急性胰腺炎發(fā)病機(jī)制中炎性因子的作用研究進(jìn)展-醫(yī)學(xué)急性胰腺炎常表現(xiàn)為起病急、病情重、變化快、并發(fā)癥多，尤其是重癥胰腺炎病勢(shì)兇險(xiǎn)，常并發(fā)全身炎性反饋綜合征及多器官衰竭，病死率極高。本病的發(fā)生與促炎因子和抑制因子網(wǎng)絡(luò)平衡的失調(diào)有關(guān)【1】。文章旨在對(duì)近年來炎性因子在急性胰腺炎發(fā)病機(jī)制中作用的研究進(jìn)展進(jìn)行概述。1NF-κBNF-κB為一個(gè)包括5個(gè)亞單位的轉(zhuǎn)錄因子蛋白家族，具有轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)作用。參與炎性反饋各階段的許多分子都受NF-κB的調(diào)控。此外抗細(xì)胞凋亡的蛋白-1和-2，腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子-1，TNF受體相關(guān)因子等也都受NF-κB的調(diào)控。NF-κB在炎性反饋中起著重要的作用，由其引發(fā)的炎性反饋介質(zhì)的級(jí)聯(lián)反饋，是造成急性胰腺炎迅速惡化的主要原因。NF-κB引發(fā)的炎性反饋介質(zhì)的級(jí)聯(lián)反饋的主要機(jī)制是：①負(fù)反應(yīng)機(jī)制：NF-κB包括5個(gè)亞單位，其中P50和P52因不足反式激活結(jié)構(gòu)域，所以其同源二聚體并不能激活基因轉(zhuǎn)錄，而是作為一種抑制分子存在，它們?cè)诩?xì)胞內(nèi)通常各自以其前體形式存在。而NF-κB激活后促使P50和P52的同源二聚體增多，從而通過負(fù)反應(yīng)機(jī)制抑制NF-κB激活；②正反應(yīng)機(jī)制：NF-κB激活后可調(diào)控TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-12、COX-2、趨化因子等，促使其活化，但后者又發(fā)過來促進(jìn)NF-κB活化[2-3]。Gray等通過研究發(fā)現(xiàn)了NF-κB對(duì)胰腺損傷的直接證據(jù)【4】。

2TNFα

TNFα主要由單核——巨噬細(xì)胞分泌的一種單核因子【5】。人的TNF-α基因長(zhǎng)約2.76kb，分子量為17kDa。其可以促進(jìn)中性粒細(xì)胞吞噬，誘導(dǎo)肝細(xì)胞急性期蛋白合成，殺傷和抑制腫瘤細(xì)胞，促進(jìn)細(xì)胞增殖和分化，是重要的炎性反饋因子【6】。因?yàn)樵诩毙砸认傺装l(fā)病初期，能夠從患者的血清中首先檢出TNFα水平升高，所以曾認(rèn)為TNFα可能是急性胰腺炎的觸發(fā)因子之一【7】。但隨后并未在在試驗(yàn)中得到證實(shí)。NF-κB可以調(diào)控TNFα的基因敘述，而TNFα又促使IL-1、IL-6等炎性介質(zhì)的釋放，同時(shí)誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞活化，釋放大量氧自由基，從而對(duì)胰腺造成損傷[8]。Satoh等對(duì)TNFα在急性胰腺炎發(fā)病中的影響研究中發(fā)現(xiàn)，TNFα主要是通過蛋白激酶C信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑和酪氨酸激酶-2信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑來參與急性胰腺炎的形成[9]。Xue等研究發(fā)現(xiàn)不同濃度的TNFα對(duì)胰腺的影響不同[10]。Gulcubuk等進(jìn)一步證實(shí)當(dāng)TNFα濃度≥8～10mol/L時(shí)，可誘導(dǎo)其他細(xì)胞因子產(chǎn)生，從而引起炎性反饋效應(yīng)的逐級(jí)放大[11]。

