藥理學(xué)1總論緒言藥物動(dòng)力學(xué)藥物效應(yīng)學(xué)2第一章緒言3藥理學(xué)：研究藥物與機(jī)體（含病原體）相互作用的規(guī)律和原理的學(xué)科藥理學(xué)地位：基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)——橋梁——臨床醫(yī)學(xué)藥理學(xué)5藥理學(xué)：研究藥物與機(jī)體（含病原體）相互作用的規(guī)律和原理的學(xué)科藥物機(jī)體藥效學(xué)藥動(dòng)學(xué)藥物對(duì)機(jī)體的作用及原理藥物在機(jī)體影響下發(fā)生的變化及規(guī)律6藥理學(xué)的發(fā)展《神農(nóng)本草經(jīng)》：公元1世紀(jì)，365種《新修本草》：唐朝，我國(guó)第一部藥典《本草綱目》：公元1596年,1892種現(xiàn)代藥理學(xué)及其分支建國(guó)后我國(guó)藥理學(xué)的發(fā)展7青蒿素的發(fā)現(xiàn)始末新華社紐約電：2011年9月23日，中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院終身研究員屠呦呦，在美國(guó)紐約舉行的拉斯克獎(jiǎng)?lì)C獎(jiǎng)儀式上領(lǐng)獎(jiǎng)。當(dāng)日，有諾貝爾獎(jiǎng)“風(fēng)向標(biāo)”之稱的國(guó)際醫(yī)學(xué)大獎(jiǎng)美國(guó)拉斯克獎(jiǎng)，將其2011年臨床研究獎(jiǎng)授予81歲的中國(guó)科學(xué)家屠呦呦，以表彰她“發(fā)現(xiàn)了青蒿素一種治療瘧疾的藥物，在全球挽救了數(shù)百萬人的生命”。這是中國(guó)科學(xué)家首次獲得拉斯克獎(jiǎng)，也是迄今為止中國(guó)生物醫(yī)學(xué)界獲得的世界級(jí)最高大獎(jiǎng)。8第二章藥物的體內(nèi)過程和藥物代謝動(dòng)力學(xué)10體內(nèi)過程吸收分布代謝排泄轉(zhuǎn)運(yùn)轉(zhuǎn)化112.1藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)胃血分布膜其它排泄13被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)方式14定義：從濃度高向濃度低的一側(cè)進(jìn)行的，通過脂質(zhì)或孔道的擴(kuò)散性轉(zhuǎn)運(yùn)包括：簡(jiǎn)單擴(kuò)散、濾過、易化擴(kuò)散（載體轉(zhuǎn)運(yùn)）特點(diǎn)：1順濃度梯度2不耗能3無飽和性4無競(jìng)爭(zhēng)性2.1.1被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)15影響被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的藥物因素：分子量小的脂溶性:極性:解離度:非解離型極性小脂溶性大高小非解離型17弱酸性藥：HAH++A—KaKa=[H+][A—][HA]logKa=log[H+]+log[A—][HA]-logKa=-log[H+]-log[A—][HA]pKa=-logKapH=-log[H+]pKa=pH-log[A—][HA]pH-pKa=log[HA][A—]

pH-pKa

10=[A—][HA]解離型未解離型18弱堿性藥：BH+H++BKaKa=[H+][B][BH+]logKa=log[H+]+log[B][BH+]-logKa=-log[H+]-log[B][BH+]pKa=pH-log[B][BH+]pKa-pH=log[B][BH+]

pKa-pH

10=[BH+][B]解離型未解離型NH4+

H++NH3192.1.2主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)

特點(diǎn)

1，逆濃度梯度2，耗能3，需載體，有選擇性4，有飽和性5，有競(jìng)爭(zhēng)性212.1.3膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)

定義:大分子物質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)伴有膜的運(yùn)動(dòng)

1.胞飲2.胞吐222.2藥物的體內(nèi)過程232.2.1吸收定義：藥物從用藥部位向血液循環(huán)轉(zhuǎn)運(yùn)的過程。吸收速度/藥物作用快慢;吸收程度/藥物作用強(qiáng)弱。25影響因素：1，藥物理化性質(zhì)2，劑型、劑量3，給藥途徑(吸收快慢)

