消化系統(tǒng)疾病臨床治療及常用藥物第1頁/共76頁 消化性潰瘍（pepticulcer）為消化系統(tǒng)最常見疾病，發(fā)病率約8%~10%。為一種慢性疾病，可反復(fù)發(fā)作，病情持續(xù)數(shù)年至數(shù)十年，可發(fā)生于消化道任何部位，最多見于胃和十二指腸潰瘍。胃潰瘍多位于胃小彎近幽門處，十二指腸潰瘍一般位于球部。消化性潰瘍第2頁/共76頁一、病因及發(fā)病機制

潰瘍病的發(fā)病機制過去過于強調(diào)胃酸和胃蛋白酶的攻擊作用，后來開始重視粘膜屏障、細(xì)胞保護因子、局部血液循環(huán)等抗?jié)円蛩亍ＵＧ闆r下兩者處于平衡狀態(tài)，當(dāng)致潰瘍因素作用超過抗?jié)円蛩?，兩者不平衡時就易發(fā)生潰瘍。第3頁/共76頁攻擊因子（致潰瘍因素）胃酸過多：各種刺激引起胃酸和胃蛋白酶分泌，產(chǎn)生自身消化作用。有“無酸不成潰瘍”的說法。幽門螺桿菌（Helicobacterpylori,Hp）：寄生在胃粘液層之下，破壞粘液層，減弱其保護作用。是潰瘍病長期不愈，反復(fù)發(fā)作的重要因素。藥物：阿斯匹林及非甾體類抗炎藥

膽汁和十二指腸液的反流：可破壞胃粘膜，刺激G細(xì)胞分泌胃泌素促胃酸分泌。第4頁/共76頁防御因子（抗?jié)円蛩兀┱衬て琳希赫骋?碳酸氫鹽屏障（胃腔中pH常<2，粘液下為7），粘膜上皮的緊密連接。局部血液循環(huán)：胃腸激素及細(xì)胞保護因子：前列腺素，表皮生長因子幽門括約肌功能：十二指腸逆蠕動及幽門松弛第5頁/共76頁Theacid-pepticdiseasesTheacid-pepticdiseasesarethosedisordersinwhichgastricacidandpepsinarenecessary,butusuallynotsufficient,pathogenicfactors.Whileinherentlycaustic,acidandpepsininthestomachnormallydonotproducedamageorsymptomsbecauseofintrinsicdefensemechanisms.Barrierstotherefluxofgastriccontentsintotheesophaguscomprisetheprimaryesophagealdefense.Iftheseprotectivebarriersfailandrefluxoccurs,dyspepsiaand/orerosiveesophagitismayresult.第6頁/共76頁第7頁/共76頁Enterochromaffin-Like(ECL)Cells第8頁/共76頁Enterochromaffin-Like(ECL)CellsEnterochromaffin-likeorECLcellsareadistinctivetypeofneuroendocrinecellinthegastricmucosaunderlyingtheepithelium.Theyaremostprevalentintheacid-secretingregionsofthestomach.ECLcellssynthesizeandsecretehistamineinresponsetostimulationbythehormonesgastrinandpituitaryadenylylcyclase-activatingpeptide.Together,histamineandgastrinareprimarypositiveregulatorsofacidsecretionfromtheparietalcell.第9頁/共76頁二、主要臨床表現(xiàn)

周期性上腹部疼痛，返酸、噯氣、燒心、腹脹等。 疼痛有規(guī)律性，其特點為：周期性：疼痛發(fā)生和緩解交替，疼痛數(shù)天至數(shù)周，緩解數(shù)月。多發(fā)生在春秋季反復(fù)性：反復(fù)發(fā)作，不易痊愈。節(jié)律性：十二指腸潰瘍——饑餓痛，兩餐之間，飯前，夜間痛（上半夜） 胃潰瘍——飯后半—1小時左右第10頁/共76頁二、診斷依據(jù) 典型的臨床表現(xiàn)只作為診斷的參考，確診依賴于纖維胃鏡和上消化道鋇餐檢查。鋇餐造影：直接征象：龕影、濃鋇點。 間接征象：變形、激惹等。胃鏡：潰瘍、周圍粘膜腫脹、出血點。查幽門螺桿菌第11頁/共76頁三、主要并發(fā)癥出血：主要由潰瘍邊緣及基底部血管被侵蝕出血。輕者大便潛血，重者大出血危及生命。穿孔：急性穿孔可產(chǎn)生休克、腹膜炎，為腹部外科急癥，大多需手術(shù)治療。慢性穿孔可在局部形成炎癥包裹（常見于后壁）。幽門梗阻：因炎癥水腫及幽門痙攣或瘢痕狹窄而至。癌變：只發(fā)生在胃潰瘍，十二指腸潰瘍一般不會發(fā)生惡變。第12頁/共76頁Left:Anelderlypatientpresentswithmelenaandhypotension.Right:35-year-oldwomanpresentswithtarrystoolsandahemoglobinof75g/L.第13頁/共76頁

