代人胰島素控制血糖更穩(wěn)定，改善免疫原性，減少過敏反應第3代胰島素類似物更好地模擬生理性胰島素分泌，低血糖風險減少胰島素可以分為餐時胰島素、基礎胰島素和預混胰島素餐時胰島素補充生理性餐時胰島素分泌，降低餐后血糖基礎胰島素補充生理性基礎胰島素分泌，降低空腹血糖預混胰島素可補充生理性餐時和基礎胰島素分泌，兼顧餐后和空腹血糖控制現(xiàn)在是25頁\一共有46頁\編輯于星期二起始劑量未應用過胰島素治療：全天胰島素總量0.5單位/kg正在應用其他胰島素治療方案：全天胰島素總量不變劑量調整早、午、晚餐前：均為全天總量的20%基礎胰島素：全天總量的40%3餐前30分鐘注射，3-5天調整一次，根據血糖水平每次調整1-4單位生物合成人胰島素注射液R補充餐時胰島素，有效降低餐后血糖潘長玉主譯：Joslin糖尿病學北京：人民衛(wèi)生處版社，2010中國2型糖尿病防治指南現(xiàn)在是26頁\一共有46頁\編輯于星期二

短效人胰島素——作用時間與生理性胰島素分泌曲線不匹配5004003000100200血漿胰島素濃度（pmol/L)10234時間（小時）

常規(guī)短效人胰島素制劑的不足生理性餐時胰島素分泌皮下注射人胰島素曲線吸收緩慢不能模擬餐后高峰回落慢增加低血糖風險現(xiàn)在是27頁\一共有46頁\編輯于星期二起始劑量睡前0.2單位/公斤體重/天開始劑量調整根據空腹血糖水平調整胰島素劑量,每3－5天調整一次，根據血糖的水平每次調整1－4個單位，直至空腹血糖達標3個月后空腹血糖理想,但HbA1c不達標，應考慮調整胰島素治療方案精蛋白生物合成人胰島素注射液N補充基礎胰島素，穩(wěn)定控制空腹血糖2010中國2型糖尿病防治指南現(xiàn)在是28頁\一共有46頁\編輯于星期二目前中效人胰島素制劑的不足~作用時間短~以結晶態(tài)存在，注射前需要混勻~皮下也是晶體狀態(tài)，溶解吸收不穩(wěn)定，變異性大~有明顯的作用高峰，易于造成夜間低血糖理想的基礎胰島素補充應該是可溶性制劑，吸收穩(wěn)定，藥代動力學曲線平緩無峰——長效胰島素類似物現(xiàn)在是29頁\一共有46頁\編輯于星期二起始劑量：每日一次：0.2單位/公斤體重/天，晚餐前注射。每日二次：單位/公斤體重/天，按1：1比例分配到早餐前和晚餐前劑量調整每日一次：根據空腹血糖調整胰島素用量，直至空腹血糖達標每日二次：根據空腹血糖、早餐后和晚餐前后血糖,分別調整早餐前和晚餐前胰島素劑量調整頻率：根據血糖水平，每3到5天調整一次，每次調整1到4個單位精蛋白生物合成人胰島素注射液30R補充基礎和餐時胰島素，兼顧空腹和餐后血糖2010中國2型糖尿病防治指南*諾和靈?30R（含30％短效中性可溶性人胰島素及70％中效低精蛋白鋅的預混人胰島素）現(xiàn)在是30頁\一共有46頁\編輯于星期二起始劑量：每日一次：0.2單位/公斤體重/天，晚餐前注射。每日二次：單位/公斤體重/天，按1：1比例分配到早餐前和晚餐前劑量調整每日一次：根據空腹血糖調整胰島素用量，直至空腹血糖達標每日二次：根據空腹血糖、早餐后和晚餐前后血糖,分別調整早餐前和晚餐前胰島素劑量調整頻率：根據血糖水平，每3到5天調整一次，每次調整1到4個單位精蛋白生物合成人胰島素注射液50R補充基礎和餐時胰島素，兼顧空腹和餐后血糖2010中國2型糖尿病防治指南*諾和靈?50R（含50％短效中性可溶性人胰島素及50％中效低精蛋白鋅的預混人胰島素）現(xiàn)在是31頁\一共有46頁\編輯于星期二速效

快速達峰，模擬餐時胰島素分泌長時間起效，模擬基礎胰島素分泌預混雙相胰島素，同時模擬基礎和餐時胰島素分泌長效理想的胰島素制劑----胰島素類似物現(xiàn)在是32頁\一共有46頁\編輯于星期二速效胰島素類似物——門冬胰島素

門冬胰島素人胰島素起效時間10-20分鐘30分鐘達峰時間40-60分鐘1.5-2.5小時作用持續(xù)時間3-5小時7-8小時現(xiàn)在是33頁\一共有46頁\編輯于星期二ProThrglyTyrPhePheGlyArgGluGlyValLeuTyrLeuAlaGluValLeuHisSerGlyCysLeuHisGlnAsnValPheB1A21B28B30A1AsnTyrAsnGluLeuGlnTyrLeuSerLieSerThrCysGlnGluValLieCysCysCysCysThrLysPro-Asp門冬胰島素分子結構模式圖現(xiàn)在是34頁\一共有46頁\編輯于星期二門冬胰島素：被批準應用于妊娠合并糖尿病現(xiàn)在是35頁\一共有46頁\編輯于星期二長效胰島素——地特胰島素起效時間：1.5—2小時作用持續(xù)時間：24小時現(xiàn)在是36頁\一共有46頁\編輯于星期二地特胰島素的化學結構ThrglyTyrPhePheGlyArgGluGlyValLeuTyrLeuAlaGluValLeuHisSerGlyCysLeuHisGlnAsnValPheB1B29A1AsnTyrAsnGluLeuGlnTyrLeuSerIleSerThrCysGlnGluValIleCysCysCysCysB28LysProProLysB30Thr十四烷酸des-threonineB30myristilated=detemirKarsholm&Ludvigsen.Receptor1995;5:1-8.現(xiàn)在是37頁\一共有46頁\編輯于星期二糖尿病類型1型糖尿病患者2型糖尿病患者特殊人群6歲及以上兒童和青少年患者65歲以上老年患者妊娠患者諾和平?說明書地特胰島素適用人群廣泛現(xiàn)在是38頁\一共有46頁\編輯于星期二預混人胰島素類似物——門冬胰島素30

門冬胰島素30起效時間10-20分鐘最大作用時間1-4小時作用持續(xù)時間24小時現(xiàn)在是39頁\一共有46