腎間質(zhì)纖維化與中西藥抗纖維化治療

腎間質(zhì)纖維化的機(jī)制中醫(yī)對(duì)腎間質(zhì)纖維化的認(rèn)識(shí) 西藥抗腎纖維化治療中藥抗纖維化的治療

一、腎間質(zhì)纖維化的機(jī)制1.炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激反應(yīng)是RIF的啟動(dòng)機(jī)制2.促纖維化因子與抗纖維化因子平衡失調(diào)3.ECM降解酶系統(tǒng)平衡失調(diào)4.腎小管上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)分化（EMT）在腎纖維化中的作用炎癥是CKD的基本病理改變，無(wú)論是原發(fā)性還是繼發(fā)性CKD，腎內(nèi)大多有炎癥細(xì)胞的浸潤(rùn)，如單核-巨噬細(xì)胞，淋巴細(xì)胞...炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激反應(yīng)是RIF的啟動(dòng)機(jī)制炎癥細(xì)胞增殖活化，分泌炎癥介質(zhì)、趨化因子，以及氧化應(yīng)激反應(yīng)，產(chǎn)生大量的氧自由基，炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激的病理產(chǎn)物造成腎內(nèi)固有細(xì)胞如腎小球系膜細(xì)胞（GMC）、腎小管上皮細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷、增殖、活化，同時(shí)刺激腎間質(zhì)內(nèi)靜止的成纖維細(xì)胞增殖轉(zhuǎn)化為肌成纖維細(xì)胞等，分泌多種致纖維化的細(xì)胞因子，如TGF-β1，CTGF、PDGF、Ang-Ⅱ、TNF-、ET-1及NO等，而這些細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子等又通過(guò)自分泌和旁分泌不斷增加。刺激肌成纖維細(xì)胞分泌大量的細(xì)胞外基質(zhì)成份，使細(xì)胞外基成份在腎間質(zhì)和腎小球內(nèi)大量沉積。炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激反應(yīng)是RIF的啟動(dòng)機(jī)制腎內(nèi)浸潤(rùn)的炎癥細(xì)胞及腎內(nèi)固有細(xì)胞損傷活化分泌多種細(xì)胞因子和多肽生長(zhǎng)因子，這些細(xì)胞因子按其作用可分為促細(xì)胞纖維化因子和抑制細(xì)胞纖維化因子兩類。RIF發(fā)生很大程度上是由于這兩類細(xì)胞因子的失衡，導(dǎo)致ECM的合成和降解失衡，引起ECM過(guò)度沉積所致。已知TGF-β1，CTGF、PDGF等生長(zhǎng)因子和血管活性生長(zhǎng)因子、AngⅡ、ET-1等為促纖維化因子；肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子（HGF）、骨形成蛋白（BMP）-7等屬抗纖維化因子。促纖維化因子與抗纖維化因子平衡失調(diào)MMPs/TIMPs:MMPs幾乎能降解除多糖外的全部ECM，MMPs有9個(gè)類型，即MMP1-9型，可以連鎖激活其他類型的MMP，形成瀑布效應(yīng)。MMPs表達(dá)下調(diào)和酶活性受抑制則引起ECM的聚積。TIMPs是MMPs的重要抑制物，TIMPs有4個(gè)成員，即TIMP1-4，其中TIMP-1研究較多，它可以與MMPs不可逆的結(jié)合，抑制其對(duì)ECM的降解。實(shí)驗(yàn)已證明，MMPs活性下降或TIMPs的高表達(dá)參與RIF進(jìn)程。ECM降解酶系統(tǒng)平衡失調(diào)PAs/PAIs:PAS/PAIS是介導(dǎo)纖溶和抗纖溶平衡并參與ECM代謝的關(guān)鍵酶系統(tǒng)。PAs主要參與ECM降解和重塑，能降解FN、LN和Ⅳ型膠原等多種糖蛋白，激活MMPs，形成PAs/纖溶酶/MMPs的瀑布效應(yīng)。PAIs通過(guò)抑制PAs而抑制纖維蛋白溶解酶和MMPs活性，使ECM降解減少，導(dǎo)致RIF。ECM降解酶系統(tǒng)平衡失調(diào)

