核苷類似物十年成就和挑戰(zhàn)與優(yōu)化治療南充第1頁/共61頁經(jīng)典試驗：拉米夫定揭開核苷類似物

治療慢乙肝的新10年血清HBVDNA轉(zhuǎn)陰率(%)拉米夫定治療一年病毒學(xué)應(yīng)答達(dá)80%Lamivudine安慰劑周DienstagJL,etal.LamivudineasinitialtreatmentforchronichepatitisBintheUnitedStates.NEnglJMed1999;341:1256-63.拉米夫定第2頁/共61頁2001200520072004200620082003APASL7AASLD9Keeffe指南10APASL11Keeffe指南8Keeffe指南5AASLD6EASL4APASL3AASLD22000APASL1NIH132009EASL121.APASLworkingparty.JGastroenterolHepatol2000;15:825–841.2.LokAS&McMahonBJ.Hepatology2001;34:1225-1241.

3.LiawYF,etal.

LiverInt.2005;25:472-489.4.TheEASLJury.JHepatol2003;39:S3–S25.5.KeeffeEB,etal.ClinGastroenterolHepatol2004;2:87–106.6.LokAS&McMahonBJ.Hepatology2004;39:857–861.7.LiawYF,etal.LiverInt2005;25:472–489;中國指南15西安方案14各種指南的出臺和更新

為乙肝臨床診治提供了規(guī)范性的參考8.KeeffeEB,etal.ClinGastroenterolHepatol2006;4:936–962.9.LokAS&McMahonBJ.Hepatology2007;45:507–539.

10.KeeffeEB,etal.ClinGastroenterolHepatol2008;6:1315-1341.11.LiawYF,etal.HepatolInt.2008;2:263–283.12.EASL.JHepatol2009;50:227–242.13.SorrellMF,etal.AnnInternMed2009;150:104-110.14.中華肝臟病雜志》2000年第8卷第6期.15.中華傳染病雜志2005.25第3頁/共61頁

抗病毒治療免疫調(diào)節(jié)治療抗炎保肝降酶治療抗纖維化治療對癥治療

慢性乙肝的主要治療措施抗病毒治療是關(guān)鍵：共識只要有適應(yīng)證且條件允許就應(yīng)進(jìn)行規(guī)范的抗病毒治療第4頁/共61頁持續(xù)高HBV載量

是慢性乙肝病情進(jìn)展

的主要病因認(rèn)識到：抗病毒治療的重要性！第5頁/共61頁HBVDNA高負(fù)荷是肝硬化發(fā)生的重要相關(guān)因素§N=3,774;pvalueforlog-ranktest,<0.001ChenCJetalJAMA2006;295:65IloejeUetalGastroenterology2006第6頁/共61頁HBVDNA水平與肝癌的相關(guān)性

ChenCJ.JHepatol2005,42:16(A35)testoftrendp<0.01(臺灣隊列研究:3851例HBsAg陽性者經(jīng)13年隨訪)第7頁/共61頁持續(xù)高HBV載量

是慢性乙肝病情進(jìn)展

的主要病因抗病毒治療能改變自然史嗎？Y第8頁/共61頁首次證實抗病毒治療延緩疾病進(jìn)展*p<0.001LiawYFetal.

LamivudineforpatientswithchronichepatitisBandadvancedliverdisease.NEnglJMed2004;351:1521–31.拉米夫定安慰劑9%21%%withdiseaseprogression*Diseaseprogressionisdefinedasatleasta2-pointincrease

inChild–Pughscore,spontaneousbacterialperitonitis,renalinsufficiency,bleedingvarices,thedevelopmentofhepatocellularcarcinoma,orliver-relateddeath.4006：一項“空前絕后”的NAs隨機(jī)雙盲對照研究第9頁/共61頁首次證實抗病毒治療減少HCC發(fā)生

