唐氏篩查檢測的要求

和臨床應用2014-6-11譚道勇現(xiàn)在是1頁\一共有41頁\編輯于星期三一唐氏綜合征唐氏綜合征，又名21－三體綜合征，是一種人類最常見的染色體異常引起的疾病發(fā)病率約為1：600－1：80021－三體綜合征的臨床特征：先天性智力障礙特殊面容、精神、體格發(fā)育遲滯器官組織的多發(fā)性畸形(心臟,消化道等)現(xiàn)在是2頁\一共有41頁\編輯于星期三臨床表現(xiàn)癡呆面容

兩眼間距增寬、塌鼻梁，嬰幼兒時常張口伸舌。智力低下

患者智商通常在25～50之間，常有語言發(fā)育障礙，抽象思維能力差。大多數患兒1周歲后方能坐起、3歲時才開始走路。

先天多發(fā)畸形

新生兒期存在第三囟門，枕部扁平，小頭、裂唇、裂腭。四肢軟而無力，通貫手，小指內彎、第二節(jié)缺如。約50％患者有先天性心臟病，常見室間隔缺損、房室通道、房間隔缺損和動脈導管未閉。生育能力幾乎喪失

男性患者無生育能力，女性少數能妊娠和生育?，F(xiàn)在是3頁\一共有41頁\編輯于星期三特征

高發(fā)性

偶發(fā)性

病因不明

無法預防

無法治療現(xiàn)在是4頁\一共有41頁\編輯于星期三誘因病毒感染環(huán)境污染細胞老化射線輻射異常妊娠現(xiàn)在是5頁\一共有41頁\編輯于星期三唐氏胎兒的風險率

隨著孕婦年齡上升，風險率不斷上升需要簡便靈敏的方法篩查出高危孕婦唐氏胎兒發(fā)生率孕婦年齡1:291:501:1131:1901:3851:5751:9101:12091:13521:14481:15294543403835333027252320Source:Dr.MedMichaelSinger,FMHGyn?kologieSource:FMF現(xiàn)在是6頁\一共有41頁\編輯于星期三我國的出生缺陷疾病主要有四種唐氏綜合癥對社會的危害性最為巨大患者平均壽命為16.2歲，且基本喪失生活自理能力，因此給社會和家庭帶來沉重了的負擔。二唐氏篩查的重要性中國出生缺陷現(xiàn)狀現(xiàn)在是7頁\一共有41頁\編輯于星期三侵入性診斷方法

高靈敏度和高風險羊水診斷絨毛膜取樣臍帶血染色體核型分析

靈敏度/特異性>99%易導致流產高檢查費用現(xiàn)在是8頁\一共有41頁\編輯于星期三早期篩查、早期干預

該病尚無有效的預防和治療措施。唯一可以采取的方法就是盡可能盡早在孕期發(fā)現(xiàn)，及時終止妊娠。早期篩查、早期診斷、早期干預、預防患兒出生，是防治本病的重要手段。目前，確診主要是羊水穿刺檢查，但是一項創(chuàng)傷性的檢查，技術要求很高，費用比較貴，全面普及不現(xiàn)實。唐氏篩查就是一項篩選胎兒患唐氏綜合征可能性的檢查，無副作用，簡便經濟，無創(chuàng)傷，適合普及。0.3～1%的流產率現(xiàn)在是9頁\一共有41頁\編輯于星期三有效預防先天缺陷兒，提高人口素質

我國目前每年新生兒2000萬，其中13％～20%患有先天缺陷每一對夫婦都有可能出生先天缺陷兒，給家庭和社會帶來沉重的負擔，不利于人口素質的提高。產前篩查簡便、經濟、無創(chuàng)傷。國家和地方政府出臺了一系列政策支持孕婦產前篩查：如出生缺陷干預工程等現(xiàn)歐美等發(fā)達國家已普遍對孕婦實施了產前篩查,中國目前也正在逐步全面推廣產前篩查?，F(xiàn)在是10頁\一共有41頁\編輯于星期三早期（10～14周）篩查

