鹽酸苯海索的合成鹽酸苯海索的合成率較低，有待進一步優(yōu)化。0引言鹽酸苯海索(安坦)為中樞神經(jīng)系統(tǒng)抗帕金森病藥(antiparkinsonian)，可以選擇性阻斷紋狀體的膽堿能神經(jīng)通路，而對外周神經(jīng)系統(tǒng)作用較小，從而有利于恢復帕森病、帕金森綜合癥的治療，也可用于改善藥物引起的錐體外系反應。1合成路線合成方法是苯乙酮與多聚甲醛、哌啶鹽酸鹽經(jīng)Mannich反應制2實驗部分熔點采用WRS-2A型熔點測定儀測定；pH采用EUTECHpH510型臺式酸度計測定；吸光度采UV0型紫外分光光度計測定；1H-NMR譜采用BrukerAvance-300型核磁共振儀測定。2.1哌啶鹽酸鹽的合成在附有攪拌器、恒壓滴液漏斗、球形冷凝管(接HCl氣體吸收裝置)的250ml三頸瓶中，用加料漏斗依次加入哌啶18ml()、乙醇(95%)30ml于250ml三頸瓶中，邊攪拌邊用恒壓滴液漏斗緩慢(每秒2~4滴)滴加濃鹽酸16ml(pH=2左右)，反應1h，減壓蒸餾出去乙醇和水，析出大量白色渾濁，蒸至白色糊狀，停止蒸餾，冷卻至室溫，抽濾，濾餅與烘箱 (60℃)干燥，產(chǎn)物為白色固體，共()，產(chǎn)率%。2.2β-哌啶苯丙酮鹽酸鹽的合成在附有溫度計、攪拌器、球形冷凝管的250ml三頸瓶中，用加料漏斗依次加入哌啶鹽酸鹽()、多聚甲醛()、濃鹽酸、苯乙酮()、乙醇(95%)18ml，加熱回流(T=75℃)攪拌，溶液由白色變?yōu)槌蚊?，反?h，反應過程TLC檢測(如圖1、2、3)，反應至多聚甲醛顆粒全部溶解后將反應液轉(zhuǎn)移至50ml錐形瓶中，水浴冷卻結(jié)晶，抽濾，濾餅乙醇(95%)10ml沖洗2次，測得洗出液pH=4。濾餅于烘箱(60℃)干燥，產(chǎn)物為白色固體，共()，產(chǎn)率%。aaabab圖1圖2圖3Rfabbb(1-原料點2-套點3-反應液)2.3環(huán)己基氯化鎂的合成在附有攪拌器、恒壓滴液漏斗、球形冷凝管(接CaCl干燥管)的干燥三頸瓶中，用加2ml無水乙醚褪去，此時開始慢慢滴加(每秒2~3滴)剩余混合液,溶液呈灰白色渾濁，加熱回流 (T=35℃)，反應至鎂屑全部消失，冰水浴冷卻。2.4鹽酸苯海索的合成[1]在冰水與冷卻后，向反應瓶中邊攪拌邊加入β-哌啶苯丙酮鹽酸鹽()分三次加入，加熱回流(T=35℃)，反應，冰水浴冷卻至8℃，將反應物極緩慢地加入含稀鹽酸(9%)44mlpH=6，濾餅于烘箱(T=60℃)干燥，得淺黃色粗品，共，產(chǎn)率%?？偸章?。2.5精制、鑒定、雜質(zhì)檢查在附有冷凝管的100ml圓底燒瓶中，用加料漏斗依次加入粗品、活性碳(約為粗品的2%)、乙醇20ml，加熱回流(T=90℃)，趁熱過濾，濾液于50ml錐形瓶中冷卻析晶，抽濾，濾餅1ml乙醇洗2次，烘箱干燥(60℃)，得微黃色固體，共，收率%。用WRS-2A型熔點測定儀測定mp℃。(文獻[2]：mp℃)取產(chǎn)物于50ml燒杯中，鹽酸(1mol/l)1ml，加熱使之溶解，放冷，轉(zhuǎn)移至100ml容量流，趁熱抽濾，濾液于50ml錐形瓶冷卻結(jié)晶，抽濾，產(chǎn)物于烘箱(60℃)干燥，得白色粉定mp℃。(文獻[2]：mp℃)1H-NMR(300MHz，MeOD)δ:(m,4H),(s,1H),(m,2H),(m,1H),(m,2H),3結(jié)果與討論實驗以苯乙酮為原料經(jīng)Mannich反應、Grignard反應、水解制得鹽酸苯海索。Mannich反應中使用多聚甲醛代替甲醛，減少損失，整個線路收率%。收率較低，主要原因為β-哌啶苯[1]Gasparyan.,Paronikyan.,Tumadzhyan.,etandpharmacologicalactivityof1-(4-substitutedphenyl)-1-alkyl(aryl)-3-piperidinopropanolhydrochlorides[J].Pharmaceutic