LiawYF,etal.LamivudineforpatientswithchronichepatitisBandadvancedliverdisease.NEnglJMed2004;351:1521-31.安慰劑拉米夫定MonthsNO.atRisk安慰劑21520919818417315343拉米夫定436429417400385347122DiagnosisofHepatocellularCarcinoma(%ofPatients)第10頁/共61頁對慢性乙肝治療目標(biāo)的認(rèn)識更加明確持續(xù)抑制HBV-DNA短期減少病毒學(xué)復(fù)制減輕癥狀改善組織學(xué)狀態(tài)減輕炎癥

(ALT)長期延緩肝硬化的發(fā)展減少肝癌的發(fā)生減少肝移植的需要改善患者的生存第11頁/共61頁

最大限度地長期抑制或消除HBV

減輕肝細(xì)胞炎癥壞死及肝纖維化

延緩和阻止疾病進(jìn)展

減少和防止肝臟失代償、肝硬化、HCC及其并發(fā)癥的發(fā)生

改善生活質(zhì)量和延長存活時間

慢性乙型肝炎的總體治療目標(biāo)

（中國慢性乙肝防治指南）盡管目前的治療手段多數(shù)只能達(dá)成長期抑制病毒復(fù)制但臨床結(jié)局仍優(yōu)于不治療第12頁/共61頁大多數(shù)接受核苷(酸)類似物治療的患者

難以在短期內(nèi)實現(xiàn)持久應(yīng)答

分階段的治療終點：

HBVDNA檢測不到

HBVDNA檢測不到，HBeAg血清轉(zhuǎn)換

HBVDNA檢測不到，HBsAg血清轉(zhuǎn)換

HBVDNA檢測不到，肝內(nèi)cccDNA消失長期治療中治療終點的認(rèn)識逐漸深入第13頁/共61頁長期抗病毒實現(xiàn)治療目標(biāo)：更多的循證資料

長期治療防止發(fā)生肝硬化、HCC和死亡持續(xù)病毒抑制可導(dǎo)致：減少壞死性炎癥、纖維化和肝硬化減少肝功能失代償降低HCC發(fā)生率降低死亡率HBV復(fù)制的持久抑制病毒抑制對肝病進(jìn)展的影響第14頁/共61頁拉米夫定長期治療減少HCC發(fā)生(Meta分析)Study,Year

RR(random) RR(random)

(Reference) 95%CI 95%CILiaw,2004 0.52[0.27,1.02]Matsumoto,2005 0.08[0.03,0.22]Papatheodoridis,2005 0.32[0.12,0.87]Yuen,2007 0.29[0.03,2.76]Eun,2007 0.14[0.06,0.34]

0.22[0.10,0.50]0.010.1110100Sungetal.Meta-analysis:treatmentofhepatitisBinfectionreducesriskofhepatocellularcarcinoma.AlimentPharmacolTher2008Totalevents:32(Nucleotide/sideanalogues),120(Placebo/notreatment)Testforoveralleffect:Z=3.65(P=0.0003)Favours

lamivudineFavours

placebo/notreatment第15頁/共61頁核苷類似物長期治療中耐藥問題的認(rèn)識和管理更加重視第16頁/共61頁影響耐藥產(chǎn)生的因素病毒復(fù)制水平產(chǎn)生耐藥所需要的置換位點的數(shù)目（基因屏障）突變對病毒生存率的影響抗病毒效果藥物暴露量Adatpedfrom:ZoulimF.AntivirRes2004;64:1–15.LocarniniS,etal.AntivirTher2004;9:679–693.

FungSK,LokAS.AntivirTher9:1013–1026.病毒藥物患者抗病毒治療史依從性免疫狀態(tài)變異在被感染細(xì)胞內(nèi)長期存在,如HBVcccDNA治療方案的選擇與優(yōu)化第17頁/共61頁現(xiàn)有耐藥管理方案監(jiān)測開始抗病毒治療預(yù)防挽救預(yù)測搶在病毒突破之前+第18頁/共61頁現(xiàn)有耐藥管理方案監(jiān)測開始抗病毒治療預(yù)防挽救預(yù)測搶在病毒突破之前+第19頁/共61頁現(xiàn)有耐藥管理方案監(jiān)測開始抗病毒治療預(yù)防挽救預(yù)測搶在病毒突破之前+第20頁/共61頁耐藥發(fā)生率的變遷：歷史對照LaiCL,ClinInfectDis2003;36:687.Laietal2003,2006,2006.

