片劑存在的問題及片劑包衣學時三第1頁/共62頁(一)片劑的成型及其影響因素

片劑的成型片劑成型是一個物理壓縮過程。模孔中的顆粒受到上、下沖的擠壓后。首先發(fā)生相對移動或滑動（例如小顆粒擠入到大顆粒的空隙當中），從而排列得更加緊密合理。然后，顆粒被迫發(fā)生塑性或彈性變形，使體積進一步縮小。第2頁/共62頁同時，亦有部分顆粒破碎而生成大量新的、未被污染（未吸附空氣）的顆粒，具有較大的比表面積和表面自由能，因此表現(xiàn)出較強的結合力，加之靜電力的作用，終于使原來松散堆積的顆粒固結成具有一定孔隙率的片狀物即片劑。發(fā)生重新結晶而形成“固體橋”，使眾多的相鄰顆粒借助于這種“固體橋”而聯(lián)接起來。第3頁/共62頁影響成型的因數(shù)

1.藥物的可壓性任何物質都兼有一定的塑性和彈性，若其塑性較大，則稱其為可壓性好。壓縮時主要產生塑性變形，易于固結成型；若彈性較強，則可壓性差，即壓片時所產生的形變趨向于恢復到原來的形狀，致使片劑的結合力減弱或瓦解，發(fā)生裂片和松片等現(xiàn)象。第4頁/共62頁這種彈性復原現(xiàn)象可以用彈性復原率定量地加以測定，其計算公式如下：彈性復原率=Ht-Ho/Ho×100%這種彈性復原現(xiàn)象可以用彈性復原率定量地加以測定，其計算公式如下：

Ht--片劑推出?？缀蟮母叨?，可用卡尺方便地量出Ho──片劑被加壓時的高度。第5頁/共62頁2藥物的熔點及結晶形態(tài)由上述片劑成型理論可知，藥物的熔點較低有利于“固體橋”的形成，在其它條件相同時，藥物的熔點低，片劑的硬度大（但熔點過低，壓片時容易粘沖）；立方晶系的結晶對稱性好、表面積大，壓縮時易于成型；鱗片狀或計狀結晶容易形成層狀排列，所以壓縮后的藥片容易分層裂片，不能直接壓片；樹枝狀結晶易發(fā)生變形而且相互嵌接，可壓性較好，易于成型，但缺點是流動性極差。第6頁/共62頁3．粘合劑和潤滑劑

一般而言，粘合劑的用量意大，片劑愈易成型，但應注意避免硬度過大而造成崩解、溶出的困難。潤滑劑在其常用的濃度范圍以內，對片劑的成型影響不大。但由于潤滑劑往往具有一定的疏水性（如硬脂酸鎂），當其用量繼續(xù)增大時，會過多地覆蓋于顆粒的表面，使顆粒間的結合力減弱，造成片劑的硬度降低。第7頁/共62頁4．水分

顆粒中含有適量的水分或結晶水，有利于片劑的成型。而適量的水分在壓縮時被擠到顆粒的表面形成薄膜，起到一種潤滑作用，使顆粒易于互相靠近，從而片劑易于形成。當壓成的藥片失水后，發(fā)生重結晶現(xiàn)象而在相鄰顆粒間架起了“固體橋”，從而使片劑的硬度增大。第8頁/共62頁5壓力

一般情況下，壓力愈大，顆粒間的距離愈近，結合力愈強，壓成的片劑硬度也愈大，但當壓力超過一定范圍后，壓力對片劑硬度的影響減小。加壓時間的延長有利于片劑成型，并使之硬度增大。第9頁/共62頁

（二）片劑制備中可能發(fā)生的問題及原因分析

裂片和頂裂松片粘沖片重差異超限崩解遲緩

第10頁/共62頁崩解機理簡介

①可溶性成份迅速溶解，形成很多溶蝕性孔洞，致使片劑難以繼續(xù)維持其片狀形式而蝕解潰碎即崩解；

②“固體橋”溶解，結合力消失，片劑作為一個整體就難以繼續(xù)存在，從而發(fā)生崩解；③有些片劑中含有遇水可產生氣體的物質。

④這些崩解劑將吸收水分并發(fā)生體積膨脹，使片劑的結合力被瓦解，從而發(fā)生崩解現(xiàn)象。⑤濕潤熱

片劑吸水后，其中的成份被濕潤產生濕潤熱，這種濕潤熱使片劑中的空氣膨脹，從而造成片劑的崩解。第11頁/共62頁片劑不論是何種崩解機理，水份的滲入是片劑崩解的首要條件，水份的滲入一般是通過毛細管作用滲入：L:液體進入毛細管的距離。R:毛細管半徑;γ：液體表面張力。θ：液體和毛細管的接觸角。η：液體黏度第12頁/共62頁影響崩解的因素

