糖皮質激素在臨床中的應用第1頁，共55頁，2023年，2月20日，星期二概述激素亦稱“荷爾蒙”，希臘文原意為“奮起活動”，它對肌體的代謝、生長、發(fā)育等有重要的調節(jié)作用。臨床常用的皮質激素主要是糖皮質激素。它象一把雙刃劍，合理的使用確實可以藥到病除，如果濫用，也可以帶來嚴重的副作用。第2頁，共55頁，2023年，2月20日，星期二回顧(1)1855年ThomasAddison及其同事報道Addisons病，到1920年才認識到腎上腺皮質障礙;1935年：第一個商品化的腎上腺皮質提取物(分離出天然糖皮質激素---可的松);1948年:人工制備了可的松用于臨床研究;第3頁，共55頁，2023年，2月20日，星期二回顧(2)1949年Hench首次報道應用可的松治療RA,

將可的松（當時叫做化合物E）第一次用于治療英國1位已經臥床3年，年齡26歲女性類風濕關節(jié)炎患者，在應用激素治療后神奇般地能起床行走，這一“極好療效”的報道于1949年報道，曾經引起一時轟動。從此激素被擴大應用于幾乎整個自身免疫性疾病的領域。1950年Hench獲醫(yī)學諾貝爾獎；PhilipHench第4頁，共55頁，2023年，2月20日，星期二回顧(3)1950年：通過對天然皮質激素的化學修飾，產生了各種不同的合成糖皮質激素用于臨床;1953年：市場出現(xiàn)氫化可的松(可的松本身無生物活性);1955年FDA批準強的松（Prednisone）上市;1957年：甲強龍與美卓樂上市。第5頁，共55頁，2023年，2月20日，星期二糖皮質激素的作用糖皮質激素作用廣泛而復雜，且隨劑量不同而異：

生理情況下所分泌的糖皮質激素主要影響物質代謝過程(糖、蛋白質、脂肪、水和電解質代謝);

超生理劑量的糖皮質激素則還有抗炎、抗休克、抗過敏、免疫抑制等藥理作用。第6頁，共55頁，2023年，2月20日，星期二糖皮質激素的臨床應用感染性疾??；自身免疫性疾?。贿^敏性疾病變態(tài)反應性疾?。ㄏ┖吐宰枞苑尾。–OPD）；抗休克；血液病;器官移植斥反應急性脊髓神經損傷；心臟手術體外循環(huán)的預處理和其他大型手術；腫瘤；腎上腺皮質功能減退；各科都用。第7頁，共55頁，2023年，2月20日，星期二腎上腺皮質激素(由外向內順序)鹽皮質激素（mineralocorticoids）--球狀帶（占15%）去氧皮質酮（desoxycorticosterone）、醛固酮（aldosterone）等在體內促進鈉的潴留及鉀的排泄作用很強糖皮質激素（glucocorticoids）--束狀帶（占78%）氫化可的松（hydrocortisone）等受促腎上腺皮質激素（ACTH）的調節(jié)對糖代謝的作用強，對鈉鉀作用相對較弱性激素--網狀帶（占7%）：合成性激素第8頁，共55頁，2023年，2月20日，星期二腎上腺皮質激素通常所指的腎上腺皮質激素為糖、鹽皮質激素不包括性激素臨床常用的腎上腺皮質激素是指糖皮質激素第9頁，共55頁，2023年，2月20日，星期二短效(8-12h)：可的松，氫化可的松中效(12-36h)：潑尼松、潑尼松龍、美卓樂長效(36-54h)：地塞米松

根據(jù)對下丘腦－垂體-腎上腺皮質軸（HPA）抑制時間糖皮質激素分類：第10頁，共55頁，2023年，2月20日，星期二甲強龍生物半衰期12-36h地塞米松生物半衰期36-54h皮質醇波動曲線8AM8AM8AM8AM4PM12Mid4PM12Mid4PM12Mid第11頁，共55頁，2023年，2月20日，星期二GC的分類和特性藥物等效劑量(mg)作用持續(xù)時間(H)血漿半衰期(分鐘)受體親和力鹽皮質激素作用糖皮質激素作用抗炎強度HPA抑制強度時間(天)短效可的松258-12