:吸入、舌下、直腸、肌注、皮下注射、口服、皮膚4，吸收部位的表面積和血流量生物利用度：血管外給藥后其中能被吸收進(jìn)入體循環(huán)的藥物的百分?jǐn)?shù)。26特點(diǎn)及臨床意義:可逆性飽和性競(jìng)爭(zhēng)性292.2.3分布（一）定義：組織組織間液細(xì)胞內(nèi)液血液轉(zhuǎn)運(yùn)臨床意義：療效：取決于靶組織的藥物濃度是藥物自血漿消除方式之一30（二）影響因素及生物膜屏障血腦屏障胎盤屏障血眼屏障312.2.4轉(zhuǎn)化或代謝藥物發(fā)生化學(xué)結(jié)構(gòu)改變32（一）兩個(gè)步驟：氧化還原水解第二相：結(jié)合葡萄糖醛酸、硫酸等第一相：失活酶活化強(qiáng)度強(qiáng)度33（二）轉(zhuǎn)化酶分類：1，專一性：膽堿酯酶(ChE)2，非專一性：肝臟微粒體混合功能酶系統(tǒng)肝藥酶：主要酶為細(xì)胞色素P-450命名：CYP1A134活性有限個(gè)體差異大專一性差可被誘導(dǎo)和抑制肝藥酶的特點(diǎn)和臨床意義35肝藥酶的誘導(dǎo)和抑制酶誘導(dǎo)劑：巴比妥類、利福平酶抑制劑：氯霉素、異煙肼、別嘌醇西米替丁藥物相互作用（表2-3）362.2.5排泄定義：藥物及代謝產(chǎn)物排除體外的過程。

種類：腎膽汁肺乳腺等37腎排泄1，腎小球?yàn)V過→腎小管重吸收后→排出被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)2，近曲小管或遠(yuǎn)曲小管分泌主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)競(jìng)爭(zhēng)抑制38膽汁排泄肝腸循環(huán)定義：從膽汁排入十二指腸的結(jié)合型藥物，在腸中經(jīng)水解后再吸收的過程。意義：作用時(shí)間延長(zhǎng)392.3藥代動(dòng)力學(xué)基本概念401.時(shí)量曲線吸收分布過程代謝排泄過程血藥濃度中毒濃度有效濃度時(shí)間起效高峰CmaxTmax41時(shí)間（h）血藥濃度（%）曲線下面積（AUC）422.藥物消除動(dòng)力學(xué)一級(jí)動(dòng)力學(xué)(定比消除)：多零級(jí)動(dòng)力學(xué)(定量消除)43一級(jí)動(dòng)力學(xué)的時(shí)量(消除)曲線斜率=-k/2.303842t1/2t1/2t1/2442零級(jí)動(dòng)力學(xué)的時(shí)量(消除)曲線864245463.血漿半衰期定義：

血漿藥物濃度下降一半所需時(shí)間。表示方法：t1/2

一級(jí)動(dòng)力學(xué)：

t1/2=0.693/k（k：消除速率常數(shù)）47規(guī)律：一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除的藥物，一次給藥后經(jīng)4-6個(gè)半衰期后體內(nèi)的藥量基本消除完（表2-4）484.房室模型495.表觀分布容積Vd=5L(與血漿容量相似)=10-20L(細(xì)胞外液)=40L(全身體液)>100L(集中某一器官)Vd=ACmgmg/L單位：L或L/kg體內(nèi)總量血藥濃度50

