基因治療行業(yè)基本風險特征

基因治療行業(yè)基本風險特征（一）基因治療行業(yè)科研投入風險基因治療藥物研發(fā)擁有高度的技術依賴性。企業(yè)為生產(chǎn)出有效的基因治療藥物，需在設備原料與技術等方面進行巨大投入。然而，由于科研投入的產(chǎn)出具有較高的不確定性，研發(fā)結果難以預測，從而帶來其生產(chǎn)研發(fā)極高的科研投入風險。（二）基因治療行業(yè)產(chǎn)品風險基因治療藥物的技術開發(fā)與迭代將進一步提升產(chǎn)能，助推行業(yè)發(fā)展。然而，基因治療行業(yè)從屬于重癥醫(yī)療，目前仍存在脫靶、治療不佳以及長期用藥安全性風險不確定等問題。若在治療中出現(xiàn)嚴重狀況，將面臨嚴肅的醫(yī)患關系，甚至引發(fā)社會性輿論打壓。（三）基因治療行業(yè)政策性風險鑒于技術自身的不成熟以及研究的不斷深入，基因治療藥物研發(fā)在各國受到衛(wèi)生藥品當局的高度重視和監(jiān)管。并且基因治療產(chǎn)品在臨床前申報、臨床注冊等不同階段所受約束的條件不同，導致從產(chǎn)品的研發(fā)、臨床試驗、審批到進入市場，程序嚴格，流程漫長，從而面臨較大的政策性風險。（四）基因治療行業(yè)倫理風險基因治療藥物的研發(fā)過程中，倫理風險不容忽視，理論上基因治療既可以將基因轉移到體細胞中，也可以轉移到生殖細胞中，但生殖細胞基因治療目前在國際上爭議頗多，因此中國在內的許多國家禁止對胚胎的編輯研究，以防止由此帶來的倫理風險。基因治療行業(yè)技術路徑與機制基因編輯技術主要經(jīng)歷了三代發(fā)展，從重組核酸酶介導的技術向以RNA引導的基因編輯技術發(fā)展，成本逐步降低，周期縮短，靶向修飾效率不斷提高。ZFNs技術是第一代基因組編輯技術，是由天然DNA轉錄因子衍生而來，其功能實現(xiàn)基于特異性識別DNA的鋅指蛋白（ZFP）和FokI內切酶的核酸酶結構域組成。每個鋅指蛋白可識別3個堿基序列，研究者可通過鋅指蛋白的排列組合進行不同靶向指定編輯。通常使用的鋅指蛋白篩選手段是噬菌體展示，以達到高通量篩選的目的。從2001年開始，ZFN開始被陸續(xù)用于不同物種的基因編輯。但是由于技術研發(fā)成本較高、專利壟斷嚴重，造成以技術平臺發(fā)展緩慢，直接導致應用和普及的滯后。特別是在第二、第三代基因編輯技術被開發(fā)出來之后，鋅指蛋白的研究和臨床使用頻率大為減少。TALENs是與ZFNs結構類似但更加靈活和高效的第二代靶向編輯技術，核心蛋白由AvrBs3蛋白衍生而來。與ZFNs不同的是，該技術使用兩個氨基酸組合來識別單個堿基序列，從而大大減少ZFNs容易脫靶的問題。得益于其低脫靶率，TALEN技術常被細胞治療平臺用于體外細胞堿基的編輯，特別是在嵌合抗原受體T細胞治療平臺開發(fā)中?？墒且廊桓甙旱难邪l(fā)費用限制該技術的大規(guī)模應用。CRISPR/Cas技術是基于原核生物抵御外來病毒及質粒DNA的一種適應性免疫系統(tǒng)開發(fā)而來的第三代基因編輯技術。通過人工設計的sgRNA（guideRNA）來識別目的基因組序列，并引導Cas蛋白酶進行有效切割DNA雙鏈，最終達到對基因組DNA進行修飾的目的。其中Cas9蛋白和Cpf1蛋白是最為常用的蛋白酶。作為當今最為廣泛使用的基因編輯技術，CRISPR/Cas平臺有著ZFNs和TALENs無法匹敵的低價格、高靈活性、多靶向等優(yōu)勢。這些優(yōu)勢促使該產(chǎn)品從科研到臨床的快速轉化。當今，CRISPR/Cas技術廣泛應用于體外分子診斷、基因標記、單堿基編輯等領域。以CrisprTherapeutics和EditasMedicine為代表的一大批新型醫(yī)藥公司正在傳染病、罕見病癌癥等領域進行大量基于此技術的臨床試驗。