治療阿爾茲海默病藥膽堿酯酶抑制藥第1頁/共62頁目錄1.學(xué)習(xí)要點2.抗帕金森病藥3.治療阿爾茨海默病藥4.小結(jié)第2頁/共62頁學(xué)習(xí)要點掌握左旋多巴的藥理作用、臨床應(yīng)用和不良反應(yīng)。熟悉卡比多巴、司來吉蘭、托卡朋、溴隱亭、金剛烷胺、苯海索的藥理作用和臨床應(yīng)用。熟悉治療阿爾茨海默病藥的分類及各藥的特點。第3頁/共62頁概述中樞神經(jīng)退行性疾病是一組因中樞神經(jīng)元退行變性、脫失而引起的慢性進行性神經(jīng)系統(tǒng)疾病。主要包括帕金森?。╬arkinsondisease，PD）、阿爾茨海默?。╝lzheimerdisease，AD）、亨廷頓病（huntingtondisease，HD）、肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥（amyotrophiclateralsclerosis，ALS）等。雖然本組疾病的病因和病變的部位各不相同，但神經(jīng)細胞發(fā)生退行性病理學(xué)改變是其共同的特征。第4頁/共62頁概述流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，帕金森病和阿爾茨海默病主要發(fā)生于中老年。隨著社會發(fā)展，人口老齡化問題日益突出，該類疾病成為僅次于心血管疾病和癌癥，嚴重影響人類健康和生活質(zhì)量的第三位疾病。目前除帕金森病患者通過合理用藥可延長其壽命和提高生活質(zhì)量外，其余疾病的治療效果還難以令人滿意。本章重點介紹治療帕金森病和阿爾茨海默病藥。第5頁/共62頁第一節(jié)抗帕金森病藥第6頁/共62頁第一節(jié)抗帕金森病藥帕金森?。╬arkinsondisease，PD）是神經(jīng)系統(tǒng)常見的慢性進行性退變疾病。該病典型臨床癥狀為靜止震顫、肌肉僵直、運動遲緩和姿勢反射受損，嚴重患者伴有記憶障礙和癡呆等癥狀。如不進行及時有效的治療，病情呈慢性進行性加重，晚期往往全身僵硬，活動受限，嚴重影響生活質(zhì)量。臨床上PD分為原發(fā)性、動脈硬化性、老年性、腦炎后遺癥及化學(xué)藥物中毒性等五類，但均會出現(xiàn)類似原發(fā)性帕金森病的癥狀，故又稱為帕金森綜合征（parkinsonism）。第7頁/共62頁第一節(jié)抗帕金森病藥多年來學(xué)者們曾經(jīng)提出多種帕金森病的病因?qū)W說，如多巴胺缺失學(xué)說、興奮性神經(jīng)毒性學(xué)說、氧自由基學(xué)說、線粒體功能障礙學(xué)說等，但到目前為止，只有多巴胺缺失學(xué)說得到大多數(shù)學(xué)者的公認。該學(xué)說認為帕金森病是因紋狀體內(nèi)缺乏多巴胺（DA）所致，其主要病變在黑質(zhì)。黑質(zhì)中多巴胺能神經(jīng)元發(fā)出上行纖維到達紋狀體的尾核及殼核組成多巴胺能神經(jīng)通路，該通路對脊髓前角運動神經(jīng)元起抑制作用；同時尾核中還有膽堿能神經(jīng)通路，以乙酰膽堿（Ach）為遞質(zhì)，對脊髓前角運動神經(jīng)元起興奮作用。正常時兩種遞質(zhì)處于平衡狀態(tài)，共同調(diào)節(jié)運動功能。PD患者因黑質(zhì)有病變，DA合成減少，使紋狀體內(nèi)DA含量降低，造成多巴胺能神經(jīng)功能減弱，膽堿能神經(jīng)功能則相對占優(yōu)勢，因而出現(xiàn)帕金森病的肌張力增高癥狀。