淺談抗菌藥物的應(yīng)用第1頁/共42頁合理應(yīng)用抗菌藥物的三個要素對臨床微生物學(xué)的了解對抗菌藥物的了解對機(jī)體生理﹑病理﹑免疫狀態(tài)的了解第2頁/共42頁微生物的認(rèn)識抗生素的認(rèn)識合理應(yīng)用抗生素第3頁/共42頁病原微生物人類與微生物共同生活、相互依存、相互對抗。千分之一左右的微生物過度繁殖，引發(fā)疾病-病原微生物抗菌藥物問世之前，感染疾病肆虐。公元前117年霍去病-鼠疫公元540-750年鼠疫大流行歐洲近一半人十四世紀(jì)，鼠疫，5年間2500多萬人16世紀(jì)后期大流感流感病毒歐洲1/5人口1793年美國費(fèi)城黃熱病流行黃熱病病毒數(shù)月間就有5000人死亡第4頁/共42頁微生物的認(rèn)識三人的偉大成就,人們認(rèn)識了感染的元兇——細(xì)菌等各種微生物第5頁/共42頁病原微生物檢查技術(shù)科赫丹麥醫(yī)生及細(xì)菌學(xué)家革蘭（HansChristianJ.Gram）第一次發(fā)明了細(xì)菌照相法。先將細(xì)菌干燥固定，再用甲基藍(lán)進(jìn)行染色，然后為他們照相。使用蓋玻片制備了永久裝片。使用無菌的土豆片做為固體培養(yǎng)基，同時嘗試用明膠，將其加入到培養(yǎng)基中?；旌系呐囵B(yǎng)基被倒在玻璃平皿上并讓其凝結(jié)成膠。平板技術(shù)被用于從平板表面的菌落分離細(xì)菌的純培養(yǎng)。發(fā)明了一種細(xì)菌鑒別的染色方法——革蘭氏染色法。革蘭氏染色屬復(fù)染法，即將標(biāo)本固定后，先用龍膽紫染色，加碘液媒染后用酒精脫色，再用稀釋復(fù)紅復(fù)染。染色后除可以看到細(xì)菌形態(tài)外，還可將細(xì)菌分為兩大類，即不被酒精脫色而保留紫色者為革蘭氏陽性菌，被酒精脫色復(fù)染成紅色者為革蘭氏陰性菌。革蘭氏染色原理可能與細(xì)菌所帶核糖核酸、細(xì)菌壁結(jié)構(gòu)通透性、等電點(diǎn)等因素有關(guān)。

第6頁/共42頁“保持床鋪清潔，室內(nèi)通風(fēng)，多引流質(zhì)，樹葉是最常見的醫(yī)囑。雖然放學(xué)療法依然是治療肺炎的經(jīng)典措施，但是我們目前大多數(shù)用于疾病后期。不過對于體質(zhì)健壯而熱度又高的患者，似乎早期放血治療效果更好?！?/p>

-------歐斯勒（WilliamOsler)《內(nèi)科學(xué)原理與實踐》1907第7頁/共42頁微生物的認(rèn)識抗生素的認(rèn)識合理應(yīng)用抗生素第8頁/共42頁抗生素的認(rèn)識歷史分類作用機(jī)制藥代/藥效學(xué)不良反應(yīng)細(xì)菌耐藥機(jī)制第9頁/共42頁

歷史-1.抗生素的雛形-霉

《左傳》(公元前597年)記載說:“叔展曰:有麥曲乎?日:無。...河豚腹疾奈何?”麥曲可以治療消化系統(tǒng)的疾病。數(shù)世紀(jì)前,歐洲、南美洲發(fā)霉的面包、玉蜀黍等來治療潰瘍、腸道感染、膿瘡。第10頁/共42頁歷史-2.偉大的開始1.青霉素2.磺胺3.鏈霉素多馬克（德1939）瓦克斯曼（(美1952）弗萊明（美1945）第11頁/共42頁歷史-3.瘋狂的淘菌1.金霉素-1945第一個四環(huán)素類，金黃色鏈霉菌2.頭孢菌素-1948薩丁島排水溝的頂頭孢，傷寒桿菌3.紅霉素-1949第一個大環(huán)內(nèi)酯類紅色鏈霉菌4.喹諾酮-1920奎寧；1934氯喹、萘啶酸；第12頁/共42頁抗生素的分類內(nèi)酰胺類