Incidenceofresistance

以往報道有關(guān)拉米夫定的耐藥發(fā)生率最近研究報道有關(guān)拉迷夫定1年的耐藥發(fā)生率第21頁/共61頁為何LAM的最新資料療效高而耐藥率低？治療經(jīng)驗日益增多適應(yīng)證掌握更為準(zhǔn)確病人依從性提高治療方案的優(yōu)化第22頁/共61頁肝硬化患者重癥肝炎患者肝移植患者應(yīng)用化療和免疫抑制劑治療的患者腎功損害患者兒童患者老年患者肝癌患者

HBV合并HIV感染患者妊娠問題母嬰傳播阻斷特殊患者中抗病毒治療的經(jīng)驗更加豐富第23頁/共61頁干擾素治療可導(dǎo)致肝衰竭，屬禁忌證在其知情同意的基礎(chǔ)上，可給核苷（酸）類似物予治療不可隨意停藥最好采用低耐藥的藥物或方案失代償期乙肝肝硬化患者第24頁/共61頁

HBVDNA陽性的重癥肝炎患者在知情同意的基礎(chǔ)上可盡早酌情使用核苷（酸）類似物最好選用強(qiáng)效、快速的禁用IFN-α

重癥肝炎患者急性(亞急性)肝衰竭患者口服核苷（酸）類似物抗病毒治療為其基本治療方法之一第25頁/共61頁于肝移植術(shù)前1~3個月開始服用核苷（酸）類似物術(shù)中無肝期加用HBIG，術(shù)后長期使用核苷（酸）類似物和小劑量HBIG但理想的療程有待進(jìn)一步確定，需長期發(fā)生耐藥者選用其他能治療耐藥變異的核苷(酸)類似物HBV感染相關(guān)疾病的肝移植患者第26頁/共61頁HBsAg陽性者，即使HBVDNA陰性和ALT正常，也應(yīng)在治療前1周開始服用核苷（酸）類似物部分所謂單項抗一HBc陽性的患者，也可考慮納入HBV再激活預(yù)防治療的范圍。對這些患者要密切監(jiān)測HBVDNA和ALT水平,一旦有HBV再活動的證據(jù),最好在ALT水平升高之前就及時給予核苷(酸)類似物抗病毒治療

應(yīng)用化療和免疫抑制劑治療的患者第27頁/共61頁在抗病毒期間應(yīng)盡量避免懷孕干擾素：應(yīng)終止妊娠核苷(酸)類似物：權(quán)衡利弊若用則用妊娠B級：LdT、LAM

拉米夫定有更多的臨床證據(jù)證明其在妊娠女性中的安全性

妊娠vs抗病毒治療第28頁/共61頁十年成就小結(jié)抗病毒治療的重要性長期抗病毒治療的重要性LAM及其他口服抗病毒藥物的上市，改變了慢乙肝的治療現(xiàn)狀，使長期抗病毒治療成為可能LAM首次證實長期抗病毒治療可以改善疾病進(jìn)程：長期治療中耐藥管理經(jīng)驗逐漸豐富NAs有效治療重肝、肝移植、化療和免疫抑制劑治療、兒童乙肝患者等特殊人群第29頁/共61頁長期治療面臨的

挑戰(zhàn)與應(yīng)對第30頁/共61頁治療決策IFN(PegIFNalfa-2a)核苷(酸)類似物藥物選擇的優(yōu)化策略？Whichone?第31頁/共61頁各指南推薦的治療終點如何實現(xiàn)？AASLD20071APASL20082EASL20093HBeAg(+)