①原輔料的可壓性②顆粒的硬度③壓片力一般情況下，壓力愈大，片劑過硬，難以崩解。④表面活性劑：第13頁/共62頁

⑤潤滑劑⑥粘合劑：粘合力越大，片劑崩解時間越長。一般而言，粘合劑的粘度強弱順序為；動物膠（如明膠）＞樹膠（如阿拉伯膠）＞糖漿＞淀粉漿。⑦崩解劑：就目前國內現(xiàn)有的崩解劑品種而言，一般認為低取代羥丙基纖維素（L-HPC）和羧甲基淀粉鈉（CMS－Na）的崩解效果較好，⑧片劑貯存條件第14頁/共62頁溶出超限

片劑在規(guī)定的時間內未能溶解出規(guī)定量的藥物，即為溶出超限或稱為溶出度不合格，這將使片劑難以發(fā)揮其應有的療效，因為片劑口服后，必須經過崩解、溶出、吸收等幾個過程，其中任何一個環(huán)節(jié)發(fā)生問題都將影響藥物的實際療效。第15頁/共62頁對于片劑和多數(shù)固體劑型（如散劑、膠囊劑等）來說，可用Noyes－Whitney方程可說明劑型中藥物溶出的規(guī)律。Noyes－Whitney方程的形式是：dC/dt=kSCs（4-1）dC/dt─溶出速度K--溶出速度常數(shù)S─溶出質點暴露于介質的表面積Cs--藥物的溶解度第16頁/共62頁①可采用藥物微粉化的方法來增加表面積S，從而加快藥物的溶出速度。②制備研磨混合物③制成固體分散物④吸附于“載體”后壓片難溶性藥物增加溶出速度的主要手段第17頁/共62頁思考題:Glibenclamide

為一水難溶性藥物,在作成固體片劑的考慮因素.Glyburideisawhitetooff-whitecrystallinecompoundwithamolecularformulaofC23H28ClN3O5Sandamolecularweightof494.01.TheglyburideusedinGLUCOVANCEhasaparticlesizedistributionof25%undersizevaluenotmorethan6μm,50%undersizevaluenotmorethan7-10μm,and75%undersizevaluenotmorethan21μm.Inaddition,eachtabletcontainsthefollowinginactiveingredients:microcrystallinecellulose,povidone,croscarmellosesodium,andmagnesiumstearate.Thetabletsarefilmcoated,whichprovidescolordifferentiation.第18頁/共62頁片劑中的藥物含量不均勻

混合不均勻可溶性成份在顆粒之間的遷移也是導致含量不均的重要因素。對小劑量藥物的工藝選擇不當。

第19頁/共62頁片劑的包衣包衣的目的和種類①控制藥物在胃腸道的釋放部位，②控制藥物在胃腸道中的釋放速度③掩蓋苦味或不良氣味④防潮、避光，隔離空氣以增加藥物的穩(wěn)定性。⑤防止藥物的配伍變化。⑥改善片劑的外觀。第20頁/共62頁包衣的種類

糖衣和薄膜衣，其中薄膜衣又分為：胃溶型和腸溶型兩種。無論包制何種衣膜，都要求片芯具有適當?shù)挠捕?，以免在包衣過程中破碎或缺損。同時也要求片芯具有適宜的厚度與弧度，以免片劑互相粘連或衣層在邊緣部斷裂。第21頁/共62頁包衣的方法與設備包衣鍋包衣法，它是一種最經典而又最常用的包衣方法，其中包括普通鍋包衣法（普通滾轉包衣法）和改進的埋管包衣法及高效包衣鍋法第22頁/共62頁第23頁/共62頁

高效包衣鍋

第24頁/共62頁懸浮包衣法第25頁/共62頁包衣的材料與工序1．糖衣①包隔離層其目的是為了形成一層不透水的屏障，防止糖漿中的水分浸入片芯?？晒┻x用的包衣材料有：10%的玉米沅乙醇溶液、15%～20%的蟲膠乙醇溶液、10%的鄰苯二甲酸醋酸纖維素（CAP）乙醇溶液以及10%～15%的明膠漿或30%～35%的阿拉伯膠漿一般包3層～5層。第26頁/共62頁②包粉衣層為了盡快消除片劑的棱角，多采用交替加入糖漿和滑石粉的辦法，在隔離層的外面包上一層較厚的粉衣層。操作時一般采用高濃度的糖漿（重復以上操作15次～l8次，直到片劑的棱角消失。第27頁/共62頁③包糖衣層粉衣層的片子表面比較粗糙、疏松，因此應再包糖衣層使其表面光滑平整、細膩堅實。操作要點是加入稍稀的糖漿，逐次減少用量（濕潤片面即可），在低溫（40℃）下緩緩吹風干燥，一般約包制10層～15層。第28頁/共62頁④包有色糖衣層包有色糖衣層與上述包糖衣層的工序完全相同，目的是為了片劑的美觀和便于識別，區(qū)別僅在于在糖漿中添加了食用色素。每次加入的有色糖漿中色素的濃度應由淺到深，以免產生花斑，一般約需包制8層～15層。第29頁/共62頁⑤打光其目的是為了增加片劑的光澤和表面的疏水性。一般用四川產的米心蠟，常稱為川蠟；用前需精制，即加熱至80℃～100℃熔化后過10O目篩，去除懸浮雜質，并摻入2%的硅油混勻，冷卻后刨成80目的細粉使用，每萬片約用3kg～5kg。第30頁/共62頁薄膜衣