3010.80.80.811.25-1.50

氫化可的松208-129010011111.25-1.50中效強的松512-366050.84441.25-1.50強的松龍512-362002200.84441.25-1.50甲強龍412-3618011900.55551.25-1.50長效地塞米松0.7536-54100-30071003030502.75倍他米松0.636-54100-300540030-3525503.25第12頁，共55頁，2023年，2月20日，星期二GC的劑量范圍分類劑量(以潑尼松為例)GR占有率小劑量<0.5mg·kg-1·d-150%中劑量0.51.0mg·kg-1·d-1

50~100%大劑量>1.0mg·kg-1·d-1100%沖擊量7.530.0mg·kg-1·d-1

（以甲潑尼龍為例）100%長期服用維持量2.515.0mg/d(兒童2.57.5mg/d)第13頁，共55頁，2023年，2月20日，星期二糖皮質激素作用機制基因調控途徑(經典途徑)非基因調控途徑第14頁，共55頁，2023年，2月20日，星期二基因調控途徑（經典途徑）直接轉錄調控－GRE-促進或抑制靶基因的轉錄；間接轉錄調控－抑制NF-kB,活化蛋白-1(AP-1)的活性；轉錄后水平調控－在炎癥蛋白翻譯時降低mRNA的穩(wěn)定性，減少炎性蛋白的合成；劑量依賴，低劑量有效；任何劑量都與基因調控途徑有關；其效應時間在激素與胞漿受體結合,起效慢，至少30分鐘之后才起效；在潑尼松<30mg/d時呈現(xiàn)明顯的劑量依賴性，30~100mg間依賴性減輕，>100mg后沒有依賴性。第15頁，共55頁，2023年，2月20日，星期二非基因調控途徑經典的受體依賴而非轉錄機制：對eNOS、EGF激活對磷酸酶A2快速抑制；非經典的受體依賴機制：通過胞膜（mGR

）結合而發(fā)揮作用；非受體依賴機制：主要通過細胞質內鈣離子信號及Na+/H+,穩(wěn)定胞質PH來實現(xiàn)；效應時間在激素與胞膜受體結合，起效快，數(shù)秒至數(shù)分鐘內出現(xiàn)；只有在GC濃度較高時才出現(xiàn)沖擊量的機制。第16頁，共55頁，2023年，2月20日，星期二糖皮質激素的基本結構及變異第17頁，共55頁，2023年，2月20日，星期二C1=C2雙鍵結構：糖皮質激素作用

鹽皮質激素作用加強抗炎活性C6甲基化：

親脂性,快速到達作用靶位

組織滲透,靶器官濃度高

迅速起效、增加抗炎活性C9位氟化：

抗炎活性

對HPA軸的抑制

肌肉毒性同時增加療效和副作用HO1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3FC11位羥基化：

才具有抗炎作用

若為酮基則需在肝臟內轉化肝功能不全時則不能轉化無需經肝臟轉化直接起效CH3人工合成的皮質激素甲潑龍第18頁，共55頁，2023年，2月20日，星期二中效GC的蛋白結合率甲強龍為線性蛋白結合，其游離部分是與劑量成正比的。強的松龍為非線性蛋白結合，其游離部分與蛋白結合力有關并受其影響，尤其在劑量低于10mg...第19頁，共55頁，2023年，2月20日，星期二GC的血漿清除率甲強龍的血漿清除率穩(wěn)定，不會隨時間的延長而增加對強的松龍而言，血漿清除率隨著時間的延長而明顯增加第20頁，共55頁，2023年，2月20日，星期二性別和年齡對GC藥代動力學的影響

性別：

—甲潑尼龍的清除率：女性>男性

—強的松龍的清除率：女性<男性年齡：在老年患者

—甲潑尼龍的清除率減少為66%，

—強的松龍的清除率減少為62%第21頁，共55頁，2023年，2月20日，星期二糖皮質激素的作用糖皮質激素作用廣泛而復雜，且隨劑量不同而異：

生理情況下所分泌的糖皮質激素主要影響物質代謝過程(糖、蛋白質、脂肪、水和電解質代謝);

超生理劑量的糖皮質激素則還有抗炎、抗休克、抗過敏、免疫抑制等藥理作用。第22頁，共55頁，2023年，2月20日，星期二糖皮質激素的臨床應用感染性疾??；自身免疫性疾??；過敏性疾病變態(tài)反應性疾?。ㄏ┖吐宰枞苑尾。–OPD）；抗休克；血液病;器官移植斥反應急性脊髓神經損傷；心臟手術體外循環(huán)的預處理和其他大型手術；腫瘤；腎上腺皮質功能減退；各科都用。穿透血腦屏障的能力依次為：甲基強的松龍，地塞米松和氫化可的松第23頁，共55頁，2023年，2月20日，星期二GC的副作用(1)

