淋巴細(xì)胞免疫應(yīng)答概述第1頁/共72頁第一節(jié)T淋巴細(xì)胞第二節(jié)B淋巴細(xì)胞第三節(jié)NK細(xì)胞第一部分淋巴細(xì)胞第2頁/共72頁淋巴細(xì)胞（lymphocyte）:是一群具有異質(zhì)性的構(gòu)成免疫系統(tǒng)的主要細(xì)胞，包括T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞和NK細(xì)胞等。淋巴細(xì)胞第3頁/共72頁第一節(jié)T淋巴細(xì)胞

T細(xì)胞的分化發(fā)育

T細(xì)胞的表面分子

T細(xì)胞亞群及其功能第4頁/共72頁一.T細(xì)胞的分化發(fā)育來源于骨髓造血干細(xì)胞隨血液到達(dá)胸腺（thymus）在胸腺內(nèi)發(fā)育成熟移行至外周淋巴組織形成識別各種抗原的T細(xì)胞庫執(zhí)行特異性細(xì)胞免疫應(yīng)答參與對TD抗原的體液免疫應(yīng)答第5頁/共72頁

(一)早期階段

(二)陽性選擇

(三)陰性選擇發(fā)育階段

第6頁/共72頁

胸腺淺皮質(zhì)區(qū),表達(dá)CD2,CD3不表達(dá)CD4和CD8分子，雙陰細(xì)胞（doublenegativecells，DN）向深皮質(zhì)區(qū)遷移,TCRα,β基因重排和表達(dá),使雙陰性細(xì)胞免于凋亡發(fā)育成為CD4,CD8雙陽性細(xì)胞(doublepositivecell,DP)

(一)早期階段第7頁/共72頁表型為TCR+、CD2+、CD3+、CD4+或TCR+、CD2+、CD3+、CD8+的單陽性細(xì)胞

(SP)(二)陽性選擇階段(positiveselection)第8頁/共72頁發(fā)生于深皮質(zhì)區(qū)，DP與胸腺上皮細(xì)胞相遇，其表面的CD4和CD8與胸腺上皮細(xì)胞表面的MHC-I類或MHC-II類分子以適當(dāng)親和力結(jié)合，就被選擇，繼續(xù)發(fā)育成單陽性細(xì)胞（SP），與MHC-I類分子結(jié)合的分化成CD8+T細(xì)胞，與MHC-II類分子結(jié)合分化成CD4+T細(xì)胞。若不能結(jié)合或以高親和力結(jié)合就發(fā)生凋亡而被清除。通過陽性選擇，獲得了自身MHC限制性的識別能力。第9頁/共72頁(三)陰性選擇階段(negativeselection)陰性選擇是去除自身反應(yīng)性T細(xì)胞，實(shí)現(xiàn)自身免疫耐受的關(guān)鍵步驟之一經(jīng)陽性選擇的T細(xì)胞與髓質(zhì)DC和巨噬細(xì)胞提呈的自身肽/MHC復(fù)合物高親和力結(jié)合，則發(fā)生凋亡。第10頁/共72頁發(fā)生在皮質(zhì)與髓質(zhì)交界處，SP細(xì)胞通過TCR識別、高親和力結(jié)合樹突狀細(xì)胞、巨噬細(xì)胞表面的MHC-自身肽復(fù)合物，發(fā)生自身耐受而停止發(fā)育；只有那些不能與樹突狀細(xì)胞、巨噬細(xì)胞表面的MHC-自身肽復(fù)合物結(jié)合的SP才能繼續(xù)發(fā)育為具有識別非己抗原能力的T細(xì)胞。通過陰性選擇，使自身反應(yīng)性T細(xì)胞得以清除,此乃建立中樞性自身耐受的重要機(jī)制之一.第11頁/共72頁陽性和陰性選擇的意義通過陽性和陰性選擇，T細(xì)胞獲得自身MHC限制性和自身免疫耐受，成為具有免疫功能的成熟T細(xì)胞，遷出胸腺，進(jìn)入外周免疫器官，定居于淋巴結(jié)的副皮質(zhì)區(qū)、脾白髓淋巴鞘和外周血中。第12頁/共72頁