風險率侵入診斷確認試驗羊水診斷臍帶血診斷絨毛膜取樣早期血清標志物PAPP-A、freeβ-HCG超聲確認胎齡，結合孕婦的種族、體重、年齡等指標=高危+軟件臨床既往史中期血清標志物AFP、β-HCG、uE3高危三唐氏綜合征篩查低危不作進一步檢查中期（15～20周）篩查

風險率現(xiàn)在是11頁\一共有41頁\編輯于星期三血清樣本采集、儲運建議空腹或清淡飲食后抽血，采集靜脈血2-3mL，不抗凝。采血管要注明孕婦姓名、標本號、采血員。對不能在24小時內檢測的標本，應在采血后8小時內盡快處理分離血清，將血清移至微量離心管內-20℃下保存，離心管外寫明編號姓名。采血醫(yī)療機構轉送篩查樣本必須做到：血清標本應在采集后5個工作日內遞送，24小時內到達篩查檢測實驗室。運送的過程中溫度要保持在2℃-8℃?，F(xiàn)在是12頁\一共有41頁\編輯于星期三

孕婦基本信息收集：

孕婦姓名、種族、出生日期、采血日期、體重、月經周期、末次月經、是否雙胎或試管嬰兒、異常生育史、糖尿病史、吸煙史、聯(lián)系電話。

孕周可以用未次月經+超聲學指標(雙頂徑,頭臀長,頭圍等)估計：部分婦女的月經周期不規(guī)則,時間長短不一；未次月經存在嚴重的回憶偏差；有資料報道，約有15%的孕婦即使月經周期正常或規(guī)律，仍會存在多于2周的誤差。現(xiàn)在是13頁\一共有41頁\編輯于星期三影響因素正確的孕齡至關重要：母血清AFP、u

E3隨孕齡增加而增高，而f-?HCG隨孕齡增加而降低。準確估計孕周，可以使篩查的假陽性率降低2%受孕時間★★★★

早孕期超聲★★★

中孕期超聲★★

尿妊娠試驗、月經史★

現(xiàn)在是14頁\一共有41頁\編輯于星期三孕婦體重：隨體重增加，母血清AFP、f-?HCG、μE3下降。I型糖尿病者：母血清f-?HCG、μE3升高。吸煙者：f-?HCG降低3%；μE3降低23%；AFP升高3%現(xiàn)在是15頁\一共有41頁\編輯于星期三雙胎或多胎妊娠雙胎或多胎妊娠中血清標志物較單胎為高目前尚無足夠的雙胎或多胎的正常水平參考值試管嬰兒（IVF胎兒）Frishman對69例IVF進行中孕期產前篩查時發(fā)現(xiàn)，陽性率是普通人群的2倍AFP中位數為0.95MOM，HCG1.22MOM可能與IVF過程中多胚胎移植及激素應用有關目前對IVF胎兒的產前篩查尚需要進一步的研究現(xiàn)在是16頁\一共有41頁\編輯于星期三小知識MOM全寫是MultipleOfMedian，中文是中位數倍數。

中位數意思是一組數據從小到大排序，中間那個數。

在唐氏篩查方法學中或者很多醫(yī)學研究中都采用中位數來代表一組數據的整體水平（為了排除異常大或異常小的情況）。

那MOM怎么得來的呢？計算軟件中針對不同的孕周都有一個中位數與其對應，例如15周孕周，AFP中位數可能是40；16周孕周AFP中位數可能是60。這些中位數是軟件自帶的，也可以理解成是針對不同孕周的正常值。

然后孕婦抽血檢測會得到實際的測試值，也就是血清中含有該指標的真實濃度，那么實際值比上中位數，就得到MOM值，例如孕婦測得15周AFP濃度是60，中位數是40，那MOM就是1.5。現(xiàn)在是17頁\一共有41頁\編輯于星期三四唐氏篩查常用方法孕早期NTmeasurement（胎兒頸項半透明層厚度）PAPP-A,freeβhCG孕中期兩聯(lián)(AFP,hCG)三聯(lián)(AFP,hCG,uE3)

（目前是我國唐氏篩查應用最普遍的方法）四聯(lián)(AFP,hCG,uE3,InhibinA)孕早期結合孕中期PAPP-A,freeβhCG和兩聯(lián)PAPP-A,freeβhCG和三聯(lián)NT,PAPP-A,freeβhCG和四聯(lián)現(xiàn)在是18頁\一共有41頁\編輯于星期三血清標志物結果

