伊伐布雷定(ivabradine,商品名:Procoralan)法國(guó)Servier公司研制開(kāi)發(fā)的抗心絞痛新藥。2005年11月經(jīng)歐洲藥審局批準(zhǔn)在歐洲27個(gè)國(guó)家上市,用于治療對(duì)β受體阻滯劑禁忌或不能耐受的慢性穩(wěn)定型心絞痛。與β受體阻滯劑相比，伊伐布雷定不影響房室傳導(dǎo)，無(wú)負(fù)性肌力作用，也無(wú)潛在誘發(fā)哮喘的副作用。第一頁(yè)，共19頁(yè)。伊伐布雷定---特異性心臟起搏電流(If)抑制劑IK、If、ICaL、ICaTIf電流是在超級(jí)化過(guò)程中被緩慢激活的內(nèi)向鈉、鉀離子流,它決定著舒張期去極化曲線趨向于閾電位的斜率,控制著連續(xù)動(dòng)作電位的間隔

。伊伐布雷定以劑量依賴性方式抑制If電流，降低竇房結(jié)節(jié)律,由此減慢心率

。第二頁(yè)，共19頁(yè)。BEAUTIFUL研究SHIFT研究伊伐布雷定的相關(guān)研究第三頁(yè)，共19頁(yè)。BEAUTIFUL研究BEAUTIFUL（減慢心率對(duì)于減少冠心病合并左室收縮功能不全患者心血管事件的效果)2008ESC第四頁(yè)，共19頁(yè)。BEUTIFUL研究背景伊伐布雷定的問(wèn)世,使得直接評(píng)價(jià)單純減慢心率對(duì)心血管病（CVD）預(yù)后的影響成為可能，并能回答β受體阻滯劑治療CVD的益處究竟源于減慢心率還是抑制交感神經(jīng)活性。若減慢心率能帶來(lái)臨床獲益,應(yīng)將心率減慢到何種程度才能顯著降低心腦血管事件的發(fā)生率？第五頁(yè)，共19頁(yè)。BEAUTIFUL研究?jī)?nèi)容目的：評(píng)價(jià)應(yīng)用伊伐布雷定減慢心率對(duì)降低冠心病合并左室收縮功能不全患者心血管死亡率和發(fā)病率的作用。對(duì)象：10917例穩(wěn)定性冠心病伴EF＜40%的左心功能不全的患者，隨機(jī)分配用伊伐布雷定5mg治療組（根據(jù)病情可增加至7.5mg，一天兩次）（5479例）和安慰劑組（5438例）。所有患者在此基礎(chǔ)上均維持合適的傳統(tǒng)治療，約87%患者同時(shí)使用β-受體阻滯劑。平均隨訪19個(gè)月。