薄膜衣的材料主要分為胃溶型、腸溶型和水不溶型三大類:胃溶型（1）胃溶型

即在胃中能溶解的一些高分子材料，適用于一般的片劑薄膜包衣①羥丙基甲基纖維素（HPMC）②羥丙基纖維素（HPC）③丙烯酸樹脂VI號本品是丙烯酸與甲基丙烯酸酯的共聚物④聚乙烯吡咯烷酮（PVP）

第31頁/共62頁腸溶型

鄰苯二甲酸醋酸纖維素CAP）鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素（HPMCP）鄰苯二甲酸聚乙烯醇酯（PVAP））苯乙烯馬來酸共聚（StyMA）丙烯酸樹脂（甲基丙烯酸與甲基丙烯酸甲酯的共聚物EudragitL）:

腸溶型Ⅰ號腸溶型Ⅱ號腸溶型Ⅲ號第32頁/共62頁水不溶型

①乙基纖維素

②醋酸纖維素

第33頁/共62頁五、片劑的質量檢查（一）外觀性狀（二）片重差異（三）硬度和脆碎度

（四）崩解度（五）溶出度或釋放度（六）含量均勻度第34頁/共62頁硝苯地平片XiaobendipingPianNifedipineTablets本品含硝苯地平(C17H18N2O6)應為標示量的90.0%～110.0％。【性狀】本品為糖衣片，除去糖衣后顯黃色?！捐b別】

(1)取本品的細粉適量（約相當于硝苯地平50mg），加丙酮3ml，振搖提取，放置后，取上清液，照硝苯地平項下的鑒別(1)項試驗，顯相同的反應。(2)取含量測定項下的溶液，照硝苯地平項下的鑒別(2)項試驗，顯相同的結果。第35頁/共62頁【檢查】有關物質避光操作。取本品的細粉適量，加甲醇使成每1ml中含硝苯地平1mg的溶液，振搖，離心，取上清液作為供試品溶液Ⅰ；精密量取供試品溶液Ⅰ適量，加甲醇制成每1ml中含0.2mg的溶液，作為供試品溶液Ⅱ。照硝苯地平項下的方法，自“取硝苯地平有關雜質對照品A和B各10mg”起，依法檢查。按外標法，以峰面積計算出各雜質量；雜質A和B以外的雜質，以對照品溶液Ⅱ中硝苯地平峰計，小于硝苯地平峰面積10%以下的雜質峰忽略不計。各雜質量均不得大于2.0%，其總量不得大于3.0%。第36頁/共62頁溶出度避光操作。取本品，照溶出度測定法(附錄ⅩC第二法)，以0.25%十二烷基硫酸鈉溶液900ml為溶劑，轉速為每分鐘120轉，依法操作，經60分鐘時，取溶液10ml，濾過，濾液作為供試品溶液；另精密量取硝苯地平對照品適量，加同一溶劑定量稀釋成每1ml中含10μg的溶液，作為對照品溶液。照有關物質項下的方法，取上述兩種溶液各20μl，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖。按外標法，以峰面積計算出每片的溶出量。限度為標示量的65%，應符合規(guī)定。第37頁/共62頁含量均勻度避光操作。取本品1片，除去糖衣后，置乳缽中，研細，加氯仿2ml研磨，用無水乙醇分次轉移至50ml量瓶中，加無水乙醇稀釋至刻度，搖勻，用干燥濾紙濾過，精密量取續(xù)濾液5ml（10mg規(guī)格）或10ml（5mg規(guī)格），置25ml量瓶中，用無水乙醇稀釋至刻度，搖勻，照分光光度法（附錄ⅣA），在333nm的波長處測定吸收度，按C17H18N2O6的吸收系數(shù)（）為140計算含量，應符合規(guī)定（附錄ⅩE）。其他除崩解時限應在30分鐘內完全崩解外，應符合片劑項下有關的各項規(guī)定（附錄ⅠA）。第38頁/共62頁【含量測定】避光操作。取本品20片，除去糖衣后，精密稱定，研細，精密稱取適量（約相當于硝苯地平30mg），置乳缽中，加氯仿2ml研磨，用無水乙醇分次定量轉移至100ml量瓶中，加無水乙醇稀釋至刻度，搖勻，濾過，精密量取續(xù)濾液5ml，置50ml量瓶中，加無水乙醇稀釋至刻度，搖勻，照分光光度法（附錄ⅣA），在333nm的波長處測定吸收度，按C17H18N2O6的吸收系數(shù)（）為140計算，即得?！绢悇e】

