生理藥物動力學模型第1頁/共38頁一、生理藥物動力學模型的基礎(chǔ)經(jīng)典模型PK：中央室？組織？，外周室？參數(shù)V,K生理意義？與生理功能（肝、腎功能）參數(shù)關(guān)系？第2頁/共38頁PBPK:建立在機體的生理、生化、解剖和藥物熱力學性質(zhì)基礎(chǔ)上的一種整體模型,它將每個相應的組織器官單獨作為一個房室看待,房室間借助于血液循環(huán)連接。房室建立：

(1)生理學、解剖學參數(shù)如:組織大小,血流灌注速、腎小球濾過率;(2)生化參數(shù)如酶促反應參數(shù)（Vamx,Km）;(3)藥物的熱力學性質(zhì)如脂溶性,電離性等(4)藥物與機體的相互作用性質(zhì),如膜通透性、藥物血漿蛋白結(jié)合率以及藥物與組織親和力等。第3頁/共38頁研究意義生理藥物動力學模型:(1)預測任何組織器官中藥物濃度及代謝產(chǎn)物的經(jīng)時變化;(2)定量地描述病理生理參數(shù)變化對藥物處置性質(zhì)的影響

(3)將在動物中獲得的結(jié)果外推至人,從而預測藥物在人體中血藥濃度及組織中藥物濃度變化。第4頁/共38頁第5頁/共38頁二、藥物在組織中的命運1.組織房室

藥物在組織中的命運。Q為組織血流灌注速率Ca和Cv分別為動脈和靜脈中藥物濃度。第6頁/共38頁藥物擴散屏障取決于藥物的性質(zhì)和組織特性

1）血流灌注速率模型(perfusion-ratelimited)：擴散屏障僅僅限于細胞膜藥物進入組織中的速率主要受到組織血流灌注速率的控制2）膜限制模型(membranelimited)：少數(shù)組織如腦,因腦毛細血管內(nèi)皮的特殊功能,限制大分子和極性化合物的通透,對于這些藥物來說，膜的通透性成為藥物進入組織的主要限制因素。第7頁/共38頁2.藥物清除模型及清除率VTdCT/dt=Q(Cin-Cout)-消除速率

CT組織中藥物濃度；VT

組織大小(體積);Cin輸入溶液(相當于動脈血)中藥物濃度Cout輸出溶液(相當于靜脈血)中藥物濃度,Q組織的血流速率。第8頁/共38頁穩(wěn)態(tài)時，dCT/dt=0,則有：消除速率=Q(Cin-Cout)

組織中藥物清除率(Clearance,Cl)

Cl=Q(Cin-Cout)/Cin=QEE組織藥物的攝取率(extractionratio，E),F=1-E為組織藥物的利用度(availability)。某藥物通過肝臟E=0.75,血流速率Q=1240l/min,則肝的清除率Cl=0.751240=930ml/min。藥物一次通過肝臟時,就有75%的藥物被肝臟攝取。也就是說該藥物的肝首過效應為75%,絕對生物利用度僅為25%。

第9頁/共38頁肝臟清除模型模型（model)1)充分攪拌模型(well-stirredmodel),即假定組織靜脈血中藥物濃度與肝組織中藥物濃度瞬間達到動態(tài)平衡.2)平行管模型或稱竇管灌注模型(paralleltubemodel),即假定藥物沿竇管壁消除,竇管和肝細胞中藥物濃度由動脈端向靜脈方向逐漸降低。第10頁/共38頁肝清除多個藥酶參與反應：內(nèi)在清除率(intrinsicclearance,Clint)

第11頁/共38頁討論：1）低攝取藥物(lowextraction)

：fuClint<<Q,藥物的消除率受藥酶活性和血漿蛋白結(jié)合率控制.

第12頁/共38頁2）高攝取的藥物(highextraction):fuClint>>Q,

藥物的清除率受血流灌注速率控制,最大清除率等于肝血流灌注速率。若口服給藥,因有強大的首過效應,生物利用度非常低。

第13頁/共38頁第14頁/共38頁3）肝臟藥物首過效應（firstpasseffect）口服給藥首在進入血液循環(huán)之前，先通過肝門靜脈，進入肝臟。藥物的最大生物利用度F。F=1-E肝臟中藥物清除率ClH=1.13l/min。假定肝臟血流速率Q為1.35l/min,肝藥物攝取率E=ClH/Q=1.13/1.35=0.837,藥物的最大口服生物利用度F=1-0.837=0.163

第15頁/共38頁二）膽汁清除藥物包括代謝產(chǎn)物可以有膽汁中排泄。高膽汁清除的藥物特點：（1）該藥物是主動分泌的。（2）藥物有較大的極性；（3）較大的分子量。主動分泌過程。肝腸循環(huán)。藥物在膽汁的排泄存在種屬差異。一般來說，藥物在小鼠、大鼠、犬中排泄能力強，而在兔、豚鼠、猴和人中排泄能力弱。

第16頁/共38頁三)腎清除模型腎小球濾過,腎小管分泌和重吸收也是影響腎臟藥物排泄的因素。腎小球濾（glomerularfