巨人癥

肢端肥大癥羅伯特·沃德洛2.72(1918-1940)無可爭議的最高的人8歲-1.8810歲-1.9814歲-2.24快速長高的原因是腦垂體瘤2中國近代史上著名巨人—傳言達到3.19米的清代人詹世釵

(1841-1893)1880年攝于香港未經(jīng)過現(xiàn)代醫(yī)學(xué)考證3曾金蓮2.48世界女子身高最高紀錄1964年生于湖南14歲時2.34米15歲查出垂體瘤1982年去世，年僅18歲。垂體瘤出血。

4姚德芬2.361972-2012安徽舒城15歲身高2.051987年視力下降，確診垂體瘤2006瑞金醫(yī)院

5蘇丹·克森2.472009年26歲的土耳其人克森成為“世界第一高人”。10歲患上巨人癥，此后身高便迅速增長，直到2008年成功摘除體內(nèi)腫瘤6孫明明2.361983出生于黑龍江2005年確診垂體瘤2006年接受了腦垂體腫瘤切除手術(shù)7劉麗2.081990出生在湖南鄭海霞第二2005年出現(xiàn)視力模糊、頭疼，確診垂體瘤，曾行伽馬刀治療8910腫瘤、增生分泌增多激素分泌減少抵抗自身免疫出血、損傷合成分泌功能巨人癥肢端肥大癥內(nèi)分泌—下丘腦垂體疾病內(nèi)分泌內(nèi)分泌疾病巨人癥/肢端肥大癥—生長激素↑

—垂體GH瘤閉經(jīng)泌乳—PRL↑—垂體PRL瘤庫興綜合征—皮質(zhì)醇↑—垂體ACTH瘤甲亢—甲狀腺激素↑—Grave病甲減—甲狀腺激素↓—橋本甲狀腺炎病理診斷（部位、性質(zhì)）功能診斷病因診斷12生長激素持久過度分泌引起軟組織、骨骼及內(nèi)臟的增生肥大，以及內(nèi)分泌代謝紊亂。發(fā)生于青春期前、骺部未融合者為巨人癥；發(fā)生于青春期后、骺部已融合者為肢端肥大癥；少數(shù)青春期起病，成年后繼續(xù)發(fā)展形成肢端肥大性巨人癥。一、定義13巨人癥GigantismGigantism一詞源于希臘神話故事里的巨靈之神（Gigantes），身材巨大青春期前由于體內(nèi)生長激素的過度分泌，出現(xiàn)身高的過度生長，即使過了生長發(fā)育階段仍然繼續(xù)生長而形成的一種病癥。男性身高大于2.0m，女性身高大于1.85m

14巨人癥Gigantism是一種罕見的臨床疾病。表現(xiàn)為兒童期過度生長，身材高大，四肢生長尤速，食欲亢進，臂力過人，晚期（衰退期）體力日漸衰弱。青少年時期長得很高，被運動隊選中，體檢時發(fā)現(xiàn)垂體瘤。15肢端肥大癥Acromegaly發(fā)病在青春期以后，骨骺已融合時長期過度分泌的生長激素導(dǎo)致全身軟組織、骨和軟骨過度增生表現(xiàn)為面容改變、手足末端肥大、皮膚粗厚、內(nèi)臟增大、骨關(guān)節(jié)病變16肢端肥大癥Acromegaly本病并不罕見，占垂體瘤中第二位。美國患病率為每100萬人群中有40-60例。我國目前尚沒有準確的流行病學(xué)數(shù)據(jù)。起病隱匿，發(fā)病遲緩，手腳長大，不易察覺后期出現(xiàn)嚴重并發(fā)癥，如失明、心臟病、腦血管疾病、糖尿病。17生長激素分泌過多垂體性：90%，包括GH細胞腺瘤或增生、GH和PRL混合細胞瘤、促催乳生長激素細胞腺瘤、多激素分泌細胞腺瘤，偶可為多內(nèi)分泌腺瘤病型的組成部分。垂體外性：罕見，包括異位GH分泌瘤(如胰腺癌、肺癌)，GHRH分泌瘤(下丘腦錯構(gòu)瘤、胰島細胞瘤、支氣管和腸道類癌等)。絕大多數(shù)由垂體瘤分泌過多GH所致。二、病因及發(fā)病機制18垂體瘤發(fā)生的機制不明原發(fā)于垂體本身的改變：興奮性G蛋白的調(diào)節(jié)α亞單位發(fā)生點突變，而使腺昔酸環(huán)化酶自動激活，通過cAMP使蛋白磷酸化及細胞生長和分化，導(dǎo)致生長激素分泌瘤的發(fā)生。繼發(fā)于下丘腦功能調(diào)節(jié)失常：大多垂體瘤直徑>10mm。由于GH分泌過多，繼而使IGF-1產(chǎn)生過多，引起骨和軟組織增生過度和代謝異常。二、病因及發(fā)病機制19生長激素

GrowthHormone(GH)191個氨基酸，相對分子質(zhì)量22124道爾頓。呈脈沖式分泌受下丘腦激素調(diào)節(jié)還受性別、年齡和晝夜節(jié)律的影響。20MRFMIFMSH下丘腦調(diào)節(jié)肽9種促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素CRH促甲狀腺激素釋放激素TRH促性腺激素釋放激素GnRH生長激素釋放激素GHRH;生長激素釋放抑制激素GHRIH(生長抑素,SS）催乳素釋放因子PRH;催乳素釋放抑制因子（多巴胺dopamine）PIH促黑素細胞激素釋放因子MRF;促黑素細胞激素釋放抑制因子MIF作用：調(diào)節(jié)腺垂體激素的合成釋放somatostatin21垂體激素生長激素(GH)催乳素(PRL)促甲狀腺激素(TSH)黃體生成素(LH)卵泡刺激素(FSH)促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)促黑素細胞激素(MSH)22生長激素促生長作用直接作用于細胞發(fā)揮生物效應(yīng)間接作用：大部分功能通過刺激肝臟及周圍組織分泌胰島素樣生長因子-1(insulin-likegrowthfactor，IGF-1)介導(dǎo)。促進骨、軟骨、肌肉和其他組織細胞的分裂增殖和蛋白質(zhì)的合成，從而加速骨骼和肌肉的生長發(fā)育。23生長激素促生長作用生長激素分泌過多

如果骨骺尚未閉合，引起全身各部過度生長，骨骼生長尤為顯著-巨人癥

如果骨骺閉合，長骨不再生長，將刺激肢端骨、面骨、軟組織等增生-肢端肥大癥生長激素分泌過少，生長發(fā)育遲緩，身體長得特別矮小-侏儒癥24生長激素調(diào)節(jié)代謝作用促進蛋白質(zhì)合成；促進氨基酸進入細胞，增強DNA、RNA的合成，呈氮的正平衡；加速脂肪分解；促進肝臟葡萄糖的釋放和抑制肌肉對葡萄糖的利用，因此升高血糖25單純的巨人癥較少見，成年后半數(shù)以上繼發(fā)肢端肥大癥常始于幼年，生長較同齡明顯高大，持續(xù)長高直至骨骺閉合，身高可達2m或以上，肌肉發(fā)達、臂力過人，性器官發(fā)育較早，血糖偏高，少數(shù)患者有垂體性糖尿病。三、臨床表現(xiàn)（一）巨人癥26當患者生長至最高峰后，逐漸開始衰退，表現(xiàn)精神不振，四肢無力，肌肉松弛，毛發(fā)脫落，性欲減退，外生殖器萎縮，體溫下降，心率緩慢，血糖降低。多數(shù)可因心血管疾病死亡。三、臨床表現(xiàn)（一）巨人癥27男女比例約為1：1平均年齡在31歲～40歲起病隱匿，緩慢進展主要決定于垂體瘤本身大小、發(fā)展速度、生長激素分泌狀況以及對正常垂體組織壓迫的影響。垂體腫瘤局部壓迫和GH過度分泌三、臨床表現(xiàn)（二）肢端肥大癥281.垂體腫瘤壓迫癥狀

常為大腺瘤頭痛：多數(shù)患者訴頭痛，早期壓迫鞍隔、硬腦膜或血管而致眼后部、額部或顳部疼痛。晚期影響腦脊液循環(huán)而致顱內(nèi)壓升高；

視物模糊、視野缺損、復(fù)視：垂體腫瘤對視神經(jīng)或血管的壓迫，視神經(jīng)萎縮導(dǎo)致視力障礙。視交叉被壓，導(dǎo)致視野缺損；

三、臨床表現(xiàn)（二）肢端肥大癥291.垂體腫瘤壓迫癥狀

腺垂體功能減退癥：壓迫正常垂體，引起促性腺激素（LH、FSH）、TSH、ACTH分泌減少等；高PRL血癥：壓迫垂體柄及垂體門脈系統(tǒng)，使PRL抑制素不能到達腺垂體，常有閉經(jīng)、溢乳下丘腦功能障礙：腫瘤向上壓迫下丘腦時可出現(xiàn)一系列下丘腦癥群，食欲亢進、肥胖、睡眠障礙、體溫調(diào)節(jié)異常、尿崩癥及顱內(nèi)壓升高等表現(xiàn)三、臨床表現(xiàn)（二）肢端肥大癥302.GH過度分泌表現(xiàn)骨、軟骨和軟組織生長過度特殊面貌：顏面皮膚及軟組織增厚，頭圍增大，額部多皺折，眉弓和顴骨過長，唇肥厚，鼻寬舌大，下頜增大前突，牙齒稀疏，咬合困難三、臨床表現(xiàn)（二）肢端肥大癥312.GH過度分泌表現(xiàn)聲帶變粗厚，發(fā)音低沉手腳粗大肥厚、手指足趾變粗皮膚粗糙增厚，色素沉著皮脂溢出，多汗，毛發(fā)增多三、臨床表現(xiàn)（二）肢端肥大癥322.GH過度分泌表現(xiàn)骨關(guān)節(jié)病和關(guān)節(jié)痛發(fā)生率較高。足跟墊增厚，肌軟弱無力，甚至表現(xiàn)肌痛。腕部軟組織增生，壓迫正中神經(jīng)，引起腕管綜合征。腰椎肥大可壓迫神經(jīng)根而有劇烈疼痛。三、臨床表現(xiàn)（二）肢端肥大癥333.并發(fā)癥預(yù)后較差，病殘和死亡率較高，平均壽命減少10年（1）糖代謝紊亂：表現(xiàn)胰島素抵抗，糖耐量減低（29%～45%）乃至繼發(fā)性糖尿?。?0%～20%）。（2）肺部疾?。悍喂δ墚惓?，上呼吸道和小氣道狹窄，從而增加呼吸道感染和呼吸困難，睡眠呼吸暫停綜合征。三、臨床表現(xiàn)（二）肢端肥大癥34（3）心血管疾?。盒募》屎?、心臟擴大、左室功能減退、心力衰竭、冠心病和動脈粥樣硬化。（4）其他并發(fā)癥：腸鈣吸收增加和高尿鈣、尿結(jié)石增加。高磷血癥，與腎小管磷再吸收增加有關(guān)。骨轉(zhuǎn)換增加，導(dǎo)致骨質(zhì)疏松。結(jié)腸息肉發(fā)生率高，且結(jié)腸、直腸癌發(fā)生率增高，與皮垂增多相關(guān)。三、臨床表現(xiàn)（二）肢端肥大癥351.血清GH水平正常人GH脈沖式分泌，具晝夜節(jié)律性，峰值可高達30ug/L，峰谷多小于0.2ug/L，正常人在運動、應(yīng)激及低血糖時，GH明顯升高?；颊逩H分泌喪失晝夜節(jié)律，24小時總GH水平增高?；A(chǔ)血漿GH測定：正常血漿GH0～5μg/L，5～10μg/L時結(jié)合臨床可以考慮肢端肥大癥，＞10μg/L則診斷價值大?；颊唠S機GH通常保持在2-10ug/L，與正常人的GH脈沖式分泌難以區(qū)分。隨機GH價值有限，且不能反映病情的活動程度。四、輔助檢查362.血IGF-1IGF-1半衰期長，濃度較為穩(wěn)定，可以反映測定前24h分泌的GH的生物作用；絕大部分患者IGF-1濃度增高；能可靠的反映慢性GH過度分泌，是診斷本病的重要指標。血清IGF-1水平的正常值隨人性別和年齡不同而變化。高于同齡、同性別正常人均值2個標準差以上，判斷為水平升高。美國麻省總醫(yī)院報道：25～39歲為114～492ng/ml;40～54歲為90～360ng/ml;54歲以上為71～290ng/ml。肢端肥大癥時IGF-I升高約10倍，與正常人不重疊。四、輔助檢查373.血IGF結(jié)合蛋白-3（IGFBP-3）在肢端肥大癥活動期，IGFBP-3升高。在判斷疾病是否處于活動期以及手術(shù)療效方面，血IGFBP-3比IGF-1更有價值。大多數(shù)正常成人的血IGFBP-3濃度為2~4mg/L，而病情活動的本病患者常超過10mg/L。四、輔助檢查384.葡萄糖負荷試驗-葡萄糖抑制生長激素試驗臨床確診最常用的試驗，亦為判斷療效的依據(jù)。原理：下丘腦GH神經(jīng)元上存在調(diào)節(jié)GH分泌的糖受體，葡萄糖負荷后，通過下丘腦糖受體抑制GHRH的分泌或興奮生長抑素(SS)的分泌，使垂體GH的分泌減少。3小時OGTT試驗：患者口服75g葡萄糖，分別于0min，服葡萄糖后30、60、120和180min采血測血糖和GH濃度。四、輔助檢查394.葡萄糖負荷試驗檢測血糖是為了判斷糖負荷試驗是否達到要求，如果血糖峰值超過空腹值的50%，說明已達到糖負荷要求；此時如GH谷值水平降至≤1.0ug/L(0.047nmol/L)，判斷為被抑制，可以基本排除。本病GH呈自主性分泌不受抑制，多數(shù)患者GH水平對葡萄糖無反應(yīng)或不能抑制到1ug/L以下四、輔助檢查405.其他動態(tài)試驗