Gastriculcerwithpunched-outulcerbasewithwhitishfibrinoidexudates.

第14頁/共76頁

Thisimageshowsabenigngastriculcerasseenwithabariumstudy.Notethetypicallocation(lessercurvature),withtheulcerprojectingbeyondthecontourofthestomach.

第15頁/共76頁PepticUlcerDiseasePepticulcerdiseaseaffects10%ofmenand4%ofwomenintheUnitedStatesatsometimeintheirlives.Apepticulcerisamucosalbreakof>/=3mminsizewithdepth,thatcaninvolvethestomach(gastriculcer)orduodenum(duodenalulcer).ThemostimportantcontributingfactorsareHelicobacterpylori,nonsteroidalanti-inflammatorydrugs(NSAIDs),acid,andpepsin.第16頁/共76頁Althoughpepticulcersproduceavarietyofsymptoms,noneisspecificforthedisease.Severepainorarapidincreaseinpainsuggestsanulcercomplicationoranotherdiagnosis;associateddyspepsiasymptomsincludenausea,bloating,heartburn,andbelching.Indeed,pepticulcersarethemostcommoncauseofacuteupperGIbleeding第17頁/共76頁Hpylorieradicationand/orantisecretorytherapiesarethemainstayoftoday'streatmentstrategies.第18頁/共76頁四、治療潰瘍病藥物分類（一）治療潰瘍病藥物的評價 治療潰瘍病主要有4個有目的：（1）控制癥狀；（2）促進潰瘍愈合；（3）防止并發(fā)癥發(fā)生；（4）防止?jié)儚?fù)發(fā)。 現(xiàn)今的所有抗?jié)兯幬锞苓_到（1）和（2）的目的，有的還可減少并發(fā)癥，如出血，穿孔等。但現(xiàn)有的抗?jié)兯幬锒疾荒軓氐赘螡儾。鴼缬拈T螺旋桿菌的藥物能大大降低復(fù)發(fā)率。第19頁/共76頁抗酸劑：氫氧化鋁，三硅酸鎂，碳酸鈣等，起中和胃酸作用，現(xiàn)已很少用。抑制胃酸分泌：H2受體阻斷劑：西咪替西，雷尼替丁，法莫替丁H+-K+-ATP酶抑制劑（質(zhì)子泵抑制劑）：奧美拉唑，蘭索拉唑其他還有M受體阻斷劑和胃泌素受體阻斷劑胃粘膜保護劑：