TCRab,gd

細(xì)胞因子受體病毒受體

絲裂原受體MHC抗原分化抗原

二、T淋巴細(xì)胞表面分子第13頁/共72頁T-cellreceptors(TCR)TCR可分為TCRαβ和TCRγδ兩種類型；TCRα/β占T細(xì)胞總數(shù)的絕大部分；TCRγ/δ所占比例少.第14頁/共72頁兩條肽鏈構(gòu)成：α、β每條肽鏈分為可變區(qū)和恒定區(qū)(Vα,Cα;Vβ,Cβ)兩條肽鏈的可變區(qū)(Vα+Vβ)構(gòu)成了T細(xì)胞的抗原結(jié)合部位.TCRγ/δ的結(jié)構(gòu)與TCRα/β非常相似TCRab的結(jié)構(gòu)第15頁/共72頁TCR特異性識別抗原決定基－T細(xì)胞表位TCR識別抗原決定基后，能產(chǎn)生抗原識別信號TCR由于胞內(nèi)區(qū)很短，不能傳遞抗原識別信號，需要?jiǎng)e的分子的輔助TCR的功能第16頁/共72頁

CD3與TCR組成TCR-CD3復(fù)合體，分布于T細(xì)胞和部分胸腺細(xì)胞表面，在TCR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中起關(guān)鍵作用。TCR專司特異性識別抗原表位,由CD3向胞內(nèi)傳遞TCR識別信號.

CD3與TCR-CD3復(fù)合體第17頁/共72頁

有絲分裂原受體植物血凝素（phytohemagglutinin，PHA）刀豆蛋白A（concanavalinA，ConA）美洲商陸（pokeweedmitogen，PWM）第18頁/共72頁分化抗原第19頁/共72頁1.CD3:與ＴＣＲ形成TCR－ＣＤ３復(fù)合體，分布于所有成熟Ｔ細(xì)胞和部分胸腺細(xì)胞表面．穩(wěn)定ＴＣＲ結(jié)構(gòu)ＣＤ３胞質(zhì)段含有免疫受體酪氨酸活化基序（ＩＴＡＭ），傳導(dǎo)抗原識別信號．第20頁/共72頁２.ＣＤ４：是Ｔh細(xì)胞ＴＣＲ識別抗原的共受體，其胞外段與ＡＰＣ表面ＭＨＣ－II類分子非多態(tài)樣區(qū)結(jié)合，參與Ｔh細(xì)胞第一活化信號的產(chǎn)生．３.ＣＤ８：是ＣＴＬ的ＴＣＲ識別抗原的共受體，與靶細(xì)胞表面的ＭＨＣ－Ｉ類分子非多態(tài)樣區(qū)結(jié)合，參與ＣＴＬ第一活化信號的產(chǎn)生．第21頁/共72頁第22頁/共72頁４.ＣＤ２：ＬＦＡ－２，ＳＲＢＣＲ人ＣＤ２的配體是ＣＤ５８（ＬＦＡ－３）．Ｔ細(xì)胞表面的ＣＤ２與ＡＰＣ或靶細(xì)胞表面的ＣＤ５８結(jié)合，能增強(qiáng)細(xì)胞間黏附，并直接介導(dǎo)Ｔ細(xì)胞激活．第23頁/共72頁５.ＣＤ２８：表達(dá)于幾乎所有ＣＤ４＋Ｔ細(xì)胞和５０％ＣＤ８＋Ｔ細(xì)胞表面，活化Ｔ細(xì)胞ＣＤ２８表達(dá)水平升高．ＣＤ２８的配體是ＣＤ８０（Ｂ７－１）ＣＤ８６（Ｂ７－２），它們之間結(jié)合提供Ｔ細(xì)胞活化所必需的共刺激信號，即第二信號，是ＡＰＣ／Ｔ，Ｔ／Ｂ相互作用的重要分子基礎(chǔ)．第24頁/共72頁６.ＣＴＬＡ－４（ＣＤ１５２）：主要表達(dá)于活化Ｔ細(xì)胞，靜止Ｔ細(xì)胞不表達(dá)，ＣＤ２８與其配體結(jié)合可誘導(dǎo)ＣＴＬＡ－４表達(dá)．屬抑制性受體，與Ｂ７－１／Ｂ７－２結(jié)合可抑制活化的Ｔ細(xì)胞增殖，對Ｔ細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答起負(fù)調(diào)節(jié)作用．第25頁/共72頁InhibitionofTcellactivationbyCTLA-4第26頁/共72頁---na?veTcell---effectorTcel---memoryTcell三、T細(xì)胞亞群與功能---TcRab+Tcells---TcRgd