6.清除率定義：?jiǎn)挝粫r(shí)間內(nèi)從體內(nèi)清除表觀分布容積的部分。

CL=CL腎臟＋CL肝臟＋CL其他 計(jì)算公式：CL=Vd·ke=FD/AUC51主要知識(shí)點(diǎn)概念：藥理學(xué)，藥動(dòng)學(xué)，藥效學(xué)，藥物轉(zhuǎn)運(yùn)，吸收，首關(guān)效應(yīng)、分布，代謝（轉(zhuǎn)化），排泄，t1/2，Css被動(dòng)和主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的特點(diǎn)，體液pH對(duì)被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的影響肝藥酶的特點(diǎn)多次給藥時(shí)量曲線特點(diǎn)527.多次給藥的時(shí)量關(guān)系曲線、穩(wěn)態(tài)血濃度53穩(wěn)態(tài)血藥濃度（Css，坪值）一級(jí)動(dòng)力學(xué)時(shí)，恒量、恒速（間隔一個(gè)半衰期）給藥，經(jīng)4-6個(gè)半衰期血漿藥物濃度穩(wěn)定在一定水平。541.100%——50%2.50%+100%=150%——75%3.75%+100%=175%——87.5%4.87.5%+100%=187.5%——93.75%5.93.75%+100%=193.75%——96.88%6.96.88%+100%=196.88%——98.44%7.98.44%+100%=198.44%——99.22%55首劑加倍：200%——100%100%+100%=200%——100%56多次給藥的時(shí)量關(guān)系曲線：12123456logt1/257第3章

藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)583.1藥物的效應(yīng)和作用59初始作用繼發(fā)變化藥物作用：

(action)藥理效應(yīng)：(effect)603.2藥物效應(yīng)的分析61興奮（亢進(jìn)）：(stimulation)抑制（麻痹）：(inhibition)原有功能水平加強(qiáng)原有功能水平減弱3.2.1基本類型623.2.2直接作用與間接影響直接作用間接影響例:糖皮質(zhì)激素抗炎抗免疫引起腎上腺皮質(zhì)萎縮633.2.3選擇性青霉素G：G+有效與劑量有關(guān)：苯巴比妥：鎮(zhèn)靜、催眠、呼吸抑制643.3藥物效應(yīng)的量效關(guān)系

和構(gòu)效關(guān)系653.3.1量效關(guān)系

（dose-effectrelationship）（一）定義：藥物劑量與效應(yīng)關(guān)系66（二）反應(yīng)類型：量反應(yīng)：以定量的標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)藥物效應(yīng)：大小、多少、長(zhǎng)短等。指?jìng)€(gè)體。質(zhì)反應(yīng)：全和無的反應(yīng)。在一群體中，某一反應(yīng)的出現(xiàn)：生存、死亡、有效、無效。67（三）量效關(guān)系曲線

(Dose-effectcurve)：量反應(yīng)的量效關(guān)系曲線68以效應(yīng)為縱座標(biāo)，以劑量或濃度為橫座標(biāo)作圖，可得到一長(zhǎng)尾S型曲線。E（%）100500102030C69

E（%）logC100500.113010當(dāng)把劑量或濃度改為對(duì)數(shù)時(shí)可得到一對(duì)稱的S型曲線效能閾濃度最大濃度70指:某藥達(dá)到一定效應(yīng)時(shí)所需的劑量效價(jià)強(qiáng)度(等效劑量,potency)效能(efficacy)指:最大效應(yīng)(maximaleffect,Emax)71720.10.31310301003001000050100150200環(huán)戊噻嗪氫氯噻嗪呋塞米氯噻嗪各種利尿藥的作用強(qiáng)度及效能比較ElogC73質(zhì)反應(yīng)的量效關(guān)系曲線：7475基本概念：1.半數(shù)有效量（ED50）:能使群體中有半數(shù)個(gè)體有效；或引起實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的半數(shù)有效。2.半數(shù)致死量（LD50）：能使群體中有半數(shù)個(gè)體死亡；或引起實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的半數(shù)死亡。763.治療指數(shù)（TI）：LD50/ED50

4.安全范圍：LD1/ED95ED95—LD5之間的距離77783.3.2構(gòu)效關(guān)系定義：藥物的藥理作用與其化學(xué)結(jié)構(gòu)之間的關(guān)系(structureactivityofrelationship,SAR)擬似藥拮抗藥793.4藥物作用機(jī)制

(mechanismofaction)藥物在何處起作用，如何起作用801.改變細(xì)胞周圍環(huán)境的理化性質(zhì)。2.補(bǔ)充機(jī)體所缺乏的物質(zhì)：或以偽品摻入來干擾正常代謝。3.對(duì)神經(jīng)遞質(zhì)、介質(zhì)或激素等產(chǎn)生影響。81（1）對(duì)酶的影響：（2）作用于細(xì)胞膜的離子通道：（3）藥物與受體相互作用：（4）影響載體分子4.作用于一定靶的(target)抗膽堿酯酶藥鈣拮抗劑假遞質(zhì)82833.5藥物與受體相互作用843.5.1受體（receptor）