CRISPR/Cas作為革命性的基因編輯技術，優(yōu)勢明顯；相較于ZFNs和TALENs，CRISPR/Cas的開發(fā)周期更短，成本較低，靶向效率更高：①低廉的開發(fā)價格、較短的開發(fā)周期、簡便的開發(fā)過程加速了基因編輯技術的迭代，促成CRIPSR/Cas技術的廣泛使用。②簡易的多重編輯、高靶向效率使CRIPSR/Cas成為基因工程研究的加速器，為臨床轉化奠定基礎。自2012首次應用以來，CRIPSR/Cas已然成為基因編輯在科研和臨床應用上的不二選擇。除常見的遺傳疾病領域的應用，CRISPR/Cas也在其他疾病領域有豐富的在研臨床試驗。CRISPR/Cas可編輯線粒體DNA、胚胎和RNA，在表觀遺傳標記和基因阻截中也有廣泛應用?；蛟鲅a目前的技術路徑主要通過各類載體的遞送?；蛟鲅a過程主要為將正常功能的基因片段插入到異常的細胞中。目前基因增補手段主要依賴核酸藥物，核酸藥物按照種類又可劃分為DNA藥物（裸質粒等）、RNA藥物[干擾RNA（RNAi）等]及反義寡核苷酸藥物以及重組病毒類藥物，其作用原理是借助一定載體將核酸藥物傳送進細胞內并進行復制轉錄繼而從基因層面起到治療效果；基因增補的技術難題體現(xiàn)在遞送方式，當然這也是整個基因治療的技術難題?；蛑委煹难邪l(fā)優(yōu)勢，體現(xiàn)在一旦解決遞送方式，研發(fā)難度反而較傳統(tǒng)藥物更低。無論是在體外還是體內進行基因改造，基因治療的三大共性步驟包括：核酸序列的設計與合成、將目標序列遞送至細胞中（體內或體外）和工業(yè)化生產(chǎn)。其中，核酸序列的設計與合成難度較小分子靶向藥和單抗藥物更低，因此一旦研發(fā)出一個安全高效的遞送系統(tǒng)，基因治療產(chǎn)品的研發(fā)難度反而更低、研發(fā)成功率更高。遞送方式包括病毒載體和非病毒載體兩大類，非病毒載體的工業(yè)化級別放大相對容易，病毒載體的規(guī)?；a(chǎn)仍面臨一定的瓶頸?；蛑委熜袠I(yè)產(chǎn)業(yè)鏈分析基因治療產(chǎn)業(yè)鏈可分為上游，中游和下游。上游是病毒載體的生產(chǎn)廠商。病毒載體的生產(chǎn)步驟包括：目的基因制備，病毒載體構建，重組病毒培養(yǎng)，重組病毒純化，質量控制等環(huán)節(jié)，各環(huán)節(jié)涉及多種設備及試劑耗材。中游是基因治療的制藥企業(yè)，包括基因增補，基因編輯兩類藥企。下游則是各類罕見病/遺傳病患者。包括2型先天性黑蒙癥（LCA），脊髓性肌肉萎縮癥（SMA），β-地中海貧血（TDT），A/B型血友病，遺傳性視網(wǎng)膜病變等。基因治療行業(yè)編輯技術定向精準，功能強大前述已經(jīng)介紹基因編輯技術的技術路徑以及發(fā)展歷程。目前，在基因編輯領域，研發(fā)管線集中于CRISPR/Cas9技術。CRISPR/Cas9的三位發(fā)明者奠定其成為基因編輯領域三巨頭的基礎，EmmanuelleCharpentier教授，JenniferDoudna教授，以及張鋒教授，分別創(chuàng)立全球領先的基因編輯公司CRISPR，Intellia，Editas。國內基因編輯管線整體仍處于臨床早期階段。進展最快的是博雅輯因的體外療法ET-01，處于臨床1期，體外療法還有瑞風生物的RM001。體內療法包括本導基因的BD111，北京中因的ZVS203e，以及輝大基因的HG-203。博雅輯因的ET-01產(chǎn)品用于治療輸血依賴性β地中海貧血癥（TDT）?；蛑委煵糠炙幬锷鲜袣v史2003年中國國家食品藥品管理局（SFDA）批準一種重組腺病毒載體表達p53治療頭頸癌的基因療法藥物今又生（Gendicine）。