第8頁/共62頁第一節(jié)抗帕金森病藥抗帕金森病藥是指能夠增強中樞多巴胺能神經(jīng)功能或降低中樞膽堿能神經(jīng)功能、緩解帕金森病臨床癥狀的藥物。迄今為止，所有藥物均為對癥治療藥，并不能根治帕金森病。臨床常用治療帕金森病的藥物有：第9頁/共62頁第一節(jié)抗帕金森病藥（一）擬多巴胺類藥1.多巴胺前體藥：左旋多巴。2.左旋多巴增效藥（1）氨基酸脫羧酶（AADC）抑制藥：卡比多巴、芐絲肼。（2）MAO-B抑制藥：司來吉蘭。（3）COMT抑制藥：硝替卡朋、托卡朋、恩他卡朋。3.DA受體激動藥：溴隱亭。4.促多巴胺釋放藥：金剛烷胺。（二）中樞抗膽堿藥苯海索、苯扎托品。第10頁/共62頁第一節(jié)抗帕金森病藥一、擬多巴胺類藥（一）多巴胺前體藥左旋多巴左旋多巴（levodopa，L-dopa）是DA遞質(zhì)合成的前提物質(zhì)，作為藥用。我國目前由豆科植物常綠油麻藤（MucunasempervirensHemsl.）的種子──藜豆中提取制得，也可人工合成。圖14-1左旋多巴分子結(jié)構(gòu)圖第11頁/共62頁第一節(jié)抗帕金森病藥【體內(nèi)過程】左旋多巴口服易吸收，主要在小腸經(jīng)主動轉(zhuǎn)運迅速吸收。吸收后，迅速在外周被多巴脫羧酶脫羧轉(zhuǎn)化為DA，加上肝臟的首過效應(yīng)，僅約1%的左旋多巴進入中樞發(fā)揮作用。大量蓄積在外周的DA可引起不良反應(yīng)。用藥0.5~2h達血藥高峰濃度，t1/2為1~3h。本藥的吸收與胃排空時間與胃液的pH值有關(guān)。胃排空延緩和酸度增加，均可降低其生物利用度。其主要經(jīng)肝臟代謝，均迅速由腎排泄。若能同時服用外周多巴脫羧酶抑制劑如卡比多巴（carbidopa）和芐絲肼（benserazide），左旋多巴在外周的轉(zhuǎn)化減少，可使進入腦內(nèi)的左旋多巴增加并減少其不良反應(yīng)的發(fā)生。第12頁/共62頁第一節(jié)抗帕金森病藥【藥理作用與作用機制】左旋多巴容易通過血腦屏障進入腦組織，而在腦內(nèi)脫羧酶的作用下生成DA，補充了紋狀體中DA的不足，產(chǎn)生治療帕金森病的作用。DA不易通過血腦屏障進入腦組織，因此服用DA不具有抗帕金森病的作用。左旋多巴可廣泛用于治療各種類型PD病人，但對吩噻嗪類抗精神病藥引起的錐體外系反應(yīng)無效，因吩噻嗪類藥物已阻斷了中樞DA受體，使DA無法發(fā)揮作用。第13頁/共62頁第一節(jié)抗帕金森病藥【臨床應(yīng)用】1.帕金森病左旋多巴對約75%的帕金森病患者具有顯著療效，尤其是用藥初期療效顯著。用藥2~3周后，患者感覺良好，抑郁和淡漠癥狀改善，能關(guān)心周圍環(huán)境，思維清晰敏捷，聽覺和口語學(xué)習(xí)能力也明顯改進，生活質(zhì)量明顯改善。用藥1~6個月后才出現(xiàn)體征的明顯改善，獲得最大療效。一般對輕癥及年輕患者療效較好，而對重癥及年老患者療效較差。這可能與重癥患者黑質(zhì)-紋狀體殘存的多巴胺能神經(jīng)較少有關(guān)。另外該藥對肌肉僵直及運動困難者療效較好，而對肌肉震顫者療效較差。這可能與肌肉震顫者同時伴有5-羥色胺能神經(jīng)功能紊亂有關(guān)。第14頁/共62頁第一節(jié)抗帕金森病藥2.肝昏迷左旋多巴還可用于急性肝功能衰竭所致的肝昏迷。正常情況下，機體蛋白質(zhì)代謝產(chǎn)物苯乙胺和酪胺在肝臟被氧化解毒。