前列腺素E，枸櫞酸鉍鉀，硫糖鋁殺滅幽門螺桿菌： 三聯(lián)療法：枸櫞酸鉍、甲硝唑、羥氨芐青霉素 二聯(lián)療法：奧美拉唑、甲紅霉素，或加羥氨芐青霉素三聯(lián)療法第20頁/共76頁AcidPepticDiseasesPharmacologicalApproachtoTreatment/viewarticle/705418第21頁/共76頁DrugsModulatingGastricAcid抗酸藥物的發(fā)展Beginningwithantacids,histaminetype-2receptorantagonists(H2RAs),andsucralfate,therehasbeenasteadydevelopmentofeffectivetherapiesfortheseconditions,culminatingwiththeproton-pumpinhibitors(PPIs)第22頁/共76頁Antacids現(xiàn)已用得越來越少了，大多被H2RAs和PPIs取代。特點：Theyareinexpensive,readilyavailable,andsafeinmostpopulations.Antacidsworknearlyinstantaneouslyandfindutilityforrapidreliefofmildorsporadicsymptoms.Theeffectivetimeforantacidstoreducestomachacidityisrelativelyshortonanemptystomach.calciumcarbonate,sodiumbicarbonate,magnesiumhydroxideandaluminumhydroxide.hydrotalcite鋁碳酸鎂第23頁/共76頁H2-receptorAntagonistsTheH2RAsarereversiblestructuralanalogsofhistaminethatcauseadecreaseinthetonicactivationrateofthereceptor,thus,theseagentsactasinverseagonistswithafunctionalantagonismofhistamineactivity.Cimetidine,ranitidine,famotidineandnizatidine.（西咪替丁為肝藥酶抑制劑，有抗雄激素作用）第24頁/共76頁特點：H2RAsmainlyinhibitbasalrateofacidreleaseduringnonfeedingperiods.Thisisofparticularimportanceduringthenocturnalperiodsoffasting,whichistherationalfortheuseofH2RAdosingatbedtime.TheH2RAsareoftenadministeredonceadaypriortobedtimetomaximallyimpactnocturnalbasalacidsecretion.Allagentshavelinearpharmacokineticsandareeliminatedprimarilybyrenalmechanisms.Doseadjustmentsareneededforpatientswithrenalimpairment.第25頁/共76頁H2RAsaresuperiortoplacebo,butinferiortoPPIsforthetreatmentofesophagealrefluxdisease.Histaminereceptorantagonistshavemodestefficacyinnonulcerdyspepsia,however,theyarenotaseffectiveasPPIs.第26頁/共76頁ProtonPumpInhibitorsPPIsareweakbasesthatactasprodrugsandneedanacidicenvironmentinordertoinhibittheH+K+-ATPase.PPIsaccumulateinthesecretorycanaliculusoftheparietalcell.ThePPIbecomesprotonatedandconvertedintotheactivesulfenamidespecies,whichformsdisulfidebondswithcysteineresiduesintheα-subunitoftheH+K+-ATPase.第27頁/共76頁Bycontrast,withH2RAs,PPIsalsodecreasepepsinsecretion,whichservestoreducemucosaldamage.MorningdosingofPPIsisassociatedwithsignificantlyimprovedacidsuppression.PPIsshouldbeadministeredbeforebreakfast.TheeffectsofthePPIsincreasewithrepeatedadministrationand,generallybythethirdday.第28頁/共76頁PPIsundergometabolismviahepaticCYP2C19.OfthePPIs,rabeprazoleisuniqueasonly15-20%ofitsmetabolisminvolvestheCYPsystem.Thereisdifferentialmetabolismbetweenindividualsduetopharmacogeneticvariation.Possibleassociationswithhipfractures,renalcomplicationsandcommunity-acquiredpneumoniahavealsobeendemonstrated.Thelong-termsafetyoftheclassincludeprolongedhypergastrinemia,thepossibleassociationofPPIswithgastricatrophyandchronichypochlorhydria.第29頁/共76頁PPIsshouldnotbeadministeredconcomitantlywithH2-antagonists,prostaglandinsorotherantisecretoryagentsowingtothemarkedreductionintheiracidinhibitoryeffectswhenadministeredsimultaneously.第30頁/共76頁MucosalProtectiveAgentsSucralfateItisanonabsorbablemedicationthatbindstogastricmucosaandulceratedtissue.Thesepropertiesfavorhealingandprovidecytoprotectiveeffects.SucralfatehassimilarefficacyinhealingofduodenalulcerandgastriculcerswhencomparedwithH2RAs.Theprimaryutilityisintheprophylaxisofstressulcerationincriticallyillpatients.sucralfateisbestavoidedinpatientswithkidneyfailure第31頁/共76頁PPIs抗泌酸作用強，