第六頁(yè)，共19頁(yè)。主要復(fù)合終點(diǎn)：心血管死亡、急性MI住院,新發(fā)HF或HF惡化住院。結(jié)果：伊伐布雷定治療6、12、24個(gè)月后能使患者心率分別減慢7.2、6.4、5.6次/分。但伊伐布雷定組與安慰劑組相比,主要終點(diǎn)和其他預(yù)定的次要終點(diǎn)(包括死亡、HF和冠脈終點(diǎn))事件發(fā)生率均無(wú)顯著差異。然而,對(duì)于心率≥70次/分的冠心病合并左室收縮功能不全的患者,伊伐布雷定治療可降低次要終點(diǎn)事件(致死性和非致死性MI以及冠脈血運(yùn)重建)發(fā)生率。第七頁(yè)，共19頁(yè)。BEAUTIFUL研究啟示對(duì)于高危CAD合并心功能不全患者,伊伐布雷定能單純減慢心率平均達(dá)6次/分以上,但該藥并不能降低各種心血管事件發(fā)生率,這與β受體阻滯劑治療能顯著改善預(yù)后的結(jié)果截然不同。兩項(xiàng)大型里程碑式研究(MERIT-HF和CIBISⅡ)的事后分析提示,β受體阻滯劑將心率減慢8~10次/分,可降低HF患者心血管事件相對(duì)危險(xiǎn)30%~40%。顯然上述臨床益處并不能完全用β受體阻滯劑減慢心率的作用來(lái)解釋,藥物對(duì)增高的交感神經(jīng)活性的抑制作用可能更為關(guān)鍵。第八頁(yè)，共19頁(yè)。β受體阻滯劑是治療CAD不可動(dòng)搖的基石。對(duì)于CAD合并心功能不全的患者,單純減慢心率的藥物(如伊伐布雷定)不能替代β受體阻滯劑,但在β受體阻滯劑基礎(chǔ)上加用伊伐布雷定有良好的耐受性。與安慰劑相比,伊伐布雷定的不良反應(yīng)較少,大多數(shù)患者的不良反應(yīng)表現(xiàn)為無(wú)癥狀的心動(dòng)過(guò)緩。BEAUTIFUL研究啟示第九頁(yè)，共19頁(yè)。BEAUTIFUL研究發(fā)現(xiàn),與基線心率<70次/分的患者相比,心率≥70次/分的患者心血管終點(diǎn)事件發(fā)生率顯著增加。對(duì)于心率≥70次/分的CAD合并心功能不全患者,若患者尚未接受β受體阻滯劑治療,首先應(yīng)考慮給予β受體阻滯劑;若患者已接受β受體阻滯劑治療,應(yīng)積極穩(wěn)妥地將該藥加量;若患者無(wú)法應(yīng)用或僅能小劑量應(yīng)用β受體阻滯劑,可考慮給予伊伐布雷定治療。BEAUTIFUL研究啟示第十頁(yè)，共19頁(yè)。SHIFT研究SHIFT（伊伐布雷定與慢性心力衰竭結(jié)局）2010ESC研究目的：評(píng)價(jià)在目前指南推薦治療的基礎(chǔ)上，加用伊伐布雷定能否改善心力衰竭患者的預(yù)后。第十一頁(yè)，共19頁(yè)。SHIFT的試驗(yàn)設(shè)計(jì)SHIFT研究是多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究,

6558名中、重度心力衰竭（通常由缺血引起）、左室射血分?jǐn)?shù)≤35%以及心率高于70次/分的患者在其慢性心力衰竭的常規(guī)治療(包括ACEI/ARB、β-受體阻滯劑、利尿劑和醛固酮拮抗藥)基礎(chǔ)上隨機(jī)接受伊伐布雷定或安慰劑治療。平均隨訪23個(gè)月Screening7–30days隨機(jī)14日28日4月每4個(gè)月伊伐布雷定5mgbid(n=3241)安慰劑(n=3264)伊伐布雷定7.5/5/2.5mgbid,根據(jù)心率耐受性3.5years主要終點(diǎn):復(fù)合心血管死亡或心衰加重住院Lancet2010;376:875–85第十二頁(yè)，共19頁(yè)。慢性心衰的基礎(chǔ)治療CRT=心臟再同步化治療ICD=植入型心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器患者

(%)100806040200

β-受體阻滯劑 ACEIs 利尿劑

醛固酮拮抗劑

洋地黃 ICD/CRT

和/或ARBs

伊伐布雷定安慰劑Lancet2010;376:875–85第十三頁(yè)，共19頁(yè)。平均心率下降9080706050心率(bpm) 0 2周

1 4 8 12 16 20 24 28 32

月平均伊伐布雷定劑量: 6.4mgbidat1月

6.5mgbidat1年807564伊伐布雷定安慰劑7567Lancet2010;376:875–85第十四頁(yè)，共19頁(yè)。主要終點(diǎn)結(jié)果403020100Cumulativefrequency(%)伊伐布雷定安慰劑伊伐布雷定

n=793安慰劑

n=937HR=0.82(95%CI0.75–0.90)p<0.0001–18%月 0 6 12 18 24 30Lancet2010;376:875–85第十五頁(yè)，共19頁(yè)。心衰住院3020100Cumulativefrequency(%)伊伐布雷定安慰劑月伊伐布雷定

n=514安慰劑

n=672HR=0.74(95%CI0.66–0.83)p<0.0001–26% 0 6 12 18 24 30Lancet2010;376:875–85第十六頁(yè)，共19頁(yè)。SHIFT研究啟示伊伐布雷定治療的獲益是在目前標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上額外獲得的，提示我們?cè)诂F(xiàn)有指南推薦的基礎(chǔ)上加用伊伐布雷定，可進(jìn)一步改善心衰患者的預(yù)后。伊伐布雷定應(yīng)用于慢性心衰患者的安全性和耐受性良好。伊伐布雷定組和安慰劑組所有不良反應(yīng)事件發(fā)生率無(wú)顯著差異（75%vs74%,P=0.303）。Lancet2010;3