肝昏迷時，苯乙胺和酪胺氧化解毒功能減弱，血中濃度升高，并大量進入腦內(nèi)，經(jīng)β-羥化酶形成“偽遞質(zhì)”----羥苯乙胺醇（鱆胺）和苯乙胺醇，取代了正常遞質(zhì)去甲腎上腺素（NA），使神經(jīng)功能紊亂。用左旋多巴后，在腦內(nèi)轉(zhuǎn)化成DA，并進一步轉(zhuǎn)成NA，與偽遞質(zhì)相競爭，糾正神經(jīng)傳導(dǎo)功能的紊亂，使患者由昏迷轉(zhuǎn)為蘇醒。這一作用并未根本改善肝功能，僅為輔助治療。第15頁/共62頁第一節(jié)抗帕金森病藥【不良反應(yīng)】左旋多巴的不良反應(yīng)大多是由于左旋多巴在外周生成的DA大量堆積所引起。1.胃腸道反應(yīng)治療早期出現(xiàn)厭食、惡心、嘔吐或上腹部不適，這是由于DA刺激延髓催吐化學(xué)感受區(qū)所致。繼續(xù)使用可產(chǎn)生耐受性而逐漸消失。偶見消化性潰瘍出血和穿孔。2.心血管反應(yīng)部分病人（約1/3）早期會出現(xiàn)輕度體位性低血壓，繼續(xù)用藥也可產(chǎn)生耐受性。另外也因興奮β受體，引起心律失常。3.異常不隨意運動長期用藥的病人（約50%）可出現(xiàn)異常的不隨意運動，表現(xiàn)為面舌抽搐、怪相、搖頭及雙臂雙腿或軀干做各種各樣的搖擺運動，偶見喘息樣呼吸或過度呼氣。還可出現(xiàn)“開-關(guān)現(xiàn)象”（on-offphenomenon），表現(xiàn)為患者突然出現(xiàn)多動不安（開），而后又肌強直性運動不能（關(guān)），兩種現(xiàn)象交替出現(xiàn)，嚴重影響病人的正?；顒?。第16頁/共62頁第一節(jié)抗帕金森病藥4.劑末現(xiàn)象又稱療效減退或劑末惡化，長期用藥后出現(xiàn)有效作用時間縮短，如PD運動或非運動癥狀的復(fù)現(xiàn)或加重，癥狀隨血藥濃度發(fā)生規(guī)律性波動?？稍黾臃幋螖?shù)或劑量，或改用緩釋劑，或合用MAO-B抑制藥、COMT抑制藥、多巴胺受體激動藥以改善癥狀。5.精神障礙部分患者可出現(xiàn)焦慮、失眠、噩夢、幻覺、妄想、抑郁以及輕度躁狂等。嚴重者需減量或完全停藥?！舅幬锵嗷プ饔谩?.維生素B6為多巴脫羧酶的輔基，可增加左旋多巴的外周副作用，故服用左旋多巴時應(yīng)禁用維生素B6。2.抗精神病藥和利血平能耗竭黑質(zhì)-紋狀體中DA神經(jīng)元的遞質(zhì)，使左旋多巴的療效減弱，故不宜與左旋多巴合用。第17頁/共62頁第一節(jié)抗帕金森病藥（二）左旋多巴增效藥1.氨基酸脫羧酶（AADC）抑制藥（1）卡比多巴：卡比多巴（carbidopa）是α-甲基多巴肼的左旋體，由于卡比多巴有較強的脫羧酶抑制作用及不能通過血腦屏障而進入腦內(nèi)，單獨使用卡比多巴無治療作用。和左旋多巴合用時，不僅可減少左旋多巴的用量和提高左旋多巴的療效，加快左旋多巴起效時間，還可明顯減輕和防止左旋多巴外周的副作用。臨床上卡比多巴是左旋多巴治療震顫麻痹的重要輔助藥，常與左旋多巴合用，按劑量比1:10組成復(fù)方多巴制劑，如信尼麥或心寧美（sinemet）及其控釋劑（sinemetCR），是治療帕金森病的首選藥。（2）芐絲肼：芐絲肼（benserazide）的作用機制和臨床應(yīng)用與卡比多巴相同，其復(fù)方制劑是芐絲肼與左旋多巴以1:4的比例配伍，制劑名為美多巴，也是常有藥物。第18頁/共62頁第一節(jié)抗帕金森病藥2.MAO-B抑制藥司來吉蘭【體內(nèi)過程】司來吉蘭（selegiline，思吉寧）口服迅速吸收，0.5h達血漿高峰濃度。