青霉素類頭孢菌素類頭酶素類碳青霉烯類單環(huán)內(nèi)酰胺類

氨基糖甙類喹諾酮類大環(huán)內(nèi)酯類多肽類四環(huán)素類氯霉素類 利福霉素磺胺類

第13頁/共42頁

抗生素的作用機(jī)制1.阻斷細(xì)胞壁的合成3.損傷細(xì)胞漿膜，影響通透性如B內(nèi)酰胺類、萬古、如多粘菌素、兩性霉素和制桿菌肽霉菌素

5.阻斷RNA2.阻斷核糖體蛋白合成DNA的合成4.影響葉酸代謝如氨基糖苷類、四環(huán)喹諾酮類、利福平如磺胺類、異菸肼、素、紅霉素和氯霉素阿糖腺苷、新生霉素乙胺丁醇甲硝唑

第14頁/共42頁藥代動力學(xué)和藥效學(xué)藥代動力學(xué)：藥物吸收，分布，代謝，排泄藥效學(xué)：藥物對機(jī)體的作用時間依賴型（％T>MIC〕：β－內(nèi)酰胺類，大環(huán)內(nèi)酯類濃度依賴型（AUC/MIC比率〕：AGS,FQ這些參數(shù)可用于計算具有最佳藥效的給藥方案第15頁/共42頁

抗菌藥物藥代/藥效動力學(xué)的臨床意義

Pharmacokinetics(PK)：在一定的給藥條件下，反映抗菌藥物在體內(nèi)吸收、分布和消除過程的參數(shù)，可表示為隨時間而變化的組織和體液中的藥物濃度。

Pharmacodynamics(PD)：反映血藥濃度與藥理、毒理作用之間的關(guān)系，包括血藥濃度與抗菌作用的關(guān)系。

PK/Pd的結(jié)合：可以反映隨時間而變化的抗菌藥物的抗菌作用。第16頁/共42頁

常用藥代/藥效動力學(xué)參數(shù)及其單位 參數(shù) 中文名

T＞MIC血藥濃度超過最低抑菌濃度的時間

Cmax:MIC血藥濃度峰值與最低抑菌濃度之比

AUC:MIC 藥時曲線下面積與最低抑菌濃度之比

（AUIC）

第17頁/共42頁Time>MICTime>MIC抗生素濃度MIC1

Time(100%)

Time>MIC=血清中抗生素濃度高于MIC的時間段,用%表示B-內(nèi)酰胺類

(青霉素

頭孢菌素

安曲南

碳青霉烯類)克林霉素大環(huán)內(nèi)脂類

紅霉素

克拉霉素TMP/SMzMIC2

30%50%第18頁/共42頁抗生素血藥濃度MIC

時間曲線下面積

另一類抗菌素：24－h(huán)rAUC/MIC決定預(yù)后

24-hrAUC/MIC

氟喹諾酮類氨基糖甙類第19頁/共42頁抗生素后效應(yīng)（PAE）對革蘭陽性細(xì)菌大多數(shù)b-內(nèi)酰胺類抗生素和許多其他抗生素均具有約1?2hr的PAE

對革蘭陰性細(xì)菌大多數(shù)b-內(nèi)酰胺類抗生素的PAE可以忽略氨基糖苷類和氟喹諾酮類抗生素具有≥2hr的PAE第20頁/共42頁藥敏試驗的方法學(xué)半定量…紙片擴(kuò)散法(抑菌圈直徑)MIC法：稀釋法(肉湯、瓊脂)自動化儀法抗生素連續(xù)梯度法(Etest)流式細(xì)胞儀第21頁/共42頁藥敏試驗方法1（紙片擴(kuò)散法〕材料：浸有一定Abs的干燥的圓濾紙片步驟：制備菌懸液－涂平板－貼紙片－孵育－卡尺測量抑菌圈直徑－判定R、I、S優(yōu)點(diǎn)：選藥靈活、便宜、一個平皿可測多個藥缺點(diǎn)：影響因素多適用于快生長菌、部分苛養(yǎng)菌第22頁/共42頁第23頁/共42頁藥敏試驗方法2－肉湯稀釋法4 8 16 32 64128256ug/ml混

混清抗生素倍比稀釋，種菌105CFU/ml，孵育35℃，16-20h，判讀第24頁/共42頁抗感染藥物的不良反應(yīng)毒性反應(yīng)

神經(jīng)系統(tǒng)