GHRH興奮試驗

不能改變GH水平TRH興奮試驗GH反常升高（正常人無GH分泌反應(yīng)，垂體GH瘤細胞不成熟）GnRH興奮試驗

GH反常升高多巴胺抑制試驗

多巴胺(通過下丘腦)間接促進GH分泌，GH瘤多巴胺后GH分泌受抑制精氨酸抑制試驗

精氨酸通過抑制SS使GH分泌增加，GH瘤表現(xiàn)為抑制反應(yīng)。對診斷有一定價值，均不如口服葡萄糖抑制試驗。四、輔助檢查416.骨、軟組織影像檢查：顱骨增厚、下頜骨升支伸長、體部前突；手足骨末節(jié)指骨骨叢增生，并有手足骨增粗、骨皮質(zhì)增厚、關(guān)節(jié)間隙增寬。跟墊軟組織增厚，X線測量大于23mm有臨床意義。四、輔助檢查427.垂體腫瘤定位影像檢查：顱骨平片:蝶鞍擴大，鞍底雙重輪廓垂體MRI和CT:MRI對垂體微腺瘤的發(fā)現(xiàn)、腫瘤大小及與臨近組織關(guān)系上優(yōu)于CT四、輔助檢查438.垂體外腫瘤定位影像檢查：垂體外GHRH腫瘤十分罕見。在MRI檢查未發(fā)現(xiàn)垂體腺瘤或術(shù)后垂體病理檢查為垂體GH細胞增生時，應(yīng)檢查是否可能來自胸部、腹部或盆腔的非垂體瘤引起的生長激素釋放激素（GHRH）分泌腫瘤。多數(shù)GHRH分泌腫瘤可表達生長抑素受體，采用111銦或123碘標記的奧曲肽顯像有助于診斷GHRH分泌腫瘤。四、輔助檢查44體征；內(nèi)分泌檢查：GH、IGF-I升高，葡萄糖抑制試驗GH不受葡萄糖抑制；影像學(xué)檢查：鞍區(qū)占位。五、診斷45