生物利用度低，僅平均10%的原型藥物進入循環(huán)系統(tǒng)（個體差異大）。司來吉蘭親脂且略呈堿性，可迅速滲入各組織，包括腦。血漿蛋白結(jié)合率為80%。主要通過肝代謝為去甲基司來吉蘭、左旋甲基苯丙胺及左旋苯丙胺。t1/2為1.6h。代謝物主要隨尿液排泄，15%隨糞便排泄。由于司來吉蘭不可逆地抑制MAO-B受體，臨床作用時間不取決于其清除率，所以每日一次劑量已足夠。第19頁/共62頁第一節(jié)抗帕金森病藥【藥理作用】司來吉蘭是一種選擇性和不可逆性單胺氧化酶-β（MAO-B）抑制藥，抑制多巴胺的再攝取及突觸前受體。降低黑質(zhì)-紋狀體內(nèi)DA降解，使多巴胺濃度增加；該藥又是抗氧化藥，抑制黑質(zhì)-紋狀體的超氧陰離子和羥自由基生成。司來吉蘭與左旋多巴合用，能增加及延長左旋多巴的效應(yīng)，降低左旋多巴的用量，減少外周不良反應(yīng)，并能消除長期單獨使用左旋多巴出現(xiàn)的“開-關(guān)現(xiàn)象”。該藥對腸道MAO-A無作用，不會產(chǎn)生MAO非選擇性抑制藥所引起的高血壓危象。第20頁/共62頁第一節(jié)抗帕金森病藥【臨床應(yīng)用】單用治療早期帕金森病，或與左旋多巴及外周多巴脫羧酶抑制藥合用。與左旋多巴合用特別適用于治療運動波動例如由于大劑量左旋多巴治療引起的劑末波動現(xiàn)象。該藥是目前PD保護性治療的首選藥物之一?！静涣挤磻?yīng)】可出現(xiàn)口干，短暫血清轉(zhuǎn)氨酶升高及睡眠障礙（如失眠）。由于司來吉蘭能增加左旋多巴效應(yīng)，左旋多巴副作用也會增加，如出現(xiàn)不隨意運動、惡心，精神錯亂、體位性低血壓等。所以兩藥聯(lián)用時，左旋多巴劑量至少應(yīng)降低30%。大劑量司來吉蘭及同時服用含高酪胺食品可能引發(fā)血壓增高。運動員慎用。第21頁/共62頁第一節(jié)抗帕金森病藥3.COMT抑制藥托卡朋、硝替卡朋、恩他卡朋左旋多巴可經(jīng)COMT代謝轉(zhuǎn)化為3-O-甲基多巴（3-OMD），后者可與左旋多巴競爭轉(zhuǎn)運載體而影響左旋多巴的吸收和進入腦組織。托卡朋（tolcapone）、硝替卡朋（nitecapone）和恩他卡朋（entacapone）通過抑制COMT既可降低左旋多巴的降解，又可減少3-OMD對其轉(zhuǎn)運入腦的競爭性抑制作用，提高左旋多巴的生物利用度和在紋狀體中的濃度。COMT抑制劑能改變血漿左旋多巴藥動學(xué)過程，不增加左旋多巴血漿最大濃度（Cmax）或延長其半衰期，而增加其生物利用度，并減少左旋多巴高峰劑量出現(xiàn)的不良反應(yīng)，減少左旋多巴長期治療后發(fā)生的癥狀波動，延長左旋多巴血濃度。延遲左旋多巴出現(xiàn)運動障礙的時間，在“開-關(guān)現(xiàn)象”的副作用中增加“開”時間，減少“關(guān)”時間。托卡朋有利于克服左旋多巴的劑末現(xiàn)象。硝替卡朋、恩他卡朋不易通過血腦屏障，僅在外周發(fā)揮作用，不影響腦內(nèi)的COMT。托卡朋在腦內(nèi)及周圍血中均起作用，托卡朋主要副作用是損害肝臟，須嚴密監(jiān)測肝功能，尤其在用藥的前3個月。恩他卡朋對肝臟無嚴重損害，但有腹瀉、頭痛、多汗、口干、氨基轉(zhuǎn)移酶升高、尿色變黃等不良反應(yīng)。第22頁/共62頁第一節(jié)抗帕金森病藥（三）DA受體激動藥1.