胃癌化療的現(xiàn)狀與前景第1頁，共55頁，2023年，2月20日，星期二發(fā)病情況胃癌的總體發(fā)病率已有明顯下降，但仍是世界上最常見的居第二位的惡性腫瘤，其中60％的病例在發(fā)展中國(guó)家。日本是發(fā)病率最高的國(guó)家，東亞、南美和東歐也是胃癌高發(fā)地區(qū)。北美、東南亞、北非和澳洲為低發(fā)地區(qū)。我國(guó)胃癌死亡率男性為20．93／10萬，女性為10．16／l0萬。西北地區(qū)(青海、寧夏、甘肅)，東南沿海(江蘇、上海、浙江、福建)的發(fā)病宰較高．廣西、廣州、貴州的發(fā)病率低。

第2頁，共55頁，2023年，2月20日，星期二2002、2003江蘇省腫瘤醫(yī)院病種2002年（例）2003年（例）食管癌10711058胃癌354420大腸癌391432第3頁，共55頁，2023年，2月20日，星期二胃癌治療現(xiàn)有水平美國(guó)：II、IIIA、IIIB、IV期5年生存率分別為37％、18％、11％和5％。瑞典：胃體胃竇癌患者的5年生存率為19．4％，

GOJ癌5年生存率為10．4％。日本IA、IB期患者的檢出率較高，這些早期胃癌的5年生存率達(dá)75％，甚至更高。晚期胃癌的中位生存期僅為6-10個(gè)月，5年生存率小于10%。即使能手術(shù)切除的病人，5年生存率總體上講都很差。轉(zhuǎn)移性胃癌幾乎沒有治愈的可能，化療僅僅起姑息作用。第4頁，共55頁，2023年，2月20日，星期二輔助化療現(xiàn)狀

外科手術(shù)治療是仍治療胃癌的主要治療手段。不管行那種術(shù)式，術(shù)后仍有較高的復(fù)發(fā)率，即使是II期病人，大部分病例將死于腫瘤復(fù)發(fā)。輔助化療試圖清除術(shù)后可能存在的殘留微小轉(zhuǎn)移灶，但至今對(duì)胃癌的輔助化療仍有爭(zhēng)議。第5頁，共55頁，2023年，2月20日，星期二胃癌輔助化療薈萃分析結(jié)果第6頁，共55頁，2023年，2月20日，星期二第一個(gè)薈萃分析（1993年）

分析自1980年以來公布的隨機(jī)臨床試驗(yàn)結(jié)果。均采用5－FU為基礎(chǔ)化療方案作為進(jìn)展期胃癌根治術(shù)后的輔助化療方案。分析結(jié)果表明輔助化療對(duì)胃癌術(shù)后的生存沒有影響。

第7頁，共55頁，2023年，2月20日，星期二第二個(gè)薈萃分析（1999年）

分析13個(gè)非亞洲病例的胃癌術(shù)后輔助化療與單純手術(shù)比較的隨機(jī)臨床試驗(yàn)。結(jié)果顯示輔助化療組病例的生存期稍好于單純手術(shù)組，統(tǒng)計(jì)學(xué)取得了邊緣意義。亞組分析發(fā)現(xiàn)輔助化療對(duì)淋巴結(jié)陽性的病例表現(xiàn)出更多的生存意義。

第8頁，共55頁，2023年，2月20日，星期二第三個(gè)薈萃分析（2000年）

分析20個(gè)胃癌術(shù)后輔助化療試驗(yàn)結(jié)果。其中3個(gè)試驗(yàn)采用5－FU單藥治療，7個(gè)試驗(yàn)采用5－FU聯(lián)合蒽環(huán)類化療藥物治療，10個(gè)試驗(yàn)采用5－FU聯(lián)合非蒽環(huán)類化療藥物治療。共3658例病例。當(dāng)2180例病例死亡時(shí)作為該研究的終結(jié)點(diǎn)。分析結(jié)果顯示輔助化療能降低18％的死亡率。按照不同的病期，生存優(yōu)勢(shì)可能將提高2～4個(gè)百分點(diǎn)。這個(gè)研究目前仍在繼續(xù)進(jìn)行中。第9頁，共55頁，2023年，2月20日，星期二最近公布的隨機(jī)臨床試驗(yàn)結(jié)果

第10頁，共55頁，2023年，2月20日，星期二意大利（2002）的一項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)

輔助化療方案：EAP方案；共274例病例；隨機(jī)分成：輔助化療組，單純手術(shù)組；二組均為137例；中位隨訪66個(gè)月；輔助化療組和單純手術(shù)組的總5年生存率分別為52％和48％；5年無病生存率分別為49％和44％。N1－6亞組中，輔助化療組與對(duì)照組的5年總生存率分別為61％和60％；N＞6亞組中，5年總生存率分別為42％和22％。結(jié)果顯示輔助化療能改善N2、N3病人的生存。第11頁，共55頁，2023年，2月20日，星期二2002年韓國(guó)隨機(jī)臨床試驗(yàn)結(jié)果

在FM和FAM聯(lián)合治療組中表現(xiàn)出較高的血液學(xué)毒性。結(jié)果認(rèn)為在5－FU基礎(chǔ)上加MMC和ADM不能提高胃癌手術(shù)的生存期。

5－FU單藥FM組FAM組總5年生存率67．2％67．0％66．7％5年無病生存率62．1％63．3％62．5％416例患者隨機(jī)分成5－FU單藥化療組、FM和FAM

聯(lián)合化療組。中位隨訪91個(gè)月。第12頁，共55頁，2023年，2月20日，星期二法國(guó)（2004）一項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)結(jié)果

205例胃癌隨機(jī)分成：?jiǎn)我皇中g(shù)組（104例）；

LFP輔助化療組（101例）。二組病例的5年生存率均為39％。認(rèn)為輔助化療不能改變術(shù)后的生存期。

第13頁，共55頁，2023年，2月20日，星期二1．胃癌術(shù)后輔助化療結(jié)果仍有分歧。2．II期或II期以上的胃癌可能能在輔助化療中獲得一定的益處。3．5－FU為基礎(chǔ)的聯(lián)合輔助化療是否優(yōu)于單藥化療尚需進(jìn)一步臨床試驗(yàn)。第14頁，共55頁，2023年，2月20日，星期二輔助腹腔化療

第15頁，共55頁，2023年，2月20日，星期二腹膜布散發(fā)生率：腹膜布散是胃癌常見的并發(fā)癥。在胃癌的整個(gè)發(fā)展過程中腹膜轉(zhuǎn)移率超過50％。1983年GITSG）報(bào)道術(shù)后腹膜復(fù)發(fā)率為8％。MDAnderson癌中心的腹膜復(fù)發(fā)率為21％。第16頁，共55頁，2023年，2月20日，星期二腹膜布散的主要原因惡性細(xì)胞脫落入腹腔。漿膜侵犯的范圍有關(guān)，手術(shù)中的脫落。年輕患者的腹膜侵犯率較高。最常用的診斷方法腹腔鏡手術(shù)腹膜腔沖冼細(xì)胞學(xué)檢查。腹膜腔沖洗液細(xì)胞學(xué)陽性提示預(yù)后差。第17頁，共55頁，2023年，2月20日，星期二腹腔區(qū)域化療（IP）能在腫瘤區(qū)域產(chǎn)生一個(gè)較高的細(xì)胞毒藥物濃度，確保藥物均勻分布和腹膜上腫瘤灶充分吸收藥物。IP術(shù)中超熱化療是通過高溫來增進(jìn)藥物對(duì)細(xì)胞的殺傷作用。這種方法是在42－46度溫度之間將含化療藥物的溶液術(shù)中持續(xù)浸泡60－90分鐘，但必需使用一種體外循環(huán)系統(tǒng)，以控制腔內(nèi)溫度，避免局部組織過熱。II期臨床試驗(yàn)都證明IP化療和超熱化療的可行性，但具有一定的毒性。藥物滲透組織的深度和腹膜暴露于藥物中的均勻性問題至今仍未得到解決。第18頁，共55頁，2023年，2月20日，星期二胃癌根治術(shù)（R0）術(shù)中腹腔輔助化療的的8個(gè)報(bào)道(1994-1999) Reference病例數(shù)（例）study/control生存率（%）study/controlPKogaetal.26/212.5-year83/67.3NSHamazoeetal.42/405-year61.3/52.50.02Fujimuraetal.22/183-year68/230.01Yonemuraetal.79/813-year55/380.052Ikeguchietal.78/965-year51/46NSYuetal.125/1235-year54.1/38.10.0278Fujimotoetal.71/705-year69/550.0362Kimetal.52/515-year34.6/31.4NS第19頁，共55頁，2023年，2月20日，星期二輔助化放同步治療

目的：

降低胃癌術(shù)后的局部復(fù)發(fā)率和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率。優(yōu)點(diǎn)：

化療的全身作用放療自身效應(yīng)化療對(duì)放療的增敏作用。第20頁，共55頁，2023年，2月20日，星期二北美協(xié)作試驗(yàn)組組間試驗(yàn)（INT－0116）

(SWOG,ECOG,RTOG,CALGB,NCCTG)1991年至1998年603例胃癌根治術(shù)病例：

1．“不進(jìn)行進(jìn)一步治療的”的對(duì)照組

2．輔助化放療組中位隨訪3．3年治療組和對(duì)照組的3年無病生存率分別為49％和32％（P＝0．001），總生存率分別為52％和41％（P＝0．03）結(jié)果顯示無復(fù)發(fā)生存率治療組比對(duì)照組相對(duì)提高了44％，中位生存期相對(duì)提高了28％二組的中位生存期分別為42個(gè)月和27個(gè)月缺點(diǎn)：治療計(jì)劃相當(dāng)復(fù)雜，實(shí)施有一定難度。約三分之一的病例在治療過程中需修正放療計(jì)劃超過一半的病例表現(xiàn)出III度血液學(xué)毒性，三分之一的病例出現(xiàn)III度胃腸道反應(yīng)。第21頁，共55頁，2023年，2月20日，星期二術(shù)后同步化放療的共識(shí)大部分作者認(rèn)為對(duì)于IB－IV期胃癌根治術(shù)后進(jìn)行輔助化放療是可行的；對(duì)已行合理手術(shù)的病例能從化放療中利益；由于治療方案較復(fù)雜，并且具有較高的毒性，所以在已行足夠手術(shù)清掃后的病例中很難推薦這個(gè)治療方式。第22頁，共55頁，2023年，2月20日，星期二輔助化療今后的策略

上述資料顯示，輔助化療可能對(duì)某些亞組病例有益，但還需通過設(shè)計(jì)嚴(yán)格的臨床試驗(yàn)證實(shí)。最近正在進(jìn)行中的3個(gè)臨床試驗(yàn)采用以順鉑為基礎(chǔ)的化療方案試圖評(píng)價(jià)輔助化療中胃癌中的作用第23頁，共55頁，2023年，2月20日，星期二新輔助化療目的是早期消滅全身的微小轉(zhuǎn)移灶，使原發(fā)腫瘤降期，從而提高根治性手術(shù)率。已經(jīng)完成的許多II期試驗(yàn)均體現(xiàn)出新輔助化療的好處。正在進(jìn)行中的胃癌新輔助治療臨床試驗(yàn)第24頁，共55頁，2023年，2月20日，星期二

今后的研究的方向：新藥或含新藥的聯(lián)合化療方案對(duì)胃癌術(shù)后輔助化療的作用，這些新藥有：TS-1、CPT-11、泰素、泰素帝等。第25頁，共55頁，2023年，2月20日，星期二晚期胃癌化療現(xiàn)狀

第26頁，共55頁，2023年，2月20日，星期二長(zhǎng)期以來，認(rèn)為胃癌是一種對(duì)化療不敏感的腫瘤。已知有幾種藥物對(duì)胃癌有一定的作用，但達(dá)不到完全緩解，緩解時(shí)間短。第27頁，共55頁，2023年，2月20日，星期二絲裂霉素、阿霉素、5－氟尿嘧啶

FAM方案80年代治療胃癌的標(biāo)準(zhǔn)化療方案最早報(bào)道的部分緩解率為50％。單中心和為數(shù)較少的多中心試驗(yàn)報(bào)道FAM方案治療胃癌的部分緩解率低于18％。第28頁，共55頁，2023年，2月20日，星期二5－FU＋阿霉素＋氨甲碟呤

FAMTX方案

隨機(jī)研究顯示FAMTX方案具有較好的部分緩解率（41％），優(yōu)于FAM方案（9％），中位生存期分別為42個(gè)月、29個(gè)月。因此，F(xiàn)AMTX方案成為90年代初治療胃癌的標(biāo)準(zhǔn)方案。第29頁，共55頁，2023年，2月20日，星期二順鉑在胃癌化療中的作用單藥順鉑對(duì)初治和復(fù)治胃癌具有一定療效，實(shí)驗(yàn)證實(shí)的順鉑與5－FU之間的協(xié)同抗瘤作用設(shè)計(jì)出的相關(guān)方案有：

5－FU＋PDD（FP）

5－FU＋CF＋PDD（FLP）

PDD＋EADM＋CF＋5－FU（PELF）

VP－16＋ADR＋PDD（EAP）

VP－16＋5－FU＋CF（ELF）這些方案的非隨機(jī)II期臨床試驗(yàn)有效率為37％－72％，中位緩解期為4－7個(gè)月。第30頁，共55頁，2023年，2月20日，星期二表阿霉素、順鉑、5－FU持續(xù)輸注

ECF方案

II期試驗(yàn)，總緩解率達(dá)77％，完全緩解率為12％。ECF與FAMTX對(duì)照的III期試驗(yàn)：

ECF的緩解率為45％

FAMTX的緩解率為21％（P＝0．0002）ECF取得了較好的中位生存期和總的生存期。這些研究結(jié)果促使研究者們建議ECF方案作為胃癌臨床標(biāo)準(zhǔn)方案。第31頁，共55頁，2023年，2月20日，星期二第三代化療藥物胃癌臨床實(shí)踐

新一代口服5－FU類似物和前體物（如：S－1、卡倍他臏：希羅達(dá)）新一代拓樸異構(gòu)酶抑制劑（伊立替康：CPT-11，開普拓）紫杉醇（泰素）紫杉特爾（泰索帝）草酸鉑（奧沙利鉑）第32頁，共55頁，2023年，2月20日，星期二S-1是喃氟啶和二種新的調(diào)節(jié)藥物（5-氯-2，4-二氫嘧啶和羰化鉀）以1：0.4：1的比率組成的復(fù)合抗癌新藥。5-氯-2，4-二氫嘧啶為分解代謝酶二氫嘧啶脫氫酶抑制劑，羰化鉀具有抑制胃腸道中5-FU磷酸化的作用

S-1單藥治療晚期胃癌臨床試驗(yàn)結(jié)果作者(年份)治療計(jì)劃以往治療例病數(shù)有效率(%)Sakataetal.1998S-12×40–60mg/m2p.o.days1–28q6wn5149(36–62)Koizumietal.2000S-12×40–60mg/dayp.o.days1–28q6wn5144(30–59)Cholletetal.2000S-12×35–40mg/dayp.o.days1–28q5wn3026(12–45)Sugimachietal.1999S-12×50–75mg/dayp.o.days1–28q6wy3154(38–68)Kobayashietal.2002S-12×40–60mg/dayp.o.days1–28q6wyn28253936在I/II期試驗(yàn)中，給予S-180mg/m2/d,第1-第21天，PDD60mg/m2/d,第8天。每5周為1周期。治療25例復(fù)治胃癌的有效率為76%，這個(gè)結(jié)果有待今后進(jìn)一步確認(rèn)。第33頁，共55頁，2023年，2月20日，星期二希羅達(dá)許多國(guó)家已經(jīng)批準(zhǔn)希羅達(dá)用于治療晚期乳腺癌和結(jié)直腸癌，但有關(guān)治療胃癌的資料稀少。希羅達(dá)單藥（1657/m2/d,21天）治療31例（部分為初治病例）晚期胃癌的有效率為19%。希羅達(dá)2500mg/m2/d第1-14天聯(lián)合DDP60mg/m2/d每3周重復(fù)方案具有較好的耐受性。有效率達(dá)68%，但需要進(jìn)一步的試驗(yàn)來確認(rèn)。最近，我們用希羅達(dá)1000mg/m2,q12h×14聯(lián)合DDP80mg/m2，d1，治療9例晚期胃癌，4例部分緩解，緩解期為2－3個(gè)月。第34頁，共55頁，2023年，2月20日，星期二拓樸異構(gòu)酶抑制劑：開普拓

（CPT-11）

CPT-11是一種半合成的拓樸異構(gòu)酶I抑制劑，對(duì)胃腸道腫瘤和其它一些惡性腫瘤具有良好的抗瘤作用。已成為結(jié)直腸癌一線和二線治療的標(biāo)準(zhǔn)治療藥物之一。

CPT-11單藥對(duì)初治胃癌具有中等程度的抗瘤作用第35頁，共55頁，2023年，2月20日，星期二CPT-11單藥治療晚期胃癌臨床試驗(yàn)結(jié)果作者(年份)治療計(jì)劃以往治療病例數(shù)有效率(%)注釋K?hneCPT-11350mg/m2i.v.q3wn4018EnzingerCPT-11125mg/m2/wi.v.×4q6wn3815

15例為食管腺癌和賁門癌Lin&HechtCPT-11125mg/m2/wi.v.×4q6wn/y2614賁門癌除外第36頁，共55頁，2023年，2月20日，星期二泰素單藥治療初治胃癌有效率約為4%-17%，對(duì)復(fù)治胃癌同樣有效。與5－FU聯(lián)合的有效率約29％－65％。泰索帝。單藥治療胃癌的有效率與泰素相似5％－20％。與5－FU聯(lián)合的有效率約22％－86％。奧沙利鉑聯(lián)合5-FU/CF聯(lián)合方案（FOLFOX6）治療初治胃癌，有效率為46%。但到目前為止還沒有單藥治療胃癌的公開資料。奧沙利鉑對(duì)以往含PDD方案治療過的胃癌病例仍然有效，說明奧沙利鉑與順鉑之間缺乏交叉耐藥。

第37頁，共55頁，2023年，2月20日，星期二晚期胃癌化療共識(shí)在過去的幾年中，對(duì)胃癌的化療越來越感興趣。已經(jīng)取得可觀的成就；與支持治療比較，化療能改善轉(zhuǎn)移性胃癌病人的生存和生活質(zhì)量。隨著大量有效新藥的出現(xiàn)，許多研究者正在進(jìn)行老藥與新藥比較。許多新藥和新的聯(lián)合化療方案不僅有望姑息癥狀和延長(zhǎng)生存，而且有可能成為術(shù)后輔助治療和術(shù)前輔助治療方案。如口服氟嘧啶類藥物、紫彬醇類藥物、CPT-11、奧沙利鉑。許多著名的研究正在進(jìn)行中，研究結(jié)果將闡明這些藥物在胃癌治療中的作用。通過II期/III期比較試驗(yàn)，必將確立胃癌最佳治療方案。第38頁，共55頁，2023年，2月20日，星期二胃癌化療今后的趨向

第39頁，共55頁，2023年，2月20日，星期二（一）高危分子生物學(xué)指標(biāo)胃癌中發(fā)現(xiàn)c-erbB2、CyclinE過度表達(dá)與腫瘤的分期、侵襲力、增殖力有關(guān)，VEGF和EGF、αTGF和EGF受體過度表達(dá)與腫瘤的程度有關(guān)聯(lián)，均表示腫瘤惡性程度和預(yù)后差指標(biāo)。細(xì)胞周期抑制器P16MTSI在彌漫型和腸型胃癌中者顯示低表達(dá)，這可能與腫瘤的侵潤(rùn)深度和潛在的轉(zhuǎn)移可能有關(guān)聯(lián)。腫瘤相關(guān)蛋白酶及其抑制劑在腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移中發(fā)揮著重要作用。uPA和PAI-1值升高提示預(yù)后差。二者的水平與胃癌生存有關(guān)。COX回歸分析顯示PAI－1是一個(gè)獨(dú)立預(yù)后因素。另外，uPA又是一個(gè)新的治療靶點(diǎn)。許多研究評(píng)價(jià)了MSI與胃癌臨床結(jié)果的相關(guān)性。MSI與腫瘤內(nèi)的淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)有顯著相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)具有MSI傾向的患者具有較好的預(yù)后。多位點(diǎn)MSI的腫瘤表現(xiàn)出臨床分期早和較長(zhǎng)的生存時(shí)間。這些遺傳學(xué)改變作為胃癌臨床結(jié)果的預(yù)測(cè)指標(biāo)，不僅可以預(yù)測(cè)預(yù)后，而且對(duì)設(shè)計(jì)治療方案具有個(gè)體化指導(dǎo)意義。第40頁，共55頁，2023年，2月20日，星期二（二）胃癌的分子靶治療單克隆抗體SC－1。是從胃印戒細(xì)胞癌患者中分離出的一種人單克隆抗體（50kDa）。體外試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)SC－1具有誘導(dǎo)胃癌細(xì)胞凋亡和抑制增殖的作用。即使使用高劑量，對(duì)其它臟器或組織沒有交叉毒性，這種特異性誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的單抗將成為新的胃癌輔助治療新藥第41頁，共55頁，2023年，2月20日，星期二E-cadherin基因特殊性的突變能在細(xì)胞膜上檢測(cè)出來，并且能構(gòu)建一種突變相關(guān)的單抗。最近，這些E-cadherin突變特異性單抗已經(jīng)用于彌漫型胃癌，陽性率為13％。將植物或細(xì)菌毒素、藥物、放射性元素與這些抗體結(jié)合，可能能特異性地治療一些微小腫瘤，因此有可能成為輔助治療、新輔助治療和聯(lián)合治療的新途徑。第42頁，共55頁，2023年，2月20日，星期二Marimastat是一種金屬基質(zhì)蛋白酶特異性抑制劑?？诜哂辛己玫哪褪苄裕饕拘詾楣趋兰《拘?。采用Marimastat25-100mg口服28天，治療35例初治原發(fā)性原位癌病人，隨后立即做內(nèi)窺鏡評(píng)價(jià)。雖然沒有取得客觀療效，但發(fā)現(xiàn)在腫瘤表面纖維覆蓋物增多，同時(shí)病灶出血減少。在一個(gè)III期試驗(yàn)中，將Marimastat與安慰劑比較，治療369例初治和復(fù)治胃癌，實(shí)驗(yàn)證明治療組明顯延長(zhǎng)了無病生存期，并且有延長(zhǎng)總生存期傾向。

第43頁，共55頁，2023年，2月20日，星期二（三）藥物代謝酶遺傳基因多態(tài)在胃腸道癌化療中的應(yīng)用第44頁，共55頁，2023年，2月20日，星期二葉酸代謝酶基因多態(tài)與5FU化療療效的關(guān)系

5－FU進(jìn)入體內(nèi)后，大約85％的藥物被二氫嘧啶脫氫酶（DPD）滅活。其余部分被胸苷磷酸化酶轉(zhuǎn)化成FUdR。在胸苷激酶的催化下，F(xiàn)UdR進(jìn)一步磷酸化為有活性的5—FU代謝物，5－氟－2－脫氧尿苷一磷酸(FdUMP)。在還原型葉酸輔因子即5，10—亞甲基四氫葉酸（MTHFR）存在條件下，F(xiàn)dUMP與胸苷酸合成酶（TS）形成一種穩(wěn)定的共價(jià)絡(luò)合物。TS能催化dUMP形成dTMP，TS導(dǎo)致dTMP的耗竭，從而干擾DNA的合成和修復(fù)。因此在這個(gè)過程中，DPD、TS以及MTHFR表達(dá)增高將對(duì)5－FU的抗瘤活性和毒性具有一定的影響。第45頁，共55頁，2023年，2月20日，星期二TS存在5種多態(tài)性，分別命名為TSER＊2（2R）、TSER＊3（3R）、TSER＊4（4R）、TSER＊5（5R）、TSER＊9（9R）。研究顯示2R、3R是最重要的等位基因型。Pullarkatt等發(fā)現(xiàn)3R／3R純合子個(gè)體的TSmRNA水平比2R／2R純合子個(gè)體高3．6倍，比2R／3R雜合子個(gè)體高1．7倍。在50例結(jié)直腸癌病例中，2R／2R純合子患者的5－FU化療的有效率（50％）明顯高于3R／3R純合子（9％）和2R／3R雜合子（15％）患者。Yoshinori等對(duì)115例術(shù)后口服5－FU化療胃癌病例進(jìn)行TS基因型分析，發(fā)現(xiàn)3R／3R純合子患者的生存明顯差于2R／2R和2R／3R患者。因此胃腸道病人TS基因型的遺傳多態(tài)性的檢測(cè)有可能成為5－FU化療療效的預(yù)測(cè)指標(biāo)。第46頁，共55頁，2023年，2月20日，星期二亞甲基四氫葉酸還酶（MTHFR）研究發(fā)現(xiàn)MTHFR具有基因遺傳多態(tài)性，最常見的是677C→T多態(tài)和1298A→C多態(tài)，前者在677位點(diǎn)發(fā)生C→T改變，后者在1298位點(diǎn)發(fā)生A→C改變。MTHFR基因這兩個(gè)位點(diǎn)的改變都使其編碼的酶活性顯著降低。從而導(dǎo)致葉酸代謝障礙，使5，10－亞甲基四氫葉酸積聚，從而增加5－FU的抗瘤效應(yīng)。第47頁，共55頁，2023年，2月20日，星期二加拿大作者Cohen等發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸癌患者M(jìn)THFR677C→T變異基因型的比例為61％。研究顯示野生型純合子（C／C）基因型患者經(jīng)5－FU為主方案化療的有效率47％，雜合子（C／T）和變異型純合子（T／T）患者的有效率分別為67％和100％。因此MFHFR基因遺傳多態(tài)性與5－FU化療療效之間具有相關(guān)性。第48頁，共55頁，2023年，2月20日，星期二亞甲基四氫葉酸還原酶基因C677T多態(tài)性與

胃癌患者對(duì)5－FU化療敏感性的關(guān)系第49頁，共55頁，2023年，2月20日，星期二75例晚期胃癌患者中，24例（32．0％）為MTHFRC／C基因型，33例（44．0％）為MTHFRC／T基因型，18例（24．0％）為MTHFRT／T基因型。表1

MTHFR基因型與療效的關(guān)系基因型病例數(shù)PR（％）SD（％）PD（％）C／C242（8．3）9（37．5）13（54．2）C／T335（15．2）19（57．6）9（27．3）T／T1815（83．3）1（5．6）2（11．1）合計(jì)7522（29．3）29（38．7）24（32．0）T／T基因型有效率（83．3％）明顯高于C／C基因型（8．3％）（χ2＝24．01，P＜0．001）同樣明顯高于C／T基因型患者（15．2％）（χ2＝22．7，P＜0．001）

C／C基因型有效率與C／T基因型之間無顯著差異（χ2＝0．6，P＝0．439）第50頁，共55頁，2023年，2月20日，星期二表2不同化療方案中不同MTHFR基因型的有效率化療方案基因型病例數(shù)（例）療效(%)部分緩解穩(wěn)定進(jìn)展L-PF方案C/C80(0.0)3(37.5)5(62.5)C/T111(9.1)5(45.5)5(45.5)T/T86(75.0)0(0.0)2(25.0)CFH方案C/C51(20.0)3(60.0)1(20.0)C/T70(0.0)7(100.0)0(0.0)T/T44(100.0)0(0.0)0(0.0)CFL方案C/C60(0.0)2(33.3)4(66.7)C/T51(20.0)2(40.0)2(40.0)T/T00(0.0)0(0.0)0(0.0)L-PFT方案C/C30(0.0)0(0.0)3(100.0)C/T52(40.