CHB患者HBeAg血清轉(zhuǎn)換對IFN未作定義連續(xù)２次間隔６個月檢測到HBeAg血清轉(zhuǎn)換和HBV

DNA轉(zhuǎn)陰HBsAg轉(zhuǎn)陰(“理想終點”)HBeAg血清轉(zhuǎn)換

(“滿意終點”)HBeAg(-)

CHB患者HBsAg轉(zhuǎn)陰不清楚治療持續(xù)多久但連續(xù)３次間隔６個月檢測到HBVDNA轉(zhuǎn)陰和ALT復(fù)常可考慮停藥HBsAg轉(zhuǎn)陰(“理想終點”)HBVDNA轉(zhuǎn)陰1.LokAS&McMahonBJ.Hepatology2007;45:507–539.2.LiawYF,etal.

HepatolInt2008;2:263–283.

3.EASL.JHepatol2009;50:227–242.第32頁/共61頁抗病毒治療無應(yīng)答、不完全應(yīng)答

和病毒學(xué)突破仍是治療難題LokAS,etal.Hepatology.2007;45:507-539.1logHBVDNA改變(log10IU/mL)0-1.0-2.0-3.0-4.01.0最低值病毒學(xué)突破抗病毒治療月601218原發(fā)無應(yīng)答不完全應(yīng)答第33頁/共61頁解決之道：優(yōu)化治療提高抗病毒療效提高HBeAg和HBsAg血清學(xué)應(yīng)答率預(yù)防和減少耐藥的發(fā)生提高組織學(xué)應(yīng)答率和最大程度延緩疾病進(jìn)展第34頁/共61頁慢性乙肝優(yōu)化治療策略根據(jù)患者個體情況，選擇最合適的初始治療方案基線病毒載量基線ALT水平依從性既往治療史經(jīng)濟(jì)情況

….根據(jù)患者對治療的早期應(yīng)答，調(diào)整治療方案，以優(yōu)化療效，降低耐藥率第35頁/共61頁優(yōu)化的內(nèi)涵是讓患者獲得最大的治療效益優(yōu)選患者：辨別可獲得最大治療利益的患者人群優(yōu)選藥物：更精確地衡量療效和風(fēng)險效益比，包括長期治療的療效、費用和長期治療的安全性優(yōu)化療效：通過治療中監(jiān)測，選擇最佳的干預(yù)節(jié)點優(yōu)化治療方案第36頁/共61頁“加藥”策略拉米夫定+阿德福韋LAM耐藥后的處理第37頁/共61頁HBV抗病毒治療:交叉耐藥譜M204VV173LA181VM250V

L180MA184GS202IN236TM204ILAMADVETVLdTFTC第38頁/共61頁Lamperticoetal.,Hepatology

2005;42:1414-1419月數(shù)無法檢測到HBV-DNA的病人3-6logHBV-DNA6-8logHBV-DNA>8logHBVDNAp<0.0001仍有危險的病人28313222141061312119140005610094402302年后無病毒學(xué)突破(>1log)2年后無ADV基因型耐藥賀普丁聯(lián)合賀維力治療拉米夫定耐藥患者:

病毒學(xué)應(yīng)答第39頁/共61頁研究目的：目前各研究觀察的病人數(shù)量均有限本研究希望通過Meta分析綜合各研究，擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步探尋聯(lián)合治療的優(yōu)勢Meta-analysis:Adefovirdipivoxilincombinationwithlamivudineinpatientswithlamivudine-resistanthepatitisBvirus(EnqiangChen,HongTangetal,VirologyJ.2009)第40頁/共61頁研究方法：利用PUBMED、EMBASE、WebofScience、中國知網(wǎng)及維普等國內(nèi)外數(shù)據(jù)庫，檢索世界范圍內(nèi)以中、英文發(fā)表的關(guān)于阿德福韋酯聯(lián)合拉米夫定治療拉米夫定耐藥的乙型肝炎患者的所有隨機(jī)對照研究按照事先制定的納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)，篩選文獻(xiàn)兩名研究者獨立進(jìn)行文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量評估并提取資料研究數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan4.2軟件進(jìn)行。Meta-analysis:Adefovirdipivoxilincombinationwithlamivudineinpatientswithlamivudine-resistanthepatitisBvirus(EnqiangChen,HongTangetal)第41頁/共61頁分析指標(biāo)：共納入6篇文獻(xiàn)（3篇英文和3篇中文），包括442名患者采用下列指標(biāo)，對阿德福韋聯(lián)合拉米夫定治療拉米夫定耐藥的慢性乙型肝炎的有效性和安全性進(jìn)行評價：（1）ALT復(fù)常率（2）病毒應(yīng)答率（3）HBeAg陰轉(zhuǎn)率（4）Anti-HBe轉(zhuǎn)換率（5）ADV耐藥發(fā)生率Meta-analysis:Adefovirdipivoxilincombinationwithlamivudineinpatientswithlamivudine-resistanthepatitisBvirus(EnqiangChen,HongTangetal)第42頁/共61頁76.2%vs.65.5%;RR=1.15,CI=1.02-1.30,P=0.02