溴隱亭溴隱亭（bromocriptine）屬麥角堿類，為DA受體激動藥，興奮黑質(zhì)-紋狀體和下丘腦-垂體通路的DA受體，治療帕金森病強度與左旋多巴相似，對重癥患者也有效，改善震顫效果好，但不良反應(yīng)多，如胃腸道反應(yīng)、直立性低血壓、精神錯亂等，僅用于不能耐受左旋多巴者。第23頁/共62頁第一節(jié)抗帕金森病藥2.普拉克索普拉克索（pramipexole）是新一代非麥角堿類選擇性D2和D3受體激動藥。商品名為森福羅，該藥具有療效快、作用持久、用藥較為安全、毒副作用小的特點，能有效改善早期及晚期帕金森病的運動癥狀，延緩和減輕左旋多巴相關(guān)運動并發(fā)癥的發(fā)生和程度，并能緩解帕金森病伴有的抑郁癥狀。在改善晚期PD的功能障礙上優(yōu)于溴隱亭。第24頁/共62頁第一節(jié)抗帕金森病藥（四）促多巴胺釋放藥金剛烷胺（amantadine）最初為抗病毒藥，后發(fā)現(xiàn)有抗帕金森病作用，能促進多巴胺能神經(jīng)末梢釋放DA，但療效不及左旋多巴。其特點為起效快、持續(xù)時間短、作用弱。對帕金森病的少動、強直、震顫均有改善作用，對伴有異動癥患者可能有幫助。腎功能不全、癲癇、嚴重胃潰瘍、肝病患者慎用，哺乳期婦女禁用。第25頁/共62頁第一節(jié)抗帕金森病藥二、中樞抗膽堿藥多年來，中樞抗膽堿藥一直是治療帕金森病最有效的藥物，但直至左旋多巴的問世，此藥的使用減少，但對輕癥患者，或因副作用和禁忌癥不能耐受左旋多巴及左旋多巴治療無效的患者仍然有效。此外，與左旋多巴合用時，還可使半數(shù)以上患者的癥狀得到進一步改善。第26頁/共62頁第一節(jié)抗帕金森病藥

苯海索（benzhexol）又稱安坦（artane）?？诜孜眨淄高^血腦屏障，通過阻斷中樞膽堿受體而減弱黑質(zhì)-紋狀體通路中Ach的作用?？拐痤澬Ч?，也能改善運動障礙和肌肉強直，但對腦內(nèi)僵直且運動遲緩的療效較差。對由吩噻嗪類抗精神病藥引起的錐體外系反應(yīng)有效。外周抗膽堿作用為阿托品的1/3~1/10，閉角型青光眼、前列腺肥大者慎用。苯扎托品（benzatropine，芐托品）作用近似阿托品，具有抗膽堿和抗組胺作用，且有局部麻醉和對大腦皮層運動中樞有抑制作用。用于治療帕金森病和藥物引起的帕金森綜合征，其外周副作用較輕。第27頁/共62頁第一節(jié)抗帕金森病藥表14-1常見抗帕金森病藥的比較藥物藥理作用臨床應(yīng)用不良反應(yīng)左旋多巴（levodopa，L-dopa）易通過血腦屏障進入腦組織，在腦內(nèi)脫羧生成DA，補充紋狀體內(nèi)DA的不足，產(chǎn)生治療震顫麻痹的作用帕金森病、肝昏迷厭食、惡心、嘔吐、心律失常、異常不隨意運動、精神障礙卡比多巴（carbidopa）較強的脫羧酶抑制劑，不能通過血腦屏障而進入腦內(nèi)，和左旋多巴合用時，可減少左旋多巴的用量和提高左旋多巴的療效與左旋多巴合用組成復(fù)方多巴制劑治療帕金森病，單獨使用無治療作用可減輕左旋多巴外周的毒副作用第28頁/共62頁第一節(jié)抗帕金森病藥表14-1常見抗帕金森病藥的比較司來吉蘭（selegiline）選擇性抑制紋狀體中MAO-B，減少DA降解與左旋多巴合用治療帕金森病口干，偶見體位性低血壓托卡朋（tolcapone）抑制COMT，減少左旋多巴的降解與左旋多巴合用治療帕金森病肝損害溴隱亭（bromocriptine）DA受體直接激動藥，興奮黑質(zhì)-紋狀體和下丘腦-垂體通路的DA受體帕金森?。ㄒ虿涣挤磻?yīng)多，僅適用不能耐受左旋多巴者）較多，體位性低血壓，精神錯亂等。