通常GC的不良反應是在其長期用藥后，而非短期使用（即便是超大劑量）:(1)骨質疏松

(2)類固醇性糖尿病

(3)下丘腦—垂體—腎上腺軸受到抑制

(4)感染

第24頁，共55頁，2023年，2月20日，星期二GC的副作用(2)(5)皮膚病變

(6)白內障和青光眼

(7)精神癥狀

(8)胃腸道反應第25頁，共55頁，2023年，2月20日，星期二注意事項(1)患者在長期服用(尤其是老年患者)GC時，應常規(guī)補充鈣劑和維生素D，以防止骨質疏松的發(fā)生。服用GC期間應經常檢測血糖，以便及時發(fā)現(xiàn)類固醇性糖尿病。GC的給藥時間應定在早晨8時和下午4時，以盡可能符合皮質激素的生理分泌規(guī)律。在撤藥時，應采取逐漸減量隔日服用的方式，以使自身的皮質功能得以逐漸恢復。第26頁，共55頁，2023年，2月20日，星期二

防止各種感染的發(fā)生，特別是防止多重感染的發(fā)生。減少對胃腸道的刺激，可在飯后服用，或加用保護胃粘膜藥物。注意事項(2)第27頁，共55頁，2023年，2月20日，星期二GC應用禁忌癥(1)①腎上腺皮質功能亢進癥；②當感染缺乏有效對因藥物治療,如水痘和霉菌感染等；③病毒感染，如單純皰疹性角膜炎、角膜潰瘍及接種牛痘；④活動性消化性潰瘍；第28頁，共55頁，2023年，2月20日，星期二GC應用禁忌癥(2)

⑤新近做過胃腸吻合術、骨折、創(chuàng)傷修復期；⑥中度以上糖尿?。虎邍乐馗哐獕?由系統(tǒng)性紅斑狼瘡等引起者例外)；⑧妊娠初期和產褥期。第29頁，共55頁，2023年，2月20日，星期二GC應用基本原則(1)嚴格掌握糖皮質激素治療的適應證：糖皮質激素是一類臨床相對適應證較廣的藥物，臨床應用的隨意性較大在感染性疾病中以退熱和止痛為目的使用的情況較為普遍。糖皮質激素有抑制自身免疫的藥理作用，但并不適用于所有自身免疫病治療如慢性淋巴細胞浸潤性甲狀腺炎（橋本?。?型糖尿病、尋常型銀屑病等。第30頁，共55頁，2023年，2月20日，星期二GC應用基本原則(2)合理制訂糖皮質激素治療方案：包括選用品種、劑量、療程和給藥途徑等

1.品種選擇：根據(jù)不同疾病和各種糖皮質激素的特點正確選用糖皮質激素品種；

2.給藥劑量：生理劑量和藥理劑量的糖皮質激素具有不同的作用，應按不同治療目的選擇劑量。第31頁，共55頁，2023年，2月20日，星期二GC應用基本原則(3)3.給藥途徑：包括口服、肌內注射、靜脈注射或靜脈滴注等全身用藥，以及吸入、局部注射、點滴和涂抹等局部用藥。

4.療程：不同的疾病糖皮質激素療程不同：（1）沖擊治療：療程多小于5天。適用于危重癥病人的搶救，如暴發(fā)型感染、過敏性休克、嚴重哮喘持續(xù)狀態(tài)、過敏性喉頭水腫、狼瘡性腦病、重癥大皰性皮膚病、重癥藥疹、急進性腎炎等。第32頁，共55頁，2023年，2月20日，星期二GC應用基本原則(4)（2）短程治療：療程小于1個月。包括應激性治療，適用于感染或變態(tài)反應類疾??；（3）中程治療：療程3個月以內。適用于病程較長且多器官受累性疾病,如風濕熱等；（4）長程治療：療程大于3個月。適用于器官移植后排斥反應的預防和治療及反復發(fā)作、多器官受累的慢性自身免疫?。唬?）終身替代治療：適用于原發(fā)性或繼發(fā)性慢性腎上腺皮質功能減退癥，并于各種應激情況下適當增加劑量。第33頁，共55頁，2023年，2月20日，星期二GC應用基本原則(5)重視疾病的綜合治療：糖皮質激素治療僅是疾病綜合治療的一部分，應結合病人實際情況，聯(lián)合應用其他治療手段；監(jiān)測糖皮質激素的不良反應；注意停藥反應和反跳現(xiàn)象；