今又生被認為是第一款商品化的基因治療藥物。2005年SFDA批準用于治療鼻咽癌的第一款溶瘤病毒藥物Oncorine（重組人5型腺病毒注射液H101）。遲疑和懷疑伴隨著Gendicine和Oncorine的使用，但是來自中國的這兩款基因治療藥物仍然獲得世界的認可。此后數(shù)年內歐美和中國都無基因治療產(chǎn)品獲批，直至2012年EMA批準首款基因療法Glybera，開啟基因治療的元年?；蛑委熜袠I(yè)中游中游是基因治療的制藥企業(yè)，包括基因增補，基因編輯兩類藥企?；蛟鲅a的國外企業(yè)包括已有產(chǎn)品上市的羅氏（Spark），諾華（AveXis），Orchard（GSK），Bluebird，uniQure等，基因增補的國內企業(yè)包括紐福斯生物，天澤云泰，朗信生物，北京中因，至善唯新，本導基因，輝大基因等。基因編輯的國外企業(yè)包括CRISPR發(fā)明者創(chuàng)立的CRISPR，Intellia，Editas。我國基因治療產(chǎn)業(yè)鏈中游并駕齊驅，產(chǎn)品審批流程相對滯后。我國目前基因治療領域累計企業(yè)500+家，絕大部分集中在藥物研發(fā)領域。我國基因治療領域中游藥物研發(fā)企業(yè)近年來不斷實現(xiàn)突破，如siRNA領域的瑞博生物；基因編輯領域的博雅輯因；溶瘤病毒領域的上海希元、澳元和力等企業(yè)均實現(xiàn)臨床及產(chǎn)品研究的突破。同時對于藥物研發(fā)的規(guī)?；a(chǎn)能力，目前企業(yè)雖加速布局，但整體市場空間尚需時日才能完全釋放?；蛑委熜袠I(yè)市場規(guī)模全球細胞與基因治療投融資火熱。隨著2017年FDA批準Luxturna，Kymriah和Yescarta以來，CGT行業(yè)的快速發(fā)展吸引著大量資本的流入，據(jù)alliancerm披露，全球CGT領域投融資總額從2014年約50億美元快速增長至2021年的約230億美金。2016年至2020年，全球CGT市場從0．5億美元增長到20．8億美元，復合年增長率為153%。根據(jù)Frost&Sullivan數(shù)據(jù)與預測，2020年全球基因治療市場規(guī)模達20．8億美元，2016-2020年CAGR為153．3%，預計到2025年全球基因治療市場規(guī)模將達到305．4億美元，2020-2025年CAGR高達71．2%。2016年至2020年，中國CGT市場從0．02億美元增長到0．03億美元，復合年增長率為12%。預測未來中國CGT市場規(guī)模仍保持快速增長趨勢，于2025年整體市場規(guī)模為25．9億美元，2020到2025年（估計）中國CGT市場復合年增長率為276%?；蛑委熜袠I(yè)概念基因支持著生命的基本構造和性能。其有兩個重要的屬性，一個是基因的物質性，另一個重要屬性是信息性，信息的屬性離不開傳遞，而一旦傳遞中途發(fā)生變故，誤差的基因會導致生物體不能適應環(huán)境或者導致自身的毀壞?；蛑委煟╣enetherapy）實際上就是DNA分子中核苷酸種類、數(shù)量和順序的改變，導致遺傳信息的改變而致病。由于癌變及遺傳性疾病等是因體內某種基因缺乏、缺陷或突變引起的，因此對這種基因進行替代、修復和增補，就能治療這些疾病，從而控制這些疾病的發(fā)生，故稱基因治療。基因治療是指將正常的或者有治療作用的外源基因插入到靶細胞中，修復靶細胞中有缺陷的基因，或者替代有缺陷的基因，從而達到治療疾病目的的生物醫(yī)學技術?；蛑委煻x有廣義和狹義之分，狹義的概念是指用具有正常功能的基因置換或增補患者體內有缺陷的基因，從而達到治療的目的。