第29頁/共62頁第一節(jié)抗帕金森病藥表14-1常見抗帕金森病藥的比較金剛烷胺（amantadine）促進DA能神經(jīng)末梢釋放DA，作用快、短、弱帕金森病、預(yù)防與治療甲型流感緊張、焦慮、失眠、頭痛、共濟失調(diào)等苯海索（trihexyphenidyl，安坦artane）阻斷中樞膽堿受體，減弱黑質(zhì)-紋狀體通路中Ach的作用帕金森病誘發(fā)青光眼、前列腺肥大丙環(huán)定（procyclidine，開馬君）與苯海索相似，療效更好帕金森病誘發(fā)青光眼、前列腺肥大第30頁/共62頁第一節(jié)抗帕金森病藥表14-1常見抗帕金森病藥的比較苯扎托品（benzatropine，芐托品）具有抗膽堿和抗組胺作用，且有局部麻醉作用，對大腦皮層運動中樞有抑制作用帕金森病和藥物引起的帕金森綜合征外周副作用較輕培高利特（pergolide）混合型DA受體激動劑，對D1和D2受體有直接作用帕金森?。ㄓ糜诓荒苣褪茏笮喟驼撸┚皴e亂等第31頁/共62頁【小結(jié)】中樞神經(jīng)退行性疾病主要包括帕金森?。≒D）和阿爾茨海默?。ˋD）。左旋多巴是治療帕金森病的首選藥物。對除吩噻嗪類抗精神病藥所致帕金森綜合征之外的大部分帕金森病有效，同時可治療急性肝性昏迷。左旋多巴分別與卡比多巴、芐絲肼、司來吉蘭組成的復(fù)方制劑，以及合用苯海索，是目前藥物治療PD的常用方法。第一節(jié)抗帕金森病藥第32頁/共62頁第二節(jié)治療阿爾茲海默病藥老年性癡呆癥是一種與年齡高度相關(guān)、以進行性認知障礙和記憶力損害為主的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。表現(xiàn)為為記憶力、判斷力、抽象思維等一般智力的喪失，但視力、運動能力等則不受影響。第33頁/共62頁第二節(jié)治療阿爾茲海默病藥

老年性癡呆癥可分為阿爾茨海默?。╝lzheimer’sdisease，AD；又稱原發(fā)性癡呆癥）、血管性癡呆癥（vasculardementia，VD）和兩者的混合型。其中以AD最為常見，約占70%。AD的病因尚不明，但一般認為是多病因疾病，可能與遺傳、中毒、病毒感染、自身免疫等有關(guān)，或由于腦動脈硬化、酒精中毒、腦梗死、內(nèi)分泌代謝紊亂等原因引起。第34頁/共62頁第二節(jié)治療阿爾茲海默病藥AD的主要病理特征：1.大腦萎縮、腦組織內(nèi)出現(xiàn)老年斑、腦血管淀粉樣蛋白沉淀和神經(jīng)元纖維纏結(jié)；2.認知和記憶的主要解剖部位----海馬組織結(jié)構(gòu)萎縮；3.功能基礎(chǔ)為膽堿能神經(jīng)興奮傳遞障礙和中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)乙酰膽堿受體變性及神經(jīng)元數(shù)目減少等；4.主要病理生理改變?yōu)橹袠幸恍┎课坏哪憠A能功能不足。第35頁/共62頁第二節(jié)治療阿爾茲海默病藥治療藥物中膽堿酯酶抑制藥效果相對肯定，M受體激動藥正在臨床試驗中。此外，還有神經(jīng)生長因子增強藥及神經(jīng)保護藥等亦可用于該類疾病的治療。第36頁/共62頁第二節(jié)治療阿爾茲海默病藥臨床治療藥物分類：一、膽堿酯酶抑制藥二、M膽堿受體激動藥三、N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體非競爭性阻斷藥四、神經(jīng)生長因子增強藥和神經(jīng)保護藥第37頁/共62頁第二節(jié)治療阿爾茲海默病藥一、膽堿酯酶抑制藥（一）他克林【體內(nèi)過程】他克林（tacrine）口服個體差異大，食物可明顯影響其吸收。他克林脂溶性高，易透過血腦屏障。其體內(nèi)分布廣泛，肝、腦、腎中濃度較高，主要在肝臟代謝失活，