并可用于上消化道出血等PPIinfusionandhigh-doseoraltherapyinthesettingofbleedingPUDhavebeencommonpracticesforthelastseveralyears.TheuseofintravenousformulationsofPPIspriortoendoscopyinpatientswithbleedingPUD.第32頁/共76頁PPI抑制夜間泌酸改善癥狀A(yù)fter1.4monthsofpantoprazole(40mgdaily)therapy,anysleepdisturbanceshadimprovedinmorethan75%ofpatients,withresolutionofnighttimeheartburnandnighttimeregurgitationin73%and84%ofpatients,respectively.第33頁/共76頁PPI新劑型增強藥效AGN,theenteric-coatednovelPPI,wasshowntoprovidefasterandmoreprofoundacidsuppressionthanesomeprazoleonday1andalsoatday5,thetimepointthatbothmedicationsshouldhavereachedsteadystate.Bothmedicationswerewelltoleratedandnoadverseeventswerereported.Nocturnalacidsuppressionwasalsogreaterby>2pHunitsafter5days第34頁/共76頁長期使用PPIs的不良反就應(yīng)AdverseEffectsofProtonPumpInhibitorDrugs:CluesandConclusions/viewarticle/730747骨折：髖部、腕、前臂腸道菌群失調(diào)：腸營養(yǎng)吸收不良：缺鐵性貧血高胃泌素血癥：第35頁/共76頁根除Hp方案的藥物組成原則合用不同機制的抗菌藥物如：阿莫西林，克拉霉素，甲硝唑采用抗泌酸藥物影響Hp的生長環(huán)境如：PPI,H2抑制劑和鉍劑第36頁/共76頁RecommendationsforTreatingPepticUlcerDiseaseHelicobacterpyloriinfectionbeeradicatedandantisecretorytherapy,preferablywithaprotonpumpinhibitor(PPI),begivenfor4weeks;patientswithpersistentsymptomsshouldundergoendoscopy.第37頁/共76頁根除Hp有助于病愈及防止復(fù)發(fā)Tofacilitatehealingandtodecreasetheriskforrecurrenceofgastricandduodenalulcers,Hpylorishouldbeeradicatedinpatientswithpepticulcerdisease.第38頁/共76頁PPIs抗酸效果較其它藥好PPIsoffersuppressionofacidsecretion,healing,andsymptomreliefinpatientswithpepticulcersthataresuperiortothoseassociatedwithotherantisecretorytherapies第39頁/共76頁潰瘍出血應(yīng)用PPIsPatientswithbleedingpepticulcersshouldbetreatedwithaPPItodecreasetheneedfortransfusionsorsurgeryandtoreducethedurationofhospitalstay.ThosewithbleedingpepticulcersandpositiveHpyloritestingshouldhaveeradicationtherapyprescribed第40頁/共76頁穿孔性潰瘍也應(yīng)根除HpPatientswithperforatedulcersshouldundergoeradicationofcoexistingHpyloriinfection.Successfuleradicationshouldreducetheneedforlong-termantisecretorytherapyandadditionalsurgery第41頁/共76頁Patientswithpepticulcerswhoareolderthan55years,havealarmsymptoms,orhaveulcersthatfailtorespondtotreatmentshouldpromptlyundergoupperendoscopy注意惡變第42頁/共76頁腸易激綜合征