3IL-1β

IL-1β是一種淋巴細(xì)胞激活因子及單核細(xì)胞因子，是由IL-1β轉(zhuǎn)換酶將31KD的IL-1β前體裂解成17KD的活性片段，IL-1β是一種調(diào)節(jié)自然免疫的細(xì)胞因子，能誘導(dǎo)和調(diào)控TNFα、IL-6、iNOS、COX-2以及黏附分子等炎性反饋介質(zhì)在多種細(xì)胞中的敘述與AP嚴(yán)重程度和病死率明顯正相關(guān)。早期就發(fā)現(xiàn)IL-1β和IL-18是以無生物活性的前體蛋白的形式存在，其發(fā)揮生物學(xué)活性依賴不同亞型半胱氨酸蛋白酶，尤其是白細(xì)胞介素-1轉(zhuǎn)換酶將前體裂解從而釋放出具有生物學(xué)活性的IL-1β和IL-18。Boost等用特異性結(jié)合于Caspase-1基因靶點(diǎn)的Ac-YVAD-CHO注入發(fā)生內(nèi)毒素血癥的小鼠，發(fā)現(xiàn)在Caspase-1酶敘述活性下降，同時(shí)血漿IL-1β和IL-18水平降低，iNOS和COX-2等蛋白基因的敘述活性降低[12]。Yu等研究發(fā)現(xiàn)IL-1β在大鼠體內(nèi)可能通過酪氨酸蛋白激酶-2和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子及轉(zhuǎn)錄激活子-3信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路而激活敘述，用Jak2抑制劑AG490可抑制IL-1β的產(chǎn)生[13]?？梢钥闯錾鲜鲅芯堪l(fā)現(xiàn)藥物抑制在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中用治療意義，因此，這在一定程度指導(dǎo)我們?cè)趧?dòng)物實(shí)驗(yàn)的根底上開發(fā)一些平安、高效、能應(yīng)用的IL-1β酶抑制劑和轉(zhuǎn)錄通道阻滯劑治療AP的前瞻。

4IL-6

IL-6是在炎性刺激下由多種細(xì)胞釋放的介導(dǎo)急性相反饋的主要炎性反饋因子，在血中容易檢測(cè)，AP早期即有變化，其敘述水平與AP發(fā)生及開展密切相關(guān)。IL-6的敘述很可能是通過轉(zhuǎn)錄作用而調(diào)節(jié)，新生的IL-6可通過MAPKAPK-2信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，使信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子及轉(zhuǎn)錄激活子-3磷酸化，使之進(jìn)入細(xì)胞核與DNA結(jié)合，從而參與和調(diào)節(jié)炎性反饋。近來有研究還發(fā)現(xiàn)IL-6抗體可誘導(dǎo)AP小鼠胰腺腺泡凋亡，減輕AP的嚴(yán)重程度[14]。另外，IL-6水平升高與AP的嚴(yán)重程度及器官并發(fā)癥有關(guān)，在臨床上可用于預(yù)測(cè)AP的嚴(yán)重程度和預(yù)后。Sathyanarayan等在對(duì)108例AP患者臨床研究中發(fā)現(xiàn)，93%的AP患者在第3天和第7天均可檢測(cè)到IL-6水平的升高，且SAP患者第3天IL-6的水平顯著高于輕型胰腺炎〔Mi

ldpancreatitis，MP〕，但第7天兩者的差別并不明顯，然而SAP在第3天多會(huì)發(fā)生一個(gè)或多個(gè)器官衰竭[15]。在AP發(fā)生后72h假設(shè)IL-6水平＞122pg/ml，其預(yù)測(cè)發(fā)生器官功能衰竭的敏感性和特異性分別為81.8%和77.7%。因而認(rèn)為IL-6在血清中的水平在臨床上可作為衡量AP的嚴(yán)重程度和預(yù)后的較為敏感和特異性的指標(biāo)之一。5小結(jié) 適當(dāng)?shù)难仔苑答亴?duì)機(jī)體是有益的，而過度的炎性反饋會(huì)對(duì)機(jī)體造成損傷。在急性胰腺炎的發(fā)病機(jī)制中多種炎性因子相互影響、共同作用最終導(dǎo)致急性胰腺炎的發(fā)生與開展。因此細(xì)胞因子及細(xì)胞因子拮抗劑在治療急性胰腺炎的方面有著廣泛的前景，目前使用抗-TNF抗體，IL-1受體拮抗劑，NF-κB通道阻滯劑等進(jìn)行研究，研究取得了一定的效果，但局部學(xué)者指出使用抗-TNF抗體，IL-1受體拮抗劑等對(duì)免疫應(yīng)答的調(diào)控未能明確證明其能改善如急性胰腺炎敗血癥等常見病的預(yù)后，因此未來的研究方向可選擇大規(guī)模，且集中于那些病情嚴(yán)重的病例，而小規(guī)模研究常常具有誤導(dǎo)性，且某些判斷最終結(jié)果指標(biāo)可導(dǎo)致不恰當(dāng)?shù)臉酚^態(tài)度，研究中可將死亡率作為研究評(píng)估的一個(gè)必要指標(biāo)，對(duì)促炎轉(zhuǎn)錄因子NF-κB通道阻滯劑的研究已為新的熱點(diǎn)，對(duì)NF-κB通道的控制可采取兩種辦法：①通過藥物或特異抗體拮抗相關(guān)因子的作用；②通過基因操作的辦法建立相關(guān)因子不敘述或受體不敘述的鼠類進(jìn)行相關(guān)研究。

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