t1/2為2~4h。第38頁/共62頁第二節(jié)治療阿爾茲海默病藥【藥理作用與作用機制】本品屬第三代易逆性膽堿酯酶抑制藥。通過抑制AchE而增加Ach的含量，既可抑制血漿中的AchE，又可抑制組織中的AchE。其作用機制是：①抑制腦內(nèi)相關(guān)部位的膽堿酯酶，增加腦內(nèi)相關(guān)部位乙酰膽堿的含量；②促進腦內(nèi)相關(guān)部位乙酰膽堿的釋放；③增加大腦皮質(zhì)和海馬的N型膽堿受體密度。此外，該藥還可促進腦組織對葡萄糖的利用，改善由藥物、缺氧、老化等引起的實驗動物學(xué)習(xí)、記憶能力的降低。第39頁/共62頁第二節(jié)治療阿爾茲海默病藥【臨床應(yīng)用】多與卵磷脂合用治療AD?？裳泳彶〕?~12個月，提高患者的認知能力和自理能力，但由于其不良反應(yīng)較大，臨床應(yīng)用受限。第40頁/共62頁第二節(jié)治療阿爾茲海默病藥【不良反應(yīng)】最常見的為肝毒性，是患者中止治療的主要原因。約25%患者在治療后的最初12周出現(xiàn)谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高，因此用藥初期需要每周測血清轉(zhuǎn)氨酶一次，以后每3個月測1次。停藥后一般肝功能可恢復(fù)，但再次治療又可出現(xiàn)反跳，且發(fā)生更快，但約75%的患者仍可耐受再次治療。其他不良反應(yīng)包括惡心、嘔吐、腹瀉、消化不良等；大劑量應(yīng)用可出現(xiàn)尿頻、流涎、多汗、眩暈等膽堿綜合征，女性多見。第41頁/共62頁第二節(jié)治療阿爾茲海默病藥【藥物相互作用】與茶堿合用，可使茶堿的消除半衰期大幅延長，血藥濃度上升，他克林和其他由肝臟代謝的茶堿衍生物之間可能有類似的相互作用，與二羥丙茶堿間無相互作用；與西咪替丁合用，可升高他克林的血漿濃度；與磷脂類合用，可增強他克林的藥效。第42頁/共62頁第二節(jié)治療阿爾茲海默病藥（二）多奈哌齊【體內(nèi)過程】多奈哌齊（donepezil），又稱安理申（aricept），口服后吸收良好，進食和服藥時間對藥物吸收無影響，生物利用度幾乎為100%，達峰時間為3~4h，t1/2約70h。代謝產(chǎn)物主要經(jīng)腎臟排泄，少量以原型經(jīng)腎排出。第43頁/共62頁第二節(jié)治療阿爾茲海默病藥【藥理作用】屬第三代可逆性中樞膽堿酯酶抑制藥，是目前治療AD更有效的藥物。通過抑制AchE而增加中樞Ach的含量，但對丁酰膽堿酯酶無作用，與他克林相比，多奈哌齊對中樞AchE有更高的選擇性。其半衰期長，能改善輕度至中度AD患者的認知能力和臨床綜合功能。第44頁/共62頁第二節(jié)治療阿爾茲海默病藥【臨床應(yīng)用】用于輕度至中度AD患者，改善患者的認知能力，延緩病情發(fā)展。具有劑量小、毒性低等優(yōu)點?！静涣挤磻?yīng)】肝毒性及外周抗膽堿作用較他克林輕。主要不良反應(yīng)有：①全身反應(yīng)，常見流感樣胸痛、牙痛等；②心血管系統(tǒng)反應(yīng)，如高血壓、血管擴張、心房顫動等；③消化系統(tǒng)反應(yīng)，如大便失禁、胃腸道出血、腹部脹痛等；④神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)，如譫妄、震顫、眩暈、易怒、感覺異常等；⑤其他如失水、尿失禁、呼吸困難、視物模糊等。