IrritableBowelSyndrome是一組包括腹痛、腹脹、排便習(xí)慣改變和大便性狀異常、粘液便等表現(xiàn)的臨床綜合征，持續(xù)存在或反復(fù)發(fā)作，經(jīng)檢查排除可以引起這些癥狀的器質(zhì)性疾病。本病是最常見的一種功能性腸道疾病。第43頁/共76頁臨床表現(xiàn)最主要的臨床表現(xiàn)是腹痛與排便習(xí)慣和糞便性狀的改變。腹痛幾乎所有IBS患者都有不同程度的腹痛。部位不定，以下腹和左下腹多見。腹瀉一般每日3－5次左右，少數(shù)嚴(yán)重發(fā)作期可達十?dāng)?shù)次。大便多呈稀糊狀，也可為成形軟便或稀水樣。部分患者腹瀉與便秘交替發(fā)生。便秘排便困難，糞便干結(jié)、量少，呈羊糞狀，表面可附黏液。其他消化道癥狀多伴腹脹或腹脹感，可有排便不盡感、排便窘迫感。全身癥狀相當(dāng)部分患者可有失眠、焦慮、抑郁、頭昏、頭痛等精神癥狀。體征無明顯體征，可在相應(yīng)部分有輕壓痛，部分患者可觸及臘腸樣腸管，直腸指檢可感到肛門痙攣、張力較高，可有觸痛。第44頁/共76頁腸易激綜合征類型便秘型：伴有周期性便秘與較頻繁的正常大便交替，大便經(jīng)常有白色黏液，疼痛呈絞榨樣，陣發(fā)性發(fā)作，或持續(xù)性隱痛，排便后可緩解。進食常會促發(fā)癥狀，也可以出現(xiàn)腹脹、惡心、消化不良和燒心等癥狀。腹瀉型：特別是在進食剛開始，或結(jié)束時出現(xiàn)突發(fā)性腹瀉。夜間腹瀉很少，常有疼痛、腹脹和直腸緊迫感，也可出現(xiàn)大便失禁等情況。第45頁/共76頁治療一般治療建立良好的生活習(xí)慣。飲食上避免誘發(fā)癥狀的食物，因人而異，一般而言宜避免產(chǎn)氣的食物如乳制品、大豆等。高纖維食物有助改善便秘。對失眠、焦慮者可適當(dāng)給予鎮(zhèn)靜藥。藥物治療胃腸解痙藥：抗膽堿藥物，胃動力藥，5-HT3拮抗劑止瀉藥：洛哌丁胺，思密達、藥用炭等瀉藥：對便秘型患者酌情使用瀉藥，但不宜長期使用。半纖維素或親水膠體，在腸腔內(nèi)吸水膨脹增加腸內(nèi)容物水分及容積，起到促進腸蠕動、軟化大便的作用，被認(rèn)為是治療IBS便秘比較理想的藥物。第46頁/共76頁/viewarticle/723772ProtonPumpInhibitors,IrritableBowelSyndrome,andSmallIntestinalBacterialOvergrowththeroleofantibioticsvs.conventionalpharmacotherapyintreatingsymptomsofirritablebowelsyndrome.AlimentPharmacolTher25,1271–1281;2007第47頁/共76頁慢性胃炎病因病機：

80%以上的成年人具有不同程度的淺表性胃炎。淺表性胃炎和糜爛性胃炎主要由煙、灑、刺激性食物和藥物，膽汁反流和幽門螺桿菌等引起。萎縮性胃炎則還與自身免疫反應(yīng)，胃粘膜反復(fù)受損，胃腺萎縮有關(guān)。第48頁/共76頁主要臨床表現(xiàn)：

上腹不適、胃痛、食欲不振、噯氣及腹脹等。一般無明顯體征。第49頁/共76頁分型：

淺表性胃炎：胃鏡下見散在胃粘膜水腫、斑點狀出血、糜爛，顯示紅白相間。腺體與粘膜厚度多數(shù)正常，腸上皮化生很少。糜爛性胃炎：病變范圍深于淺表性胃炎。粘膜上有多個5-10mm大小的疣或丘疹樣隆起，中央糜爛，病變多見于胃竇部。萎縮性胃炎：胃鏡下粘膜色澤紅白相間，而以白相為主。粘膜萎縮變薄，腺體萎縮，胃酸低下，腺上皮化生多，可能出現(xiàn)惡性貧血perniciousanemia或癌變。第50頁/共76頁診斷依據(jù)：

依靠胃鏡檢查和胃粘膜病檢。治療： 保護胃粘膜和對癥治療。幽門螺桿菌感染者殺菌。第51頁/共76頁ChronicgastritisassociatedwithHelicobacterpyloriinfection第52頁/共76頁

Left:AnantralglandofthestomachwithalargecolonyofHelicobacterpyloriinthelumen(arrow).

Right:Atransversesectionofthegastriclaminapropriaisshown.Inthelowerpart,anantralglandofthestomachispresentwithsomeHelicobacterpyloriinthelumen(red-bluearrow),whileintheupperpartamastcell(yellowarrow)ispresent.

第53頁/共76頁幽門螺桿菌→胃腺萎縮→萎縮性胃炎→腸上皮化生→胃癌幽門螺桿菌→胃竇炎、十二指腸炎→十二指腸潰瘍、胃潰瘍第54頁/共76頁對幽門螺桿菌若干問題共識意見

