第1頁，共29頁，2023年，2月20日，星期一ContentsDPN臨床表現(xiàn)及病因探討DPN臨床治療醛糖還原酶抑制劑作用機(jī)制123第2頁，共29頁，2023年，2月20日，星期一糖尿病神經(jīng)病變（DN）

是常見的最復(fù)雜的并發(fā)癥引起病死率、致殘率高復(fù)雜的護(hù)理反復(fù)住院治療巨大的經(jīng)濟(jì)損耗第3頁，共29頁，2023年，2月20日，星期一DN的自然病程：緩慢進(jìn)展，部分自行緩解，多見于2型糖尿病，NCVs減慢以1m.s-1.年-1逐年平穩(wěn)下降，受損程度與病程相關(guān)。迅速惡化：常見于1型糖尿病，血糖控制很差者，在2-3年內(nèi)迅速惡化。流行病學(xué)第4頁，共29頁，2023年，2月20日，星期一DM05101520一級(jí)預(yù)防糖尿病的預(yù)防是降低糖尿病并發(fā)癥的最好途徑?jīng)]有神經(jīng)病變癥狀定期神經(jīng)功能檢查嚴(yán)格控制血糖、血壓血糖控制較差或合并有大血管病變的，早期應(yīng)用阿司匹林或其它改善微循環(huán)藥物二級(jí)預(yù)防有輕度神經(jīng)病變癥狀糖尿病神經(jīng)病變的治療針對(duì)發(fā)病機(jī)理治療，如依帕司他、α－硫辛酸.甲鈷胺改善微循環(huán)必要時(shí)針對(duì)癥狀治療

——多口服藥 物治療有嚴(yán)重神經(jīng)病變癥狀針對(duì)發(fā)病機(jī)理治療，如依帕司他、α－硫辛酸、甲鈷胺改善微循環(huán)針對(duì)癥狀治療

——癥狀嚴(yán)重時(shí)期 需要藥物靜脈注射治療25年糖尿病神經(jīng)病變的階梯治療第5頁，共29頁，2023年，2月20日，星期一糖尿病神經(jīng)病變發(fā)病機(jī)制概述YagihashiS,MizukamiH,SugimotoK.JDiabetesInvest,2011.2(1).18-32危險(xiǎn)因素高血糖多元醇通路

AGE/AGE受體活性氧缺血/再灌注損傷神經(jīng)病變直接損傷促炎癥反應(yīng)高血壓高血脂吸煙胰島素抵抗缺氧神經(jīng)營養(yǎng)因子↓細(xì)胞因子↑巨噬細(xì)胞↑骨髓單核/巨噬細(xì)胞干細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)膜微血管病變二磷酸核糖聚合酶（PARP）↑PKC↑或↓絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）↑核因子（NF）-κB↑第6頁，共29頁，2023年，2月20日，星期一多元醇通路發(fā)生機(jī)制葡萄糖6-磷酸果糖醛糖還原酶山梨醇脫氫酶山梨醇磷酸己糖激酶血糖在生理濃度時(shí)，醛糖還原酶（AR)并不被激活，葡萄糖經(jīng)磷酸己糖激酶進(jìn)入糖酵解或三羧酸循環(huán)果糖二氧化碳NADPHNADPH(輔酶因子煙酰嘌呤二核苷酸磷酸）NADHNAD+NADP+NADP+(輔酶因子煙酰嘌呤二核苷酸）高血糖狀態(tài)下，磷酸己糖激酶被完全飽和，醛糖還原酶（AR）被激活，葡萄糖進(jìn)入多元醇通路第7頁，共29頁，2023年，2月20日，星期一多元醇通路組織特異性調(diào)控與其對(duì)糖尿病神經(jīng)病變的代謝變化YagihashiS,MizukamiH,SugimotoK.JDiabetesInvest,2011.2(1).18-32KasajimaH,YamagishiS,SugaiS,etal.VirchowsArch2001;439:46–54YamagishiS,UeharaK,OtsukiS,etal.JNeurochem2003;87:497–507Na+-K+-ATP酶活性PKC（β亞型）磷脂酸PKC（α亞型）磷酸肌醇葡萄糖山梨醇↑果糖二?；视投；视透视腿?3-磷酸鹽醛糖還原酶山梨醇脫氫酶NADNADHNADPNADPHGSHNO神經(jīng)病變膜內(nèi)側(cè)血管外膜血管外膜膜內(nèi)側(cè)血管組織神經(jīng)組織第8頁，共29頁，2023年，2月20日，星期一ContentsDPN臨床表現(xiàn)及病因探討DPN臨床治療醛糖還原酶抑制劑作用機(jī)制123第9頁，共29頁，2023年，2月20日，星期一依帕司他（Epalrestat）于1992年首次在日本上市化學(xué)名：5-[(1Z,5E)-2-甲基-3-苯亞丙烯基]-4-氧代-2-硫代-3-噻唑烷乙酸