第45頁/共62頁第二節(jié)治療阿爾茲海默病藥【藥物相互作用】酮康唑、伊曲康唑、紅霉素、氟西汀等藥酶抑制劑可抑制多奈哌齊的代謝。利福平、苯妥英鈉、卡馬西平和酒精等藥酶誘導(dǎo)劑可能降低多奈哌齊的濃度。第46頁/共62頁第二節(jié)治療阿爾茲海默病藥（三）利凡斯的明利凡斯的明（rivastigmine，卡巴拉?。儆诘诙鶤chE抑制藥，適用于伴有心臟、肝臟以及腎臟等疾病的AD患者。主要不良反應(yīng)有惡心、嘔吐、乏力、眩暈、精神錯亂、嗜睡、腹痛和腹瀉等。禁用于嚴重肝、腎損害患者及哺乳期婦女。慎用于病竇綜合征、房室傳導(dǎo)阻滯、消化性潰瘍、哮喘、癲癇、肝腎功能中度受損患者。第47頁/共62頁第二節(jié)治療阿爾茲海默病藥（四）加蘭他敏加蘭他敏（galanthamine）屬于第二代AchE抑制藥，適用于治療輕、中度AD患者。治療初期，患者有惡心、嘔吐及腹瀉等不良反應(yīng)，以后即消失，用藥6~8周后療效顯著。第48頁/共62頁第二節(jié)治療阿爾茲海默病藥（五）石杉堿甲

石杉堿甲（huperzineA，哈伯因，雙益平）是我國學(xué)者于1982年從中藥千層塔（Huperziaserrata）中分離得到的一種生物堿，是一種高選擇性的第三代AchE抑制藥，1994年被衛(wèi)生部批準為治療AD的藥物。本品可用于各型AD的治療。常見不良反應(yīng)有惡心、頭暈、多汗、腹痛、視物模糊等，一般可自行消失，嚴重者可用阿托品拮抗。有嚴重心動過緩、低血壓及心絞痛、哮喘、腸梗阻患者慎用。第49頁/共62頁第二節(jié)治療阿爾茲海默病藥（六）美曲磷脂美曲磷脂（metrifonate，敵百蟲）是以無活性前藥形式存在的AchE抑制藥。美國Bayer公司于1952年研發(fā)，并作為殺蟲藥使用，直到20世紀80年代才被用于治療AD。本藥服用數(shù)小時后轉(zhuǎn)化為活性的代謝產(chǎn)物而發(fā)揮持久的療效。本品不僅能顯著提高患者的認知能力，且對患者的幻覺、抑郁、焦慮、情感淡漠等癥狀有明顯改善作用。不良反應(yīng)較少、較輕且短暫，偶見腹瀉、下肢痙攣、鼻炎等癥狀。但本品用量個體差異較大，現(xiàn)已少用。第50頁/共62頁第二節(jié)治療阿爾茲海默病藥二、M膽堿受體激動藥占諾美林（xanomeline）為M1受體激動藥，對M2、M3、M4、M5受體作用弱，是目前發(fā)現(xiàn)的選擇性最高的M1受體激動藥之一?？诜孜?，易通過血腦屏障，大腦皮層和紋狀體攝取率較高。臨床試驗表明，本品高劑量口服可明顯改善AD患者的認知能力和行為能力，但因易引起胃腸道和心血管方面的不良反應(yīng)，現(xiàn)擬改為皮膚給藥。第51頁/共62頁第二節(jié)治療阿爾茲海默病藥三、N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體非競爭性阻斷藥

美金剛（memantine，美金剛胺）是一種具有電壓依賴性、中等程度親和力的非競爭性NMDA受體阻斷藥?？膳cNMDA受體NR2亞單位上的谷氨酸結(jié)合位點結(jié)合。當谷氨酸大量釋放時，本品可減少谷氨酸濃度病理性升高導(dǎo)致的神經(jīng)元損傷；當谷氨酸釋放過少時，美金剛可改善記憶過程所需谷氨酸的傳遞。第52頁/共62頁第二節(jié)治療阿爾茲海默病藥本品能顯著改善輕度至中度血管性癡呆癥患者的認