1.停藥反應：長期中或大劑量使用糖皮質激素時，減量過快或突然停用可出現(xiàn)腎上腺皮質功能減退樣癥狀，

2.反跳現(xiàn)象：在長期使用糖皮質激素時，減量過快或突然停用可使原發(fā)病復發(fā)或加重，應恢復糖皮質激素治療并常需加大劑量，穩(wěn)定后再慢慢減量。第34頁，共55頁，2023年，2月20日，星期二原發(fā)性腎病綜合征激素應用方法（一）足量激素（以強的松為例）應用方案：適用于MCD、FSGS、IgMN（大量蛋白尿型）、IgAN（大量蛋白尿型）、足細胞病等。第35頁，共55頁，2023年，2月20日，星期二方案1第36頁，共55頁，2023年，2月20日，星期二誘導緩解階段足量強的松2mg/kg·d（按身高的標準體重），最大劑量60mmg/d，分次口服，尿蛋白陰轉后鞏固2周,足量不少于4周。第37頁，共55頁，2023年，2月20日，星期二鞏固維持階段（1）初治患者：進入維持鞏固治療階段，此時為了減輕激素治療的副作用，通常將激素改為單日劑量隔日頓服，改為隔日頓服，改為2mg/kg隔日頓服，改為2mg/kg隔日頓服，改為2mg/kg，隔日晨起頓服4周，然后逐漸減量，每4周減5mg，減至隔日晨頓服0.5mg／kg以后每4周減量2.5mg至停藥，但大多數(shù)醫(yī)生還是進行拖尾維持階段。第38頁，共55頁，2023年，2月20日，星期二復發(fā)或頻復發(fā)或激素依賴的患者強的松減量時采取移行減量，改為原足量兩天量的2/3量(即減去兩天量的1/3)，其中第一天用量維持原強的松劑量一天量改為頓服，第二天用量為原一天量的1/3量改為頓服，隔日晨起交替用藥4周，然后逐漸交替減量，每4周減5mg，先減用量少的一天強的松，直至隔日頓服，減至隔日晨頓服0.5～1mg／kg時維持3月（稱做中劑量維持階段,通常劑量為0.5mg／kg),激素減量的速度應先快后慢(通常在中劑量維持階段后每4周減2.5mg)。第39頁，共55頁，2023年，2月20日，星期二拖尾維持階段減至隔日晨頓服0.5～0.25mg／kg需進行拖尾1～1.5年（以最小劑量維持，通常劑量為0.25mg／kg)（對頻復發(fā)與激素依賴的NS需進行拖尾療法）]。第40頁，共55頁，2023年，2月20日，星期二第41頁，共55頁，2023年，2月20日，星期二強的松減量流程圖第42頁，共55頁，2023年，2月20日，星期二復發(fā)或頻復發(fā)或激素依賴的患者第43頁，共55頁，2023年，2月20日，星期二紫癜性腎炎蛋白尿型強的松減藥方法

第44頁，共55頁，2023年，2月20日，星期二方案2第45頁，共55頁，2023年，2月20日，星期二誘導緩解階段足量潑尼松(潑尼松龍)60mg/(m2·d)或2mg/(kg·d)(按身高的標準體重計算)，最大劑量80mg/d，先分次口服，尿蛋白轉陰后改為每晨頓服，療程6周。第46頁，共55頁，2023年，2月20日，星期二鞏固維持階段隔日晨頓服1.5mg/kg或40mg/m2(最大劑量60mg/d)，共6周，然后逐漸減量（見方案1）。第47頁，共55頁，2023年，2月20日，星期二第48頁，共55頁，2023年，2月20日，星期二第49頁，共55頁，2023年，2月20日，星期二甲基強的松龍沖擊治療甲基強的松龍（MP）沖擊：劑量為15～30mg/(kg·次)(最大量≤1g)，置于10%葡萄糖注射液100ml中靜滴，維持1～2h,連用3d為1個療程,