BiochemicalResponse(ADV+LAM可提高ALT復(fù)常率)第43頁/共61頁VirologicResponse(ADV+LAM可提高HBVDNA不可檢測率)61.2%vs.44.4%;RR=1.28,CI=1.10-1.50,P=0.002

第44頁/共61頁HepatitisBeantigenclearance(ADV+LAM可提高HBeAg陰轉(zhuǎn)率)21.6%vs.10.3%;RR=2.09,CI=1.18-3.72,P=0.01

第45頁/共61頁HepatitisBeantigenseroconversion(ADV+LAM可提高HBeAg/Anti-HBe轉(zhuǎn)換率)14.2%vs.5.5%;RR=2.47,CI=1.15-5.28,P=0.02

第46頁/共61頁EmergenceofADV-resistantmutation(ADV+LAM可降低ADV耐藥發(fā)生率)1.3%vs.5.8%;RR=0.31,CI=0.10-0.97,P=0.04第47頁/共61頁小結(jié)LAM耐藥：

ADV＋LAM優(yōu)于ADV單用

（生化學(xué)、病毒學(xué)、血清學(xué)和耐藥）第48頁/共61頁

應(yīng)答不佳的優(yōu)化治療

第49頁/共61頁早期應(yīng)答不佳,遠(yuǎn)期應(yīng)答率低LiawYF.AntivirTher.2009;14:13-22.EntecavirAntivialDrugsAdivisoryCommittee.Briefingdocument2005HBeAg(+)第50頁/共61頁早期應(yīng)答不佳,遠(yuǎn)期耐藥率高

(目前各種NAs均有此數(shù)據(jù)）

ZeuzemSetal.Hepatology2007;46:(Suppl1):681A.Abstract994.*和基線

ALT≥2xULN24周時的HBVDNA水平LdT治療患者104周的耐藥比例

(%)

>4log10copies/mL50703142

3–4log10copies/mL<3log10copies/mL1729PCR-陰性560102030405060708090100HBeAg-陽性患者*HBeAg-陰性患者LdTGLOBE研究第51頁/共61頁賀普丁優(yōu)化ADV療效不佳患者的初步觀察

OptimizationtherapybyLamivudineforHBeAg-positiveChronicHepatitisBPatientswithPoorResponsetoAdefovirMonotherapy

LichunWang,EnqiangChen,JingCao,LiLiu1,

JinrongWang,BingjunLeiandHongTang*

(JVH,2009)研究目的：拉米夫定用于優(yōu)化阿德福韋酯治療CHB的臨床療效及不良反應(yīng)研究方法：慢性乙型肝炎患者予阿德福韋酯10mgQd抗病毒治療1年左右療效欠佳的患者（共31例），加用拉米夫定100mgQd治療24周，評價12周與24周病毒學(xué)應(yīng)答、生化學(xué)應(yīng)答、血清學(xué)應(yīng)答療效，及評價聯(lián)合治療的安全性第52頁/共61頁LAM+ADVStudydesign第53頁/共61頁Baselinecharacter