+Tcells---CD4+Tcells---CD8+Tcells:NKT細(xì)胞---Th0cell---Th1cell---Th2cell調(diào)節(jié)性T細(xì)胞第27頁/共72頁1.TCRαβT細(xì)胞和TCRγδT細(xì)胞

TCRγδT細(xì)胞：數(shù)量很少，主要參與機(jī)體非特異性免疫防御TCRαβT細(xì)胞：外周血中的T細(xì)胞絕大部分為TCRαβT細(xì)胞，參與特異性免疫應(yīng)答。第28頁/共72頁2.CD4+T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞

CD4+T細(xì)胞（表型為CD3+CD4+CD8-）CD8+T細(xì)胞（表型為CD3+CD4-CD8+）受自身MHC-II類分子的限制受自身MHC-Ⅰ類分子的限制

Tcell細(xì)胞毒性T細(xì)胞CTL輔助性T細(xì)胞ThTh1Th2第29頁/共72頁Ｔh細(xì)胞：通過識別ＡＰＣ表面的抗原肽－ＭＨＣ－ＩＩ類分子復(fù)合物，激活或分泌多種細(xì)胞因子發(fā)揮以下效應(yīng)：輔助Ｂ細(xì)胞活化并產(chǎn)生抗體；輔助ＣＤ８＋Ｔ細(xì)胞活化‘激活巨噬細(xì)胞，增強(qiáng)殺傷胞內(nèi)菌和抗原提呈能力．第30頁/共72頁ＣＴＬ：殺傷機(jī)制有分泌穿孔素，顆粒酶等直接殺傷靶細(xì)胞通過Ｆas／ＦasＬ途徑介導(dǎo)靶細(xì)胞凋亡分泌ＴＮＦ等發(fā)揮殺傷效應(yīng)第31頁/共72頁3.Ｔh０，Th1

和Th2細(xì)胞EnhanceInhibitCytokineproducedTh0Th1Th2Cell-mediatedimmunityHumoralimmunityIFNgIL-2IL-4Il-10IL-4IL-10IL-12IFNgIL-12IFNgIL-4IL-10第32頁/共72頁4.初始T細(xì)胞、活化T細(xì)胞和記憶性T細(xì)胞初始T細(xì)胞（Na?veTcells：未經(jīng)抗原刺激的成熟T細(xì)胞

表達(dá)CD45RA效應(yīng)T細(xì)胞（effectorTcel）：初始T細(xì)胞在受抗原刺激后，活化、增殖分化而成記憶T細(xì)胞（memoryTcell）：初始T細(xì)胞在受抗原刺激后，活化、增殖分化而成，可維持機(jī)體免疫記憶功能，并參與再次免疫應(yīng)答,

表達(dá)CD45RO

第33頁/共72頁5.調(diào)節(jié)性T細(xì)胞:具有免疫抑制作用的CD4+T細(xì)胞(regulatory

T

cell,

Treg或Tr)天然調(diào)節(jié)性T細(xì)胞：CD4+CD25+Tr，抑制CD4+CD８+Ｔ細(xì)胞的活化增殖，并抑制初始Ｔ細(xì)胞和記憶性Ｔ細(xì)胞功能．誘導(dǎo)型調(diào)節(jié)性T細(xì)胞：抗原誘導(dǎo)下生成Tr1細(xì)胞：CD4+Ｔ細(xì)胞在抗原刺激和ＩＬ－１０誘導(dǎo)下生成，表達(dá)ＩＬ－１０，ＴＧＦ－β，ＩＦＮ－γ，ＩＬ－５Th3細(xì)胞：口服低劑量抗原誘導(dǎo)CD4+Ｔh細(xì)胞前體分化而成，分泌ＴＧＦ－β，抑制Ｔh１，Ｔh２．