中樞神經(jīng)損害神經(jīng)肌肉結(jié)頭阻滯周圍神經(jīng)炎精神癥狀腎肝血液其他過敏反應(yīng)過敏性休克、藥物熱、皮疹、血清病樣反應(yīng)、血管神經(jīng)性水腫等二重感染細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生和擴(kuò)散第25頁/共42頁細(xì)菌耐藥機(jī)制細(xì)菌耐藥

1945年弗萊明的預(yù)言：在不久的將來,青霉素就將在世界普及。缺乏藥品知識的患者很容易會減少劑量,不足以殺滅體內(nèi)所有的細(xì)菌,從而使細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性。現(xiàn)狀醫(yī)生要明白抗生素謹(jǐn)慎使用的原因，必須先要了解細(xì)菌對環(huán)境適應(yīng)的機(jī)制第26頁/共42頁2023/4/1627第27頁/共42頁第28頁/共42頁細(xì)菌耐藥固有耐藥細(xì)菌染色體基因決定的，代代相傳的天然耐藥性。銅綠假單胞菌、卡他莫拉菌對磺胺類革蘭陰性菌對糖肽類抗生素

獲得性耐藥指細(xì)菌在接觸抗生素后，基因自發(fā)性突變或產(chǎn)生新的基因編碼，使本身具有抵抗抗生素而不被殺滅的能力第29頁/共42頁抗生素抗性機(jī)制一、基因突變二、生物化學(xué)機(jī)制點(diǎn)突變結(jié)合轉(zhuǎn)導(dǎo)轉(zhuǎn)化降解或修飾抗生素β-內(nèi)酰胺酶減少細(xì)菌內(nèi)的抗生素濃度干擾抗生素的膜通道流出泵的作用抗生素靶點(diǎn)的改變細(xì)胞壁前體的改變

結(jié)合端改變，從而不能結(jié)合；靶酶的改變

PBP數(shù)量的減少或者親和力降低；核糖體結(jié)合位點(diǎn)的改變第30頁/共42頁微生物的認(rèn)識抗生素的認(rèn)識合理應(yīng)用抗生素第31頁/共42頁抗生素治療的基本策略明確患者是否有感染進(jìn)行合理預(yù)測病原體部位、常見致病菌掌握自己醫(yī)院或社區(qū)的敏感抗生素了解抗生素藥理學(xué)考慮重要的宿主因素盡可能不聯(lián)合使用藥物3天內(nèi)改用窄譜抗生素第32頁/共42頁鑒別診斷是選擇抗生素的基礎(chǔ)；

感染性疾病必備的條件感染嚴(yán)重程度的判斷病原體感染途徑感染部位感染的臨床表現(xiàn)全身、局部輔助檢查WBCC反應(yīng)蛋白

PCT“重錘猛擊”的概念重癥感染：先有感染，在感染的基礎(chǔ)上造成器官功能障礙（神智改變、腎衰竭、呼吸衰竭、凝血功能障礙、肝功能障礙等）或低血壓；重癥：重癥患者，主要矛盾不是感染，第33頁/共42頁選擇抗生素前應(yīng)注意的問題是否有指征是否采集了標(biāo)本，留取了必要的培養(yǎng)最可能的感染部位及致病菌如果有多種選擇何者最佳（藥代動力學(xué)、抗菌譜、副作用、性價比）是否聯(lián)合用藥最佳給藥途徑、劑量培養(yǎng)回報后，是否需調(diào)整療程及耐藥性病人情況第34頁/共42頁宿主因素疾病史用藥史（包括不良反應(yīng)）基礎(chǔ)免疫狀態(tài)肝腎功能特殊人群（老年人、兒童和嬰幼兒、妊娠和哺乳期婦女以及合并用藥的情況）第35頁/共42頁盡可能不聯(lián)合使用藥物

多種藥物聯(lián)合使用可能相互拮抗而不是協(xié)同聯(lián)合應(yīng)用抗生素增加副作用風(fēng)向增加治療成本并增加錯誤給藥的風(fēng)險增加高耐藥菌感染的風(fēng)險第36頁/共42頁抗生素的聯(lián)合用藥指征：

病原菌尚未明確的嚴(yán)重感染單一抗微生物藥物不能控制的混合感染單一抗微生物藥物不能控制的敗血癥和感染性心內(nèi)膜炎等嚴(yán)重感染聯(lián)合用藥可延緩耐藥菌的產(chǎn)生第37頁/共42頁3天原則持續(xù)使用廣譜抗生素3天，能徹底改變宿主的定植菌，出現(xiàn)選擇性耐藥