二、中醫(yī)對(duì)腎間質(zhì)纖維化的認(rèn)識(shí)中醫(yī)無(wú)腎間質(zhì)纖維化的名稱，但根據(jù)纖維化形成過(guò)程病理改變，當(dāng)屬于中醫(yī)“瘀血”范圍，與腎絡(luò)瘀阻相似。

CKD是一個(gè)慢性進(jìn)展的病理過(guò)程，CKD的本質(zhì)是本虛邪實(shí)，虛實(shí)夾雜，本虛主要是脾腎虛損，邪實(shí)主要是瘀血、濕熱、痰濁。久病入絡(luò)，血行瘀滯，瘀血、痰濁、濕熱瘀阻腎絡(luò)。氣血瘀滯造成腎臟局部缺血缺氧，絡(luò)脈失養(yǎng)，血管內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、腎小管上皮細(xì)胞等損傷，使細(xì)胞因子分泌增加，細(xì)胞因子的網(wǎng)絡(luò)平衡打破，造成ECM合成增加，降解降低，ECM大量沉積腎間質(zhì)內(nèi)，形成所謂“微型癥瘕”，造成腎臟結(jié)構(gòu)形態(tài)改變，腎功能喪失。

三、 西藥抗腎纖維化治療

1.抑制促纖維化因子的活性

2.抑制ECM積聚及促進(jìn)其降解3.基因治療腎纖維化的研究

TGF-抗體：由于TGF-1是促纖維化的最關(guān)鍵細(xì)胞因子，因此阻斷TGF-1應(yīng)是治療RIF最有效的方法之一。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中已取得成功。給ATS注射的RIF大鼠注射抗TGF-抗體可使硬化腎小球內(nèi)基質(zhì)減少80%。抑制促纖維化因子的活性酪氨酸激酶特異性受體（RSTK）阻滯劑：由于大多數(shù)生長(zhǎng)因子生成都與酪氨酸激酶有關(guān)，因此RSTK阻滯劑能阻斷多種生長(zhǎng)因子的活性，因此此藥對(duì)RIF治療有應(yīng)用前景。抑制促纖維化因子的活性

ACEI及ARB：ACEI及ARB通過(guò)血流動(dòng)力學(xué)作用降低腎小球“三高”的腎保護(hù)作用已為人們熟知，而其抗纖維化作用近年來(lái)才引起重視，如前所述，AngⅡ是一個(gè)重要的促纖維化因子。ACEI抑制AngⅡ的合成，ARB阻斷AngⅡ與受體結(jié)合，均能阻斷AngⅡ的生物活性，從而抑制腎小管上皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、系膜細(xì)胞的增生活化，通過(guò)抑制TGF-1的分泌，從而抑制ECM成分分泌和ECM的沉積。ACEI及ARB抗纖維化作用獨(dú)立于其降壓作用以外的腎保護(hù)作用。該類藥物作為抗纖維化作用已在腎臟科和心臟科廣泛使用，不過(guò)其療效尚缺乏循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)。抑制促纖維化因子的活性