第34頁/共72頁6.NKT細(xì)胞是一類表達(dá)NK細(xì)胞表面分子NK1.1和TCR-CD3復(fù)合物的T細(xì)胞亞群１.非特異殺傷效應(yīng)，參與固有免疫的效應(yīng)細(xì)胞2.分泌細(xì)胞因子，發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用第35頁/共72頁第二節(jié)B淋巴細(xì)胞一、B淋巴細(xì)胞的分化發(fā)育二、B細(xì)胞的表面標(biāo)志三、B細(xì)胞的亞群及功能第36頁/共72頁一、B淋巴細(xì)胞的分化發(fā)育B細(xì)胞在胎肝和骨髓發(fā)育成熟進(jìn)入外周淋巴組織遇到抗原在生發(fā)中心增殖、突變、選擇抗體親和力成熟，Ig類型轉(zhuǎn)換，產(chǎn)生記憶B和漿細(xì)胞

分泌抗體，介導(dǎo)體液免疫第37頁/共72頁

存在于骨髓中的祖Ｂ細(xì)胞經(jīng)歷前Ｂ細(xì)胞，未成熟Ｂ細(xì)胞而發(fā)育為成熟Ｂ細(xì)胞．祖Ｂ細(xì)胞：開始表達(dá)Ｉgα和Ｉgβ前Ｂ細(xì)胞：開始合成膜型Ｉgμ鏈，表達(dá)由Ｉgμ與Ｉgα，Ｉgβ共同組成的pre－ＢＣＲ，并表達(dá)CD19，MHC-II類分子和CD20（一）中樞發(fā)育（抗原非依賴期）第38頁/共72頁未成熟B細(xì)胞

（immatureBcell）表達(dá)完整膜型IgM，陰性選擇：凡ＢＣＲ與自身抗原高親和力結(jié)合，則發(fā)生凋亡而別清除，不能與自身抗原結(jié)合的Ｂ細(xì)胞克隆將發(fā)育成熟．是B細(xì)胞自身耐受的主要機(jī)制.第39頁/共72頁成熟B細(xì)胞（matureBcell）

同時(shí)表達(dá)mIgM和mIgD，均與Ｉgα和Ｉgβ結(jié)合為復(fù)合物；成熟B細(xì)胞表達(dá)與B細(xì)胞功能相關(guān)的眾多分子：ＣＤ１９，ＣＤ２１，ＣＤ８１組成的輔助受體，補(bǔ)體受體（CR1和CR2）、 絲裂原受體、多種細(xì)胞因子受體，歸巢受體、 MHC-II類分子、CD40。第40頁/共72頁（二）外周發(fā)育（抗原依賴期）發(fā)育成熟Ｂ細(xì)胞遷移至外周免疫器官．接受抗原刺激，在特異性T細(xì)胞輔助下被激活,Ｂ細(xì)胞增殖并形成生發(fā)中心,經(jīng)歷Ig可變區(qū)細(xì)胞超突變,親和力成熟,抗原受體編輯等,大部分分化為漿細(xì)胞并產(chǎn)生抗體，少數(shù)分化為記憶性Ｂ細(xì)胞．第41頁/共72頁二、B細(xì)胞的表面標(biāo)志（一）B細(xì)胞抗原受體（二）細(xì)胞因子受體（三）補(bǔ)體受體（四）Fc受體（五）絲裂原受體（六）MHC抗原（七）CD分子第42頁/共72頁---BCR即B細(xì)胞膜上的免疫球蛋白---成熟B細(xì)胞表達(dá)兩種BCRIg:

IgM、IgD.兩種---BCR的胞內(nèi)區(qū)非常短，僅有三個(gè)氨基酸殘基，與Igα/Igβ異二聚體結(jié)合為復(fù)合體．

Bcellreceptors(BCR)第43頁/共72頁補(bǔ)體受體（complementreceptor,CR）主要是CR1和CR2（即CD35和CD21）CR1：可與補(bǔ)體C3b和C4b結(jié)合，促進(jìn)B細(xì)胞的活化。CR2：配體是C3d，C3d與B細(xì)胞表面CR2結(jié)合亦可調(diào)節(jié)B細(xì)胞的生長和分化；也是EB病毒的受體，這與EB病毒選擇性感染B細(xì)胞有關(guān)。第44頁/共72頁Fc受體IgG的FcII型受體（FcγRII)

與免疫復(fù)合物中的IgGFc段結(jié)合，有利于B細(xì)胞對抗原的捕獲和結(jié)合，以及B細(xì)胞的活化和抗體產(chǎn)生。

Fc受體還可與抗體包被的紅細(xì)胞結(jié)合，如EA花環(huán)，是鑒別B細(xì)胞的傳統(tǒng)方法之一。

IgEFc受體（FcεRⅡ):即CD23分子，是一種B細(xì)胞生長因子受體，可能在B細(xì)胞分化增殖中有重要作用。第45頁/共72頁有絲分裂原受體美洲商陸(PWM)：對T細(xì)胞和B細(xì)胞均有致有絲分裂作用。脂多糖(LPS)：在小鼠，是常用的促有絲分裂原。第46頁/共72頁CD分子第47頁/共72頁B細(xì)胞的特異表面標(biāo)志

CD19表達(dá)于原始至成熟B細(xì)胞，

CD20

表達(dá)嚴(yán)格限定于B細(xì)胞各前體細(xì)胞以及成熟B細(xì)胞，漿細(xì)胞不表達(dá)，

具有重要的生理功能

CD19、CD21、CD81構(gòu)成ＢＣＲ共受體復(fù)合體，參與Ｂ細(xì)胞第一活化信號形成

CD40、CD80及CD86等提供B細(xì)胞活化的協(xié)同刺激信號

第48頁/共72頁ＣＤ４０：分布于Ｂ細(xì)胞，ＤＣ等細(xì)胞表面，ＣＤ４０Ｌ主要表達(dá)于活化的ＣＤ４＋Ｔ細(xì)胞，部分ＣＤ８＋Ｔ細(xì)胞和TCRγδT細(xì)胞表面．Ｔ細(xì)胞表面ＣＤ４０Ｌ與Ｂ細(xì)胞表面ＣＤ４０結(jié)合可提供Ｂ細(xì)胞活化的共刺激信號，是Ｂ細(xì)胞應(yīng)答和生發(fā)中心形成的必要條件．第49頁/共72頁

形成異二聚體表達(dá)于除漿細(xì)胞外不同分化階段的Ｂ細(xì)胞表面，連接ＢＣＲ形成ＢＣＲ復(fù)合物．由兩條低分子量的肽鏈構(gòu)成，胞漿區(qū)很長，含有ＩＴＡＭ，能將ＢＣＲ特異性識別抗原的信號傳入Ｂ細(xì)胞，從而提供Ｂ細(xì)胞活化所需的第一信號．Igα/Igβ(CD79α/β)BCR-Igα/Igβcomplex第50頁/共72頁ＣＤ８０，ＣＤ８６表達(dá)于活化Ｂ細(xì)胞和APC表面，與Ｔ細(xì)胞表面的ＣＤ２８結(jié)合而提供Ｔ細(xì)胞活化的第二信號．第51頁/共72頁三、B細(xì)胞的亞群和分布根據(jù)B細(xì)胞表型的不同，可將其分為二個(gè)亞群：

B1細(xì)胞（CD5+）

B2細(xì)胞（CD5-）第52頁/共72頁B1和B2細(xì)胞的比較B1B2發(fā)生、分化來源胚肝骨髓分布部位腹腔、胸腔、腸壁的固有層外周免疫器官表面標(biāo)志CD5+、CD11+、CD23-、SmIgM+CD5-、SmIgM+SmIgD+、CD23＋應(yīng)答抗原TI-AgTD-Ag是否需要Th輔助否是抗體類型IgM各類抗體主要功能粘膜免疫體液免疫第53頁/共72頁B-1細(xì)胞的主要生物學(xué)功能－主要產(chǎn)生IgM類低親和力抗體－不發(fā)生抗體類別轉(zhuǎn)換－無免疫記憶－屬固有免疫效應(yīng)細(xì)胞，參與對多種細(xì)菌（尤其體腔中）的抗感染免疫；--通過產(chǎn)生IgM類自身抗體參與某些自身免疫病的發(fā)生。第54頁/共72頁MatureB-2Bcell

B-2細(xì)胞的主要生物學(xué)功能-參與體液免疫應(yīng)答：

B細(xì)胞+Ag在Th輔助下活化增殖分化漿細(xì)胞產(chǎn)生高親和力抗體IgG類-抗原提呈：

B細(xì)胞通過BCR攝取Ag處理肽+MHCII提呈抗原給CD4+T細(xì)胞，提供協(xié)同刺激信號-免疫調(diào)節(jié)：活化B細(xì)胞產(chǎn)生多種細(xì)胞因子，參與免疫調(diào)節(jié)第55頁/共72頁第三節(jié)自然殺傷細(xì)胞一、NK細(xì)胞的來源及生物學(xué)特性二、NK細(xì)胞的生物學(xué)作用三、NK細(xì)胞功能的調(diào)節(jié)第56頁/共72頁一、NK細(xì)胞的來源和生物學(xué)特性來源：骨髓造血干細(xì)胞

2.形態(tài)：大顆粒淋巴細(xì)胞，顆粒內(nèi)有穿孔素、顆粒酶（絲氨酸蛋白酶）3.表面分子：

CD16＋(還見于Mf和粒細(xì)胞)CD56＋(NK細(xì)胞特有)4.表面受體：

CD2

IL-2受體、IL-12受體

IFNγ受體

FcγRIII(CD16)-參與ADCC作用第57頁/共72頁效應(yīng)機(jī)制:抗病毒、抗腫瘤（1）胞毒效應(yīng)：ADCC,穿孔素和顆粒酶；Ｆas／ＦasＬ途徑（2）分泌細(xì)胞因子：IFN-α或β、IFN-γ、TNF-β、GM-CSF、M-CSF等多種細(xì)胞因子靶細(xì)胞NK細(xì)胞ADCC二、NK細(xì)胞的生物學(xué)作用第58頁/共72頁三、NK細(xì)胞功能的調(diào)節(jié)NK細(xì)胞可以殺傷某些病毒感染細(xì)胞及腫瘤細(xì)胞，但對正常及未感染細(xì)胞無殺傷作用，表明它們具有能夠識別正常自身組織細(xì)胞和異常組織細(xì)胞的能力。

1.殺傷細(xì)胞活化受體（killercellactivationreceptors，KAR））

含有ＩＴＡＭ2.殺傷細(xì)胞抑制受體（killercellinhibitoryreceptor，KIR））含有ＩＴＩＭ第59頁/共72頁第60頁/共72頁

第二部分免疫應(yīng)答概述第61頁/共72頁免疫應(yīng)答(immuneresponse,Ir):機(jī)體對抗原物質(zhì)的反應(yīng)過程。包括固有免疫應(yīng)答和適應(yīng)性免疫應(yīng)答．第62頁/共72頁（1）固有免疫應(yīng)答（天然免疫或非特異性免疫應(yīng)答）（innate

immunity）長期種系發(fā)育、進(jìn)化而成,個(gè)體出生時(shí)即具備,作用范圍廣,并非針對特定抗原.主要效應(yīng)機(jī)制:皮膚黏膜及其分泌的抑菌/殺菌物質(zhì)具有屏障效應(yīng);體內(nèi)多種非特異性免疫效應(yīng)細(xì)胞和效應(yīng)分子發(fā)揮作用.第63頁/共72頁（2）適應(yīng)性免疫應(yīng)答（特異性免疫應(yīng)答）(adaptive

immunity,Ir):機(jī)體受抗原刺激后,特異性淋巴細(xì)胞識別抗原，發(fā)生活化、增殖、分化或失能、凋亡，進(jìn)而表現(xiàn)出相應(yīng)生物學(xué)效應(yīng)的全過程。分為:-T細(xì)胞