分子式：C15H12NO3S2

分子量：318.40

2000年天津藥物研究院和揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)聯(lián)合開發(fā)此藥，加工制成膠囊、片劑，2004年在國內(nèi)首家上市，商品名唐林?。產(chǎn)品簡(jiǎn)介第10頁，共29頁，2023年，2月20日，星期一醛糖還原酶抑制劑作用方式：非競(jìng)爭(zhēng)性抑制極性區(qū)（陰離子結(jié)合口袋），可容納ARI的陰離子基團(tuán)非極性區(qū)（專業(yè)性口袋），可容納ARI的非極性部分醛糖還原酶的三維蛋白結(jié)構(gòu)ARI第11頁，共29頁，2023年，2月20日，星期一ContentsDPN臨床表現(xiàn)及病因探討DPN臨床治療醛糖還原酶抑制劑作用機(jī)制123第12頁，共29頁，2023年，2月20日，星期一抑制氧化應(yīng)激、炎癥與凋亡改善微循環(huán)功能障礙改善能量代謝障礙，提高Na+-K+ATP酶活性修復(fù)神經(jīng)組織的直接損傷醛糖還原酶抑制劑作用機(jī)制第13頁，共29頁，2023年，2月20日，星期一葡萄糖醛糖還原酶NADP+NADPHGSSGGSH抑制谷胱甘肽還原酶依帕司他山梨醇脫氫酶果糖山梨醇NAD+NADH體內(nèi)自由基ARI減少糖尿病氧化應(yīng)激作用機(jī)制第14頁，共29頁，2023年，2月20日，星期一依帕司他治療3個(gè)月后紅細(xì)胞中脂質(zhì)過氧化物水平明顯下降（P=0.0049）ARI顯著減少脂質(zhì)過氧化物水平ChieOHMURA，HirotakaWATADA，KosukeAZUMA，etal.AldoseReductaseInhibitor,Epalrestat,ReducesLipidHydroperoxidesinType2Diabetes.EndocrineJournal2009,56(1),149–156第15頁，共29頁，2023年，2月20日，星期一C：對(duì)照鼠;D：未治療糖尿病鼠;D+ARI：經(jīng)ARI治療糖尿病鼠**：與對(duì)照組P<0.01;##：與未治療糖尿病組P<0.01脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物濃度ObrosovaIG,VanHuysenC,FathallahL,CaoXC,etal.Analdosereductaseinhibitorreversesearlydiabetes-inducedchangesinperipheralnervefunction,metabolism,andantioxidativedefense.FASEBJ.2002Jan;16(1):123-5.Epub2001Nov14.ARI減少氧化應(yīng)激，提高脂質(zhì)抗氧化能力第16頁，共29頁，2023年，2月20日，星期一ARI與炎癥內(nèi)皮細(xì)胞培養(yǎng)液內(nèi)皮細(xì)胞間粘附分子-1，P選擇蛋白E-選擇素等內(nèi)皮粘附分子表達(dá)增加健康外周血白細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞高血糖ARI干預(yù)后第17頁，共29頁，2023年，2月20日，星期一ARI與凋亡高血糖ARI干預(yù)后正常牛視網(wǎng)膜內(nèi)皮細(xì)胞凋亡的正常牛視網(wǎng)膜內(nèi)皮細(xì)胞高表達(dá)人AR基因的轉(zhuǎn)基因DM大鼠ARI干預(yù)后脛神經(jīng)的神經(jīng)細(xì)胞TUNEL法檢測(cè)第18頁，共29頁，2023年，2月20日，星期一抑制氧化應(yīng)激、炎癥與凋亡改善微循環(huán)功能障礙改善能量代謝障礙，提高Na+-K+ATP酶活性修復(fù)神經(jīng)組織的直接損傷醛糖還原酶抑制劑作用機(jī)制第19頁，共29頁，2023年，2月20日，星期一微循環(huán)功能障礙血管對(duì)各種調(diào)節(jié)血管收縮和舒張的生物活性物質(zhì)的反應(yīng)性下降導(dǎo)致能量供給和代謝產(chǎn)物清除障礙，是DCC發(fā)生發(fā)展的重要原因之一DM大鼠去氧腎上腺素乙酰膽堿生物活性物質(zhì)主動(dòng)脈微循環(huán)緩激肽、組胺、血小板活化因子等的反應(yīng)性第20頁，共29頁，2023年，2月20日，星期一FreemitochondrialNAD/NADHratiosFreecytosolicNAD/NADHratiosC：對(duì)照鼠;D：未治療糖尿病鼠;D+ARI：經(jīng)ARI治療糖尿病鼠**：與對(duì)照組P<0.01;#：與未治療糖尿病組P<0.05ARI糾正NAD+/NADH比值失衡ARI改善糖尿病鼠神經(jīng)細(xì)胞能量供應(yīng)ObrosovaIG,VanHuysenC,FathallahL,CaoXC,etal.Analdosereductaseinhibitorreversesearlydiabetes-inducedchangesinperipheralnervefunction,metabolism,andantioxidativedefense.FASEBJ.2002Jan;16(1):123-5.Epub2001Nov14.第21頁，共29頁，2023年，2月20日，星期一

ARI可逆轉(zhuǎn)糖尿病引起的神經(jīng)元內(nèi)向整流離子通道活性的降低，從而達(dá)到治療糖尿病神經(jīng)病變的作用。

ARI改善神經(jīng)元離子通道活性QingYang,RyujiKaji,TsunekazuTakagi,etal.Abnormalaxonalinwardrectifierinstreptozocin-inducedexperimentaldiabeticneuropathy.Brain2001,124,1149-1155第22頁，共29頁，2023年，2月20日，星期一抑制氧化應(yīng)激、炎癥與凋亡改善微循環(huán)功能障礙改善能量代謝障礙，提高Na+-K+ATP酶活性修復(fù)神經(jīng)組織的直接損傷醛糖還原酶抑制劑作用機(jī)制第23頁，共29頁，2023年，2月20日，星期一提高Na+-K+-ATP酶活性DM大鼠生物活性物質(zhì)生物活性物質(zhì)生物活性物質(zhì)微循環(huán)微循環(huán)微循環(huán)ARI可恢復(fù)Na+-K+-ATP酶活性，使細(xì)胞處于超極化狀態(tài)，細(xì)胞功能得到恢復(fù)ARIARIK通道拮抗劑第24頁，共29頁，2023年，2月20日，星期一抑制氧化應(yīng)激、炎癥與凋亡改善微循環(huán)功能障礙改善能量代謝障礙，提高Na+-K+ATP酶活性修復(fù)神經(jīng)組織的直接損傷醛糖還原酶抑制劑作用機(jī)制第25頁，共29頁，2023年，2月20日，星期一神經(jīng)組織變性↑修復(fù)神經(jīng)組織直接損傷高血糖

AR激活神經(jīng)營養(yǎng)因子↓神經(jīng)內(nèi)膜血流量↓ARI第26頁，共29頁，2023年，2月20日，星期一ARI增加神經(jīng)組織神經(jīng)生長(zhǎng)因子（NGF）含量NGFContent（pg/mg）wetweight*OhiT,SaitaK,FurukawaS,etal.Therapeuticeffectsofaldosereductaseinhibitoronexperimentaldiabeticneuropathythroughsynthesis/secretionofnervegrowthfactor.ExpNeurol,1998;151:215第27頁，共29頁，2023年，2月20日，星期一ARI使病變神經(jīng)纖維增生、變粗**P<0.01SorokuYagihashi,Shin-IchiroYamagishi,Ryu-ichiWada,etal.Neuropathyindiabeticmiceoverexpressioghuman