廣義的概念指把某些遺傳物質轉移到患者體內，使其在患者體內表達，最終達到治療某種疾病的方法。隨著科學家對遺傳物質的作用機理的了解，科學家開始考慮如何人為干預遺傳和表達的過程，基于基因技術發(fā)展，現(xiàn)已可以在分子水平對基因進行改造和修正。常規(guī)治療一般是針對基因異常而導致的各種癥狀，治標不治本，而基因治療是針對遺傳疾病的根源-異常的基因本身，基因的異常是遺傳疾病的本質，將異常的基因修正，或者用正?；蛉〈腥毕莸幕?，那么外在的癥狀也將迎刃而解。目前，基因治療根據(jù)治療途徑可以分為體外基因治療和體內基因治療。具體表現(xiàn)為基因增補和基因編輯?；蛟鲅a：利用遞送載體，將外源基因導入病變細胞，其表達產(chǎn)物能修飾缺陷細胞的功能或加強原有功能?；蚴桥c相應的基因結合，影響原有基因的功能。是目前獲批上市和臨床在研階段產(chǎn)品中，最主要的基因療法技術路徑?；蚓庉嫞壕_修飾特定目標基因，從而破壞有害基因或修復變異基因，包括ZFNs，TALEN以及2020年獲諾貝爾化學獎的CRISPR/Cas9技術。以CRISPR/Cas9技術為例，Cas9蛋白在sgRNA的導向下，通過堿基互補配對，到達不同的靶部位，通過切割靶基因，對目標基因進行定點精確編輯，從而實現(xiàn)對患者原有基因組錯誤基因的改變與修正?；蚓庉嬒到y(tǒng)向臨床的轉化正處于早期階段，目前尚無產(chǎn)品上市?；蛑委熜袠I(yè)市場情況前述提及基因治療，基因治療包括基因增補和基因編輯兩大技術路徑。目前，基因增補技術相對成熟，已有數(shù)款產(chǎn)品獲FDA/EMA批準上市，為罕見病患者的治療提供希望，在研管線也非常豐富，海外不少產(chǎn)品已進入擬上市/上市申請或臨床后期階段?；蚓庉?，作為定向精準且功能更為強大的技術，目前向臨床的轉化大多處于早期階段，尚無產(chǎn)品上市，但多個臨床試驗正在進行中，且臨床效果良好。Gendicine被認為是第一款商品化的基因治療藥物，由深圳市賽百諾公司研發(fā)，主要用于治療頭頸部鱗狀細胞癌，是全球首個抗腫瘤基因治療產(chǎn)品。通過攜帶有野生型p53基因的重組復制缺陷型人5型腺病毒，可通過表達抑癌基因p53，刺激機體產(chǎn)生特異性抗腫瘤免疫反應，上調多種抗癌基因和下調多種癌基因活性，從而增強抑癌作用，特異地引起腫瘤細胞程序性死亡，從而實現(xiàn)殺傷腫瘤的目的。目前，全球獲批的基因治療產(chǎn)品達到20余種，市場價格高昂，藍鳥公司的基因療法Zynteglo（定價210萬美元），諾華公司的Zolgensma更是開出高達280萬美元的價格，我國已上市的CAR-T產(chǎn)品定價分別是120萬（益基利侖賽注射液）與129萬人民幣（基奧侖賽注射液），但為罕見和遺傳性疾病以及無法治愈疾病帶來巨大的希望。從2012年至2021年，F(xiàn)DA批準2款產(chǎn)品，EMA批準6款產(chǎn)品（2款是FDA先批準）。FDA批準的2款產(chǎn)品，均基于腺相關病毒AAV載體。2017年批準的Spark公司的Luxturna產(chǎn)品，用于治療雙等位RPE65基因突變導致的2型先天性黑蒙癥LCA，以及2019年批準的諾華的Zolgensma產(chǎn)品，用于治療2歲以下的脊髓性肌肉萎縮癥SMA。EMA批準了6款產(chǎn)品。除FDA率先批準的上述兩款產(chǎn)品，還有2012批準的uniQure公司的Glybera產(chǎn)品，也是基于AAV載體，是EMA批準的首款基因治療產(chǎn)品，用于治療脂蛋白脂肪酶缺乏癥LPLD。目前海外基因增補產(chǎn)品的在研管線豐富。2022年即將有3款擬上市產(chǎn)品，以及6款擬