【貯藏】同硝苯地平?！疽?guī)格】

(1)5mg

(2)10mg第39頁/共62頁Sirolimus免疫抑制劑片劑舉例第40頁/共62頁DirectCompressionTabletsdiltiazemhydrochlorideDiltiazemhydrochlorideisawhitetooff-whitecrystallinepowderwithabittertaste.Itissolubleinwater,methanol,andchloroform.Ithasamolecularweightof450.98.EachtabletofCARDIZEMcontains30mg,60mg,90mg,or120mgdiltiazemhydrochloride.Alsocontains:D&CYellow#10AluminumLake,Alsocontains:D&CYellow#10AluminumLake,FD&CBlue#1AluminumLake(30mgand90mg),hydroxypropylmethylcellulose,lactose,magnesiumstearate,methylparaben,microcrystallinecellulose,silicondioxideandotheringredients.Fororaladministration.第41頁/共62頁FilmtabletsPAXIL?(paroxetinehydrochloridetablets)Paroxetinehydrochlorideisanodorless,off-whitepowder,havingameltingpointrangeof120oto138oCandasolubilityof5.4mg/mLinwater.Eachfilm-coatedtabletcontainsparoxetinehydrochlorideequivalenttoparoxetineasfollows:10mg-yellow(scored);20mg-pink(scored);30mg-blue,40mg-green.Inactiveingredientsconsistofdibasiccalciumphosphatedihydrate,hydroxypropylmethylcellulose,magnesiumstearate,polyethyleneglycols,polysorbate80,sodiumstarchglycolate,titaniumdioxideandoneormoreofthefollowing:D&CRedNo.30,D&CYellowNo.10,FD&CBlueNo.2,FD&CYellowNo.6.第42頁/共62頁Enterictablets(Delayed-ReleaseTablets)(pantoprazolesodium)Pantoprazolesodiumsesquihydrateisawhitetooff-whitecrystallinepowderandisracemic.Pantoprazolehasweaklybasicandacidicproperties.Pantoprazolesodiumsesquihydrateisfreelysolubleinwater,veryslightlysolubleinphosphatebufferatpH7.4,andpracticallyinsolubleinn-hexane.ThestabilityofthecompoundinaqueoussolutionispH-dependent.TherateofdegradationincreaseswithdecreasingpH.Atambienttemperature,thedegradationhalf-lifeisapproximately2.8hoursatpH5.0andapproximately220hoursatpH7.8.PROTONIXissuppliedasadelayed-releasetabletfororaladministration.Eachdelayed-releasetabletcontains45.1mgofpantoprazolesodiumsesquihydrate(equivalentto40mgpantoprazole)withthefollowinginactiveingredients:anhydroussodiumcarbonateNF,mannitolUSP,crospovidoneNF,povidoneUSP,calciumstearateNF,hydroxypropylmethylcelluloseUSP,titaniumdioxideUSP,yellowironoxideNF,propyleneglycolUSP,methacrylicacidcopolymerNF,polysorbate80NF,sodiumlaurylsulfateNF,andtriethylcitrateNF.第43頁/共62頁Effervescenttablets

(ranitidinehydrochloride)EFFERdose?TheempiricalformulaisC13H22N4O3S?HCl,representingamolecularweightof350.87RanitidineHClisawhitetopaleyellow,granularsubstancethatissolubleinwater.Ithasaslightlybittertasteandsulfurlikeodor.ZANTAC25EFFERdoseTabletsfororaladministrationisaneffervescentformulationofranitidinethatmustbedissolvedinwaterbeforeuse.Eachindividualtabletcontains28mgofranitidineHClequivalentto25mgofranitidineandthefollowinginactiveingredients:aspartame,monosodiumcitrateanhydrous,povidone,andsodiumbicarbonate.Eachtabletalsocontainssodiumbenzoate.Thetotalsodiumcontentofeachtabletis30.52mg(1.33mEq)per25mgofranitidine.第44頁/共62頁Chewabletablets第45頁/共62頁Multilayertablets

(aspirin/extended-releasedipyridamole)AGGRENOX?(aspirin/extended-releasedipyridamole)isacombinationantiplateletagentintendedfororaladministration.Eachtabletscontains200mgdipyridamoleinanextended-releaseform