特殊面貌：面部增長變闊眉弓及雙顴隆起巨鼻大耳舌大唇厚下頜突出牙列稀疏46皮膚增厚指趾粗短肥大47對懷疑肢端肥大癥患者首先應(yīng)該做定性診斷（血GH隨機值，葡萄糖GH抑制試驗，GH谷值和IGF-1），同時應(yīng)做定位診斷（鞍區(qū)MRI或CT）。應(yīng)對垂體功能進行全面評估（FSH、LH、E2、T、血ACTH、F、TSH、T3、T4、PRL等），同時進行并發(fā)癥評估。五、診斷48早期發(fā)現(xiàn)及早就醫(yī)、及早診斷，方能抓住最佳治療時機。兒童身高增長速度超過正常。成人鞋號越來越大，面容改變、聲音低沉、手腳粗大、皮膚粗糙。

28yrs49yrs65yrs55yrs49（一）體質(zhì)性巨人常有家族史，可能與遺傳有關(guān)。身高雖然遠遠高于正常人，但身體各部發(fā)育較勻稱。性發(fā)育無異常，骨齡無延遲，蝶鞍不擴大。血漿GH不增高，無代謝障礙。四、鑒別診斷50姚明是巨人癥嗎？身高2.26米，臂展只有2.20米父親身高2.08米，母親1.88米，姚明的身高在遺傳正常范圍內(nèi)；高強度運動，腳步靈活；每年體檢未發(fā)現(xiàn)過異樣51鮑喜順—2.36世界自然生長第一高人1951年出生在內(nèi)蒙古身體各器官均無任何異常，屬于自然生長而成2005年獲得吉尼斯世界紀錄證書52（二）青春期發(fā)育提前其特征是生長發(fā)育迅速，身高超過正常標準，性發(fā)育提前，過早出現(xiàn)第二性征，女性乳腺發(fā)育與月經(jīng)初潮均提前。無內(nèi)分泌及神經(jīng)系統(tǒng)病征，最終身高與正常人相近。四、鑒別診斷53（三）性腺發(fā)育異常疾病：性腺功能減退患者可由于骨骺不閉合致骨骼過度生長，身材高，四肢細長，與軀體比例不相稱，形成瘦高身材；性早熟患兒可以出現(xiàn)生長過快，身高驟增，骨發(fā)育提前，身高高于同齡人，但骨齡會明顯提前，有相應(yīng)的性腺軸激素表現(xiàn)，最終身高低于正常人。四、鑒別診斷54（四）綜合征：Marfan綜合征先天性結(jié)締組織疾病，身材高、四肢細長、關(guān)節(jié)和韌帶松馳、晶體脫位及先天性心臟病Beckwith-Wiedemann綜合征McCune-Albright綜合征Sotos綜合征Weaver綜合征Carney復(fù)合征四、鑒別診斷55（五）類肢端肥大癥體質(zhì)性或家族性，本病從幼嬰時開始，有面貌改變，體型高大類似肢端肥大癥，但程度較輕，蝶鞍不擴大血中GH水平正常。四、鑒別診斷56（六）手足皮膚骨膜肥厚癥以手足、頸、臉皮膚肥厚而多皺紋為特征，臉部多皮脂溢出、多汗，脛骨與橈骨等遠端骨膜增厚引起踝、腕關(guān)節(jié)部顯著肥大癥，但無內(nèi)分泌-代謝紊亂，血中GH水平正常。蝶鞍不擴大，顱骨等骨骼變化不顯著為重要鑒別依據(jù)。四、鑒別診斷57治療目的①去除或破壞腫瘤或抑制其生長，消除壓迫癥狀；②恢復(fù)正常GH作用，GH、IGF-1基礎(chǔ)值降至正常；③盡可能減輕肢端肥大癥的癥狀、體征及代謝改變；④預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)；⑤消除并發(fā)癥。