（安徽桐城會議2003）Hp感染及其相關(guān)疾病

流行病學(xué)調(diào)查證實Hp在有些國家或地區(qū)的人群中，感染率仍很高.胃是Hp在人體內(nèi)定植的主要部位，我國不同地區(qū)、不同民族人群胃內(nèi)Hp檢出率在30-80%之間，有很大差別。1Hp是慢性胃炎和消化性潰瘍(PU)的重要致病因子。第55頁/共76頁2Hp與胃癌的發(fā)生有關(guān):(1)Hp可增加胃癌發(fā)生的危險性.(2)Hp根除后可阻斷或延緩萎縮性胃炎和腸化的進一步發(fā)展，但是否能使兩種病變逆轉(zhuǎn)尚需進一步研究.(3)Hp根除后可降低早期胃癌術(shù)后的復(fù)發(fā)率.(4)在亞太地區(qū)如日本、韓國和中國，絕大多數(shù)Hp菌株均為cagA陽性菌株,其在消化性潰瘍、胃癌和慢性胃炎中的陽性率無顯著差異。(5)胃癌的發(fā)生是一個多步驟過程，從慢性胃炎經(jīng)過萎縮、腸化生和不典型增生，最后到胃癌.胃癌的發(fā)生是Hp感染、宿主因素和環(huán)境因素共同作用的結(jié)果.cytotoxin-associatedgene(cag)第56頁/共76頁3Hp是胃黏膜相關(guān)淋巴組織(MALT)淋巴瘤重要的致病因素，Hp感染是MALT淋巴瘤產(chǎn)生的原因，胃MALT淋巴瘤在Hp高發(fā)區(qū)常見、多發(fā).根除Hp可以治愈早期胃MALT淋巴瘤，染色體分析提示胃MALT淋巴瘤的發(fā)生可能具有遺傳性.

4Hp與非甾體類抗炎藥(NSAID)是消化性潰瘍發(fā)生的兩個重要獨立危險因素，單純根除Hp不足以預(yù)防NSAID潰瘍，初次使用NSAID前根除Hp可降低NSAID潰瘍的發(fā)生率，使用NSAID過程中根除Hp不能加速NSAID潰瘍的愈合.5Hp與胃食管反流性疾病(GERD)的關(guān)系尚無肯定結(jié)論.6Hp感染和功能性消化不良(FD)的關(guān)系仍未明確.第57頁/共76頁Hp感染的治療一線方案:(1)PPI/RBC(標(biāo)準(zhǔn)劑量)+A(1.0)+C(0.5)，Bid×7d;(2)PPI/RBC(標(biāo)準(zhǔn)劑量)+M(0.4)+C(0.5)，Bid×7d;(3)PPI/RBC(標(biāo)準(zhǔn)劑量)+A(1.0)+F(0.1)/M(0.4)，Bid×7d;第58頁/共76頁(4)B(標(biāo)準(zhǔn)劑量)+F(0.1)/M(0.4)+C(0.5)，Bid×7d;(5)B(標(biāo)準(zhǔn)劑量)+M(0.4)+T(0.75-1.0)，Bid×14d;(6)B(標(biāo)準(zhǔn)劑量)+M(0.4)+A(0.5)Bid×14d.代號說明:PPI(質(zhì)子泵抑制劑):目前有埃索米拉唑(E)、雷貝拉唑(R)、蘭索拉唑(L)、奧美拉唑(O);RBC(枸椽酸鉍雷尼替丁);A阿莫西林;C克拉霉素;M甲硝唑;T四環(huán)素;B鉍劑(枸椽酸鉍鉀、果膠鉍等);F呋喃唑酮.也可以H2受體阻斷劑(H2RA)替代PPI(如:西米替丁、雷尼替丁、法莫替丁).但根除率可能會有所降低.第59頁/共76頁二線方案:(1)PPI(標(biāo)準(zhǔn)劑量)+B(標(biāo)準(zhǔn)劑量)+M(0.4Tid)+T(0.75-1.0)，Bid×7-14d;(2)PPI(標(biāo)準(zhǔn)劑量)+B(標(biāo)準(zhǔn)劑量)+F(0.1)+T(0.75-1.0)，Bid×7-14d.