與配體(ligand)85（一）簡(jiǎn)史：1878：Langley阿托品唾液分泌毛果蕓香堿煙堿肌肉收縮肌肉(-)(+)(+)(-)箭毒86受體的基本特點(diǎn)：（1）有識(shí)別專一性物質(zhì)的能力（2）與藥物結(jié)合后能傳遞信息并1909：Ehrlich啟動(dòng)生物反應(yīng)87（二）目前的認(rèn)識(shí)：實(shí)質(zhì)：是一種蛋白質(zhì)性質(zhì)的大分子，具有嚴(yán)格的立體專一性，有能識(shí)別和結(jié)合特異分子(配體)的位點(diǎn)(受點(diǎn))特點(diǎn):

選擇性高、靈敏度高、反應(yīng)專一性強(qiáng)配體受點(diǎn)88部位:

細(xì)胞膜、細(xì)胞漿亞型：如：α-R：α1、α2；β-R：β1、β2

893.5.2受體與藥物相互作用

的基本概念90D：藥物R：受體E：效應(yīng)k2一、藥物與受體的相互作用

D+R→DR→E

k1二、藥物與受體的結(jié)合--親和力

(affinity)結(jié)合力:化學(xué)力可逆性91三、受體學(xué)說占領(lǐng)學(xué)說(occupationtheory)藥物與受體結(jié)合是否起效，取決于親和力和效應(yīng)力（內(nèi)在活性）92D+R→DR→ED：藥物R：受體E：效應(yīng)KD=k1k2[D][R][DR]一、藥物與受體的相互作用93基本概念及規(guī)律親和力：1/KD，藥物與受體的結(jié)合力

pD2=-logKD1.親和力指數(shù)

解離常數(shù)：KD，最大效應(yīng)一半時(shí)的劑量2．內(nèi)在活力：藥物引起藥理效應(yīng)的能力94當(dāng)親和力相等時(shí)，藥物的最大效應(yīng)取決于內(nèi)在活性的大??；當(dāng)內(nèi)在活性相等時(shí)，藥物的效價(jià)強(qiáng)度取決于親和力。pD2值越大藥效越強(qiáng)。95E（%）logC100500.113010KD（B）ABCDEKD（C）KD（A）96作用于受體的藥物分類1．激動(dòng)藥（激動(dòng)劑，agonist）：既有親和力又有內(nèi)在活性，能與受體結(jié)合并激動(dòng)受體產(chǎn)生效應(yīng)97完全激動(dòng)劑強(qiáng)親和力，強(qiáng)內(nèi)在活性部分激動(dòng)劑(partialagonist)強(qiáng)親和力，內(nèi)在活性不強(qiáng)完全激動(dòng)劑存在時(shí)，可對(duì)抗激動(dòng)劑的部分效應(yīng)982．拮抗藥（拮抗劑

antagonist）強(qiáng)親和力而無內(nèi)在活性部分拮抗劑以拮抗為主，同時(shí)又有一定內(nèi)在活性，表現(xiàn)一定的激動(dòng)受體作用99

競(jìng)爭(zhēng)性拮抗能與激動(dòng)劑互相競(jìng)爭(zhēng)與受體的結(jié)合，是可逆性的100101102量效關(guān)系曲線表現(xiàn)為平行右移ElogC103pA2=-log[A]2拮抗指數(shù)104非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗與受體結(jié)合非常牢固分解很慢或不可逆不可能達(dá)到原有的效能105106107量效關(guān)系曲線表現(xiàn)為高度下降ElogC108

速率學(xué)說(ratetheory):藥物--受體復(fù)合物的解離速度。二態(tài)學(xué)說(twomodeltheory)：活化狀態(tài)失活狀態(tài)激動(dòng)劑拮抗劑