(e.g.PAPP-A.freeHCG?)孕婦相關信息

(e.gAge,weight)超聲結果

(e.g.NT)結果分析xxxyyyzzz風險評估結果及報告軟件輸入唐氏篩查報告

三方面信息結合

現(xiàn)在是19頁\一共有41頁\編輯于星期三孕早期

(懷孕9-14周)孕中期（二聯(lián)/三聯(lián)/懷孕15～20周）結合NT檢出率高達到90％以上,減少漏檢更早期檢測，便于早期干預給予臨床更多時間處理結果高準確率，減少羊水穿刺風險缺點：NT檢測技術要求高沒有辦法同時篩查OND（神經管缺陷）檢出率不高，一般只有60～70％目前臨床應用普遍，接受程度高缺點：不利于早期診斷準確率低增加了羊水穿刺的可能唐氏篩查孕早期和孕中期比較現(xiàn)在是20頁\一共有41頁\編輯于星期三篩查方法檢出率[DR]%孕早期NTmeasurement64-70*NTmeasurement,PAPP-A,freeβhCG82-87*孕中期兩聯(lián)

(AFP,hCG)67*三聯(lián)(AFP,hCG,uE3)69*四聯(lián)(AFP,hCG,uE3,InhibinA)81孕早期結合孕中期PAPP-A,freeβhCG和兩聯(lián)PAPP-A,freeβhCG和三聯(lián)NT,PAPP-A和四聯(lián)88-92*89-92*94-96*不同唐氏篩查方法檢出率比較*FromFASTERtrial;MaloneFDetal,First-trimesterorsecond–trimester,screeningorboth,forDownSyndrome.

NEnglJMed,2005;353:2001-11現(xiàn)在是21頁\一共有41頁\編輯于星期三五孕早期唐氏篩查

孕早期產前篩查是在妊娠9—136周，通過檢測孕婦血液中的PAPP-A和β-HCG，結合B超的CRL和NT值，用來檢測胎兒患21-三體綜合征和18-三體綜合征風險的一種無創(chuàng)性檢查。孕早期及中期篩查是針對35歲以下的孕婦群體。高齡產婦須進行產前診斷，無須篩查?，F(xiàn)在是22頁\一共有41頁\編輯于星期三早孕期唐氏篩查流程圖對象:孕9－13＋6周PAPP-A,hCG低風險中孕期篩查高風險超聲核對孕周及胎兒篩查孕齡相差>7

天

重估篩查風險為低風險中孕期篩查存在染色體異常軟指標：如NT增厚遺傳咨詢拒絕產前診斷

孕20-28周系統(tǒng)胎兒超聲檢查介入性產前診斷（絨毛/羊水胎兒染色體）現(xiàn)在是23頁\一共有41頁\編輯于星期三PAPP-A（妊娠相關蛋白A）

PAPP-A是一種是由胎盤合體滋養(yǎng)層和蛻膜分泌的大分子糖蛋白。在懷孕期間，PAPP-A大量產生并釋放到母血循環(huán)中。母血中PAPP-A濃度隨著孕期的增加而不斷升高直到分娩。產后2到3天在體內消失。早孕期唐氏患者母血PAPP-A平均水平是0.44MoM，顯著低于正常。孕中期篩查中PAPP-A濃度在健康母血和有DS母血中相差不大，因此不能作為中期篩查標記物。

現(xiàn)在是24頁\一共有41頁\編輯于星期三freeβ-HCG

HCG是胎盤的滋養(yǎng)層細胞分泌的一種糖蛋白，它是由α和β二聚體的糖蛋白組成。β亞單位是hCG所特異的。

HCG在受精后6天左右開始分泌，60－70天達到高峰。在妊娠的前8周升高很快，以維持妊娠。在大約孕8周達到高峰，之后HCG逐漸下降，直到大約20周達到相對穩(wěn)定。孕婦血清中的hCG主要以完整形式存在，游離β-hCG占總hCG的1%～8%。有報道唐氏綜合征在孕8～14周時游離β-hCG為1.79MoM。

現(xiàn)在是25頁\一共有41頁\編輯于星期三Free?-hCGPAPP-A孕早期血清標志物

11-14周正常水平血清濃度變化現(xiàn)在是26頁\一共有41頁\編輯于星期三

孕早期唐氏綜合癥孕婦指標變化freeβ-HCG妊娠期間，只有1％～8%的HCG是以游離的β亞基存在濃度水平的變化反應染色體異常胎兒PAPP-A由胎盤合體滋養(yǎng)層產生的大分子糖蛋白具有激活補體、起免疫抑制的作用早期的濃度變化反應染色體異常胎兒NT通過超聲檢測早期胎兒頸部半透明層厚度聯(lián)合血清標志物更有效評估唐氏胎兒懷孕10－14周即可檢測現(xiàn)在是27頁\一共有41頁\編輯于星期三CRL(頭臀長)

一般是指由胎兒頭最頂端量至臀部最低處，用B超測定。主要是用來核對孕周。在早孕期篩查中，CRL要求在40—79mm。不同妊娠期的頭臀長

10.6周:40mm11.2周:45mm11.5周:50mm

12.1周:55mm

12.4周:60mm12.6周:65mm

13.2周:70mm13.6周:79mm

現(xiàn)在是28頁\一共有41頁\編輯于星期三NT(頸后透明帶)

正常胚胎淋巴系統(tǒng)健全之前，少部分淋巴液聚集在頸部淋巴囊或淋巴管內，形成頸后透明層。14周后淋巴系統(tǒng)發(fā)育完善，積聚的淋巴液迅速引流至頸內靜脈，頸后透明層隨之迅速消失。

胎兒頸后透明帶一般是在妊娠第11—136周檢測。頸后透明帶增厚提示胎兒唐氏綜合征及其他染色體異常的可能性增加。

現(xiàn)在是29頁\一共有41頁\編輯于星期三fetalnuchaltranslucency

胎兒頸透明度NuchaltranslucencyplacentaAmnioticsac一般在10~13周用超聲波進行測定現(xiàn)在是30頁\一共有41頁\編輯于星期三注意事項采血時間在9-136周B超檢測時間在妊娠11周-136周B超檢測CRL的范圍在40mm-79mm如果在9-106周采血，須囑孕婦在2-3周內來進行B超檢測NT和CRL孕早期篩查后須進行孕中期產前篩查孕中期篩查時間在15-206周雙胎可以進行孕早期篩查，務必要注明有無糖尿病須注明現(xiàn)在是31頁\一共有41頁\編輯于星期三六孕中期唐氏篩查對象:孕15－20＋6周AFP,hCG,uE3低風險常規(guī)產前檢查高風險超聲核對孕周及胎兒篩查孕齡相差>10天

重估篩查風險為低風險常規(guī)產前檢查胎兒結構異?；虼嬖谌旧w異常軟指標遺傳咨詢拒絕產前診斷

孕20-28周系統(tǒng)胎兒超聲檢查介入性產前診斷（羊水/臍帶血胎兒染色體）現(xiàn)在是32頁\一共有41頁\編輯于星期三母血清三聯(lián)指標在胎兒各類缺陷中的濃度狀況

hCG uE3AFP神經管開放 正常 正常 高無腦缺陷 低 低 高Trisomy21 高 低 低Trisomy18 低 低 低 現(xiàn)在是33頁\一共有41頁\編輯于星期三AFPAFP和白蛋白是胎兒血液的正常蛋白成分，主要由胎兒肝臟合成，通過被動轉運方式向羊水和母血中傳遞。正常孕婦血中的AFP會隨著胎兒的發(fā)育而逐步增高。唐氏癥兒由于肝臟發(fā)育不全，AFP合成減少，所以母血中含量相應減少?，F(xiàn)在是34頁\一共有41頁\編輯于星期三0.20.230.50.71.01.524

AFP(MoM)唐氏綜合癥正常母血AFP正常人群和唐氏癥人群分布曲線現(xiàn)在是35頁\一共有41頁\編輯于星期三HCGHCG是由胎盤滋養(yǎng)葉細胞合成和分泌。在中期妊娠(16-20周，即唐氏癥的篩查時間段)，正常孕婦的血中HCG水平已下降為維持量而唐氏癥兒的胎盤成熟較正常胎兒