五、治療58治療目標GH水平控制到隨機GH水平<2.5ug/L，且在口服葡萄糖負荷后GH水平低于1ug/L肢端肥大癥患者OGTTGH<1ug/L以下時，患者生存概率與正常人相似，可達90%；GH介于1ug/L-2ug/L的患者，雖然只升高了1ug/L，生存概率卻從90%將至60%。五、治療59手術(shù)、放射、藥物選擇何種方案，主要取決于病情和客觀條件五、治療60手術(shù)治療大部分垂體GH腺瘤首選腺瘤切除。分為經(jīng)顱垂體瘤摘除術(shù)和經(jīng)蝶垂體瘤切除術(shù)。目前大多數(shù)采用經(jīng)口鼻蝶竇入路手術(shù)方法。手術(shù)效果很大程度上取決于手術(shù)者的技術(shù)、腫瘤的范圍和大小以及術(shù)前GH水平。61手術(shù)治療經(jīng)鼻蝶手術(shù)可以使85%的微腺瘤和50%的大腺瘤病例獲得治愈。可能出現(xiàn)手術(shù)并發(fā)癥如腦脊液鼻漏、動脈損傷、出血、術(shù)后視力缺失、尿崩癥、術(shù)后癡呆、副鼻竇炎、鼻炎、鼻中隔穿孔等6263放射治療多用于身體狀況不適合手術(shù)治療及手術(shù)未能將腫瘤全部切除的患者，以防止腫瘤的再生長。方法有超高壓放射治療、α粒子放射治療、伽瑪(γ)刀、質(zhì)子束放療或立體成像放射治療等。?？煽s小腫瘤，或至少可以抑制腫瘤的生長。主要副作用是在放射治療后1~10年內(nèi)有約50%患者可有腺垂體功能減退癥。甲減19%，腎上腺皮質(zhì)功能不全38%，性腺功能不全50％64藥物治療主要用于：①不能手術(shù)或不愿手術(shù)者②不能放療或不愿放療者③手術(shù)或放療效果不佳或復(fù)發(fā)者④輔助治療主要包括：生長抑素類似物多巴胺能激動劑GH受體拮抗劑65藥物治療（1）生長抑素類似物生長抑素（somatostatin，SS）主要是由下丘腦分泌，由14個氨基酸組成的環(huán)狀多肽?？梢种艷H、TSH、胰腺及胃腸道激素的分泌?？梢种莆傅鞍酌?、胃泌素的釋放，減少胰腺外分泌，減少內(nèi)臟血流，降低門靜脈壓力血漿半衰期僅有1~3分鐘，只能靜脈注射66藥物治療（1）生長抑素類似物(SSanalogues，SSA)八肽生長抑素類似物——奧曲肽是目前治療肢端肥大癥的首選藥物。比14肽天然生長抑素作用強20倍，對GH的釋放抑制作用強而持久。靜脈注射半衰期為43min，皮下注射半衰期113min，可使GH受抑制達8h。67藥物治療（1）生長抑素類似物開始50μg，皮下注射，每12時1次，以后增加至100μg，每日2次～3次。持續(xù)應(yīng)用1個月以上，可使GH抑制。不良反應(yīng)多為胃腸功能紊亂，患者食欲不振、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉，一般持續(xù)1~3周，堅