1093.5.3藥物-受體相互作用后的

細(xì)胞內(nèi)反應(yīng)一、離子通道偶聯(lián)型受體二、G-蛋白偶聯(lián)受體（最多）分Gs、Gi兩種三、激酶偶聯(lián)型受體四、基因傳導(dǎo)型受體110111112配體1133.5.4受體的調(diào)節(jié)114下調(diào)：定義：當(dāng)活性物或藥物濃度過高，作用過強(qiáng)，或長(zhǎng)期激動(dòng)受體，受體數(shù)目減少。意義：長(zhǎng)期應(yīng)用激動(dòng)藥后敏感性下降，產(chǎn)生耐受性或耐藥性。115上調(diào)：定義：受體被長(zhǎng)期抑制數(shù)目增加意義：長(zhǎng)期應(yīng)用拮抗藥后敏感性增加或撤藥癥狀，反跳現(xiàn)象1163.6藥物的治療作用與不良反應(yīng)1173.6.1治療作用(therapeuticaction)定義通過影響機(jī)體的生理、生化機(jī)能或病變的自然過程，有利于患病機(jī)體，以防病治病118分類1．對(duì)因治療(etiologicaltreatment)：2．對(duì)癥治療(symptomatictreatment):3．補(bǔ)充療法(supplementtherapy):替代治療(replacementtherapy):3.6.1治療作用1193.6.2不良反應(yīng)

(untowardreaction)引起機(jī)體的生理、生化機(jī)能紊亂或形態(tài)學(xué)的變化，不利于患病機(jī)體、甚至給病人帶來痛苦的反應(yīng)。120一、副作用（sidereaction）藥物在治療劑量時(shí)引起的與防治目的無關(guān)的作用可預(yù)料121二、毒性反應(yīng)(toxicreaction)劑量過大或時(shí)間過久有時(shí)可預(yù)知

急性毒性Acutetoxicity：慢性毒性Chronictoxicity：用藥后立即發(fā)生長(zhǎng)期用藥，藥物在體內(nèi)蓄積后逐漸發(fā)生致癌、致畸、致突變122三、后遺效應(yīng)(aftereffect)：

停藥后藥物血漿濃度已降至閾濃度以下時(shí)殘存的藥理效應(yīng)。eg:巴比妥類催眠藥

腎上腺皮質(zhì)激素1234．繼發(fā)反應(yīng)(secondaryreaction)：藥物治療作用之后的一種繼發(fā)反應(yīng)也稱治療矛盾eg:廣譜抗生素1245．變態(tài)反應(yīng)（allergy）機(jī)體接受藥物后發(fā)生的免疫病理反應(yīng)過敏反應(yīng)eg:青霉素不易預(yù)知1256．特異質(zhì)反應(yīng)

(idiosyncraticreaction)：少數(shù)特異質(zhì)體病人對(duì)某些藥物反應(yīng)特別敏感與遺傳有關(guān)與藥物固有的藥理作用基本一致126第4章

影響藥物效應(yīng)的因素及合理用藥原則127藥物生物體合理給藥藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)128合理用藥根據(jù)疾病、病人的具體情況，運(yùn)用藥理學(xué)知識(shí)、選擇最佳藥物，制訂或調(diào)整適當(dāng)?shù)慕o藥方案，以期達(dá)到既有效又安全地防治疾病1294.1影響藥物效應(yīng)的因素130一、年齡：1．小兒：2．老人：二、性別：三、心理因素：護(hù)理四、病理狀態(tài)：肝、腎功能五、遺傳因素：geneticpharmacology4.1.1機(jī)體方面的因素131六、晝夜節(jié)律(circadianrhythm)：分泌高峰:8:00垂體腎上腺皮質(zhì)(-)(+)ACTH糖皮質(zhì)激素時(shí)辰藥理學(xué):chronopharmacology1324.1.2藥物方面的因素133一、藥物劑型不同劑型

給藥途徑不同

吸收速度不同最終血藥濃度不同134應(yīng)注意的問題：吸收速度：吸入>舌下>肌肉注射>皮下注射>口服>肛門栓>貼皮生物利用度：首關(guān)效應(yīng)：135二、藥物劑量

136三、聯(lián)合用藥及藥物相互作用目的：增加療效，減少不良反應(yīng)。藥物相互作用：