醛固酮（ALD）受體拮抗劑：ALD是重要的致纖維化因子，在RIF中起到一定作用。故ALD拮抗劑螺內(nèi)酯對(duì)RIF有治療作用，由于螺內(nèi)酯長(zhǎng)期使用有一定的副作用，現(xiàn)已開(kāi)發(fā)出選擇性ALD拮抗劑依普利酮，在腎臟病模型中已證明有明顯的抗纖維化和腎保護(hù)作用。抑制促纖維化因子的活性肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子（HGF）：HGF不僅能促進(jìn)急性損傷的肝細(xì)胞及腎小管上皮細(xì)胞再生，而且對(duì)CKD有抗纖維化作用，其機(jī)制主要有：①促進(jìn)MMP-9表達(dá)，同時(shí)抑制TIMP-1及TIMP-2的表達(dá)，從而抑制ECM合成和促進(jìn)其降解；②抑制TGF-1的轉(zhuǎn)錄；③抑制腎小管上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)分化。抑制ECM積聚及促進(jìn)其降解骨形成蛋白-7（BMP-7）：給大鼠單側(cè)輸尿管梗阻模型注射BMP-7間日一次，可有效阻止腎間質(zhì)纖維化的發(fā)生，能阻止上皮細(xì)胞凋亡，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，BMP-7治療能減輕腎小管間質(zhì)的炎癥和纖維化。抑制ECM積聚及促進(jìn)其降解單味中藥復(fù)方研究辨證組方（1）單味中藥由于單味中藥易于提取其有效成分，質(zhì)量也比較容易控制，可信度較高，但也必需注意，中藥成分復(fù)雜，一種中藥本身就含有多種成分，或者說(shuō)單味中藥本身就是一個(gè)“小復(fù)方”。因此，單味中藥并不等于單體成分，根據(jù)中藥的藥性和功效，幾乎所有的活血化瘀中藥可能都有抗纖維化作用，現(xiàn)選擇對(duì)抗腎間質(zhì)纖維化研究比較成熟的介紹如下：丹參：實(shí)驗(yàn)證明，丹參對(duì)成纖維細(xì)胞增殖有抑制作用，抑制腎臟固有細(xì)胞凋亡，降低TGF-β1表達(dá)，使ECM積聚減少。有人用丹參注射液對(duì)大鼠單側(cè)輸尿管梗阻（UUO）模型，發(fā)現(xiàn)丹參注射液能降低梗阻側(cè)腎臟TGF-β1的mRNA表達(dá)和蛋白水平，下調(diào)α-SMA的表達(dá)，減少Ⅰ型膠原沉積，從而延緩腎間質(zhì)纖維化進(jìn)展。

川芎嗪：川芎嗪可以抑制損傷狀態(tài)下成纖維細(xì)胞的轉(zhuǎn)化，促使成纖維細(xì)胞凋亡，使成纖維細(xì)胞表達(dá)減少，從而抑制了腎間質(zhì)纖維化的形成和發(fā)展。三七總苷：實(shí)驗(yàn)證實(shí)，三七總苷在最佳濃度和作用時(shí)間內(nèi)可明顯抑制腎間質(zhì)成纖維細(xì)胞增殖、分泌Ⅰ型膠原及腎間質(zhì)成纖維細(xì)胞上整合素β1的表達(dá)，能促進(jìn)成纖維細(xì)胞凋亡，使成纖維細(xì)胞生存數(shù)量下降，從而阻斷腎間質(zhì)纖維化的發(fā)生，達(dá)到防治腎間質(zhì)纖維化的目的?？鄥A：研究發(fā)現(xiàn)苦參堿可部分恢復(fù)MMP3的表達(dá)，同時(shí)降低TIMP-1、FN、CTGF和α-SMA的表達(dá)，從而減少增殖狀態(tài)下的細(xì)胞和腎小管間質(zhì)肌成纖維細(xì)胞（MFB）的浸潤(rùn)，減少Ⅰ型膠原沉積，從而抑制RIF。