第60頁/共76頁Hp陽性的下列疾病必須支持不明確消化性潰瘍1v

早期胃癌術(shù)后v

胃MALT淋巴瘤v

明顯異常的慢性胃炎2v

計劃使用NSAIDs

v

部分FD3

v

GERD3

v

胃癌家族史

v

個人強烈要求治療者

v胃腸道外疾病

v1PU:無論活動或非活動，無論有無并發(fā)癥.2明顯異常:指合并糜爛，中-重度萎縮，中-重度腸化生，輕-中度不典型增生.重度不典型增生應(yīng)考慮癌變.3FD和GERD應(yīng)根除Hp的理由如前所述.表2Hp感染治療適應(yīng)證第61頁/共76頁幽門螺桿菌感染和環(huán)氧化酶-2表達在胃癌發(fā)生中的作用1Hp感染與胃癌及癌前病變

流行病學(xué)資料提示長期Hp感染可導(dǎo)致胃黏膜的萎縮、腸上皮化生及異型增生，最終形成胃癌。

因此，1994年世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究機構(gòu)已正式將Hp列為第一類生物致癌因子。近年來動物實驗研究、胃黏膜上皮細(xì)胞培養(yǎng)和Hp根除干預(yù)實驗等均證實了Hp感染致胃癌的危險性

。Hp細(xì)胞毒素相關(guān)基因A(cagA)陽性菌株具有更強的毒力和危險性，cagA+菌株感染后胃黏膜上皮細(xì)胞損害明顯并影響壁細(xì)胞的分泌功能，導(dǎo)致胃酸分泌減少，胃內(nèi)細(xì)菌過度生長，促使硝酸鹽降解為亞硝酸鹽和亞硝胺等致癌物。第62頁/共76頁2Hp感染誘導(dǎo)COX-2的表達

Hp感染和COX-2表達在胃癌的發(fā)生、發(fā)展中均起重要作用，Hp作為促癌因子誘導(dǎo)COX-2表達，Hp感染者胃黏膜中COX-2表達明顯增加。Hp感染相關(guān)的急、慢性胃竇炎的胃上皮細(xì)胞和單核細(xì)胞中COX-2蛋白表達增加.雖然根除Hp減少胃黏膜COX-2表達，但不能逆轉(zhuǎn)腸上皮化生。第63頁/共76頁3COX-2在胃癌和癌前病變中表達增加

COX-2與細(xì)胞增生和腫瘤發(fā)生密切相關(guān)，正常情況下COX-2幾乎不表達或表達甚少，而在炎癥因子、生長因子、內(nèi)毒素和促癌劑等刺激下，COX-2表達迅速增加，并參與炎癥過程和腫瘤的發(fā)生、發(fā)展[16].眾多研究顯示，COX-2在胃癌和結(jié)直腸癌中表達增加。癌組織中COX-2mRNA顯著高于癌周正常組織。第64頁/共76頁4COX-2的致癌和促癌機制

盡管COX-2與胃癌的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，但COX-2表達在腫瘤發(fā)生、發(fā)展中的作用機制尚不明確。COX-2可能經(jīng)多種途徑促進細(xì)胞增生、抑制細(xì)胞凋亡、調(diào)節(jié)腫瘤新生血管形成和增加癌細(xì)胞的侵襲性等而發(fā)生致癌和促癌作用。COX-2表達增加PGE2合成，PGE2可誘導(dǎo)細(xì)胞增生并刺激Bcl-2蛋白表達，后者可抑制細(xì)胞凋亡。COX-2促進VEGF相關(guān)的腫瘤血管生成，可能是其在致癌和促癌中發(fā)揮作用的另一重要途徑.

第65頁/共76頁5Hp感染誘導(dǎo)COX-2表達的機制

目前，Hp感染誘導(dǎo)胃黏膜COX-2表達的機制尚待闡明，可能是Hp感染引起胃黏膜損傷刺激COX-2表達，也可能是Hp感染及其毒素直接誘導(dǎo)COX-2表達。國內(nèi)外研究表明，Hp細(xì)菌懸液、超聲提取物甚至Hp細(xì)菌培養(yǎng)液均可誘導(dǎo)培養(yǎng)細(xì)胞的COX-2表達.Hp感染可能通過炎癥細(xì)胞釋放細(xì)胞因子的間接作用，亦可能是直接誘導(dǎo)胃黏膜炎癥細(xì)胞表達COX-2，再通過旁分泌機制和信號傳導(dǎo)引起上皮細(xì)胞表達COX-2。第66頁/共76頁有關(guān)Hp感染的新進展HelicobacterpyloriInfectionandCurrentClinicalAreasofContention/viewarticle/730749腸外疾?。禾匕l(fā)性血小板紫癜、缺鐵性貧血與過敏性疾病和肥胖的關(guān)系。第67頁/共76頁幽門螺桿