其他：①黃芪：實(shí)驗(yàn)證明，黃芪對(duì)體外培養(yǎng)的人腎間質(zhì)成纖維細(xì)胞可誘導(dǎo)HGF的產(chǎn)生，促進(jìn)ECM降解，起到抗腎間質(zhì)纖維化的作用。②紅景天苷：實(shí)驗(yàn)證明紅景天苷可以顯著減少大鼠腎小管上皮細(xì)胞及間質(zhì)細(xì)胞向MFB轉(zhuǎn)化，有效的緩解了腎間質(zhì)的損傷，對(duì)腎間質(zhì)纖維化有較好的防治作用；③其他對(duì)抗腎間質(zhì)纖維化研究并認(rèn)為有一定的抗纖維化作用的如：紅花、桃仁、莪術(shù)、大黃、水蛭等限于篇幅，可參考有關(guān)文獻(xiàn)?？鼓I間質(zhì)纖維化的復(fù)方研究RIF的形成涉及到細(xì)胞、細(xì)胞外基質(zhì)、細(xì)胞因子、血管活性物質(zhì)等多個(gè)環(huán)節(jié)，從中醫(yī)的病因病機(jī)涉及到脾腎虛損，氣、血、陰、陽(yáng)虧損等正虛和熱毒、濕熱、痰濁、瘀血、邪實(shí)等多因素、多環(huán)節(jié)，單從一個(gè)環(huán)節(jié)、一個(gè)靶點(diǎn)干預(yù)，其效果肯定較差。因此，學(xué)者們根據(jù)西醫(yī)對(duì)RIF的發(fā)病機(jī)制，中醫(yī)的病因病機(jī)，中藥的功效和現(xiàn)代藥理研究，設(shè)計(jì)了很多的抗腎間質(zhì)纖維化的有效方劑，現(xiàn)擇其有代表性的介紹如下：抗纖靈沖劑：此方為何立群教授設(shè)計(jì)，由丹參、制大黃、牛膝、當(dāng)歸、桃仁等組成，何氏對(duì)該方進(jìn)行了大量的實(shí)驗(yàn)研究和臨床觀察，證實(shí)抗纖靈通過(guò)抑制腎組織中TNF-α、PDGF的mRNA表達(dá)，降低血清TNF-α，減少TNF-α、PDGF對(duì)腎組織細(xì)胞的增生作用，具有抑制成纖維細(xì)胞增殖及分泌FN、Ⅳ型膠原的作用，從而減少了腎小球和間質(zhì)ECM的沉積，改善了腎臟纖維化，延緩了腎功能的惡化?；鼋舛緶宏套佑训日J(rèn)為CKD日久必致腎絡(luò)瘀阻，水濕及體內(nèi)代謝產(chǎn)物潴留，蘊(yùn)積成毒。瘀毒為本病發(fā)病機(jī)制的關(guān)鍵。該方由莪術(shù)、川芎、生大黃組成，大鼠UUO模型證明本方抑制RAS系統(tǒng)激活，減少AngⅡ的產(chǎn)生，抑制TGF-β的分泌，從而抑制腎成纖維細(xì)胞的增殖，能上調(diào)MMP-1的表達(dá)，從而抑制腎間質(zhì)ECM增生和積聚，抑制腎臟纖維化。腎衰康：該方為我們治療CKD的經(jīng)驗(yàn)方，由丹參、當(dāng)歸、莪術(shù)、桃仁、大黃及紅參組成，我們對(duì)該方曾進(jìn)行了一系列動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床觀察，證明該方對(duì)大鼠5/6腎切除模型能明顯減輕腎小管損傷及GMC基質(zhì)增生，抑制腎間質(zhì)纖維化，血清中TGF-β1、FN、LN水平明顯低于模型組。臨床觀察不僅腎功能改善明顯優(yōu)于對(duì)照組，尿中TGF-β1及Ⅳ型膠原水平亦明顯低于對(duì)照組。臨床證明該方對(duì)改善腎功能，延緩CKD進(jìn)展有一定效果。黃芪當(dāng)歸合劑：能從多個(gè)環(huán)節(jié)阻斷RIF，對(duì)此，國(guó)內(nèi)進(jìn)行了大量的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，其抗RIF的機(jī)理主要有：①抑制腎臟局部TGF-β1、CTGF表達(dá)；②減少腎間質(zhì)的單核/巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)，抑制趨化因子表達(dá)；③抑制腎小球系膜細(xì)胞增殖和腎間質(zhì)成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)分化，進(jìn)而減少ECM成分分泌?；钛鰹榛A(chǔ)結(jié)合中醫(yī)辨證組方中醫(yī)的特色是在整體觀念下的辨證施治。CKD屬于本虛邪實(shí)的疾病，虛損是本，瘀血為標(biāo)。因此，對(duì)瘀血應(yīng)辨明虛實(shí)，祛瘀扶正并治，使邪祛而正不傷。雖然腎絡(luò)瘀阻、腎間質(zhì)纖維化是虛損的“果”，屬于邪實(shí)，但它確實(shí)是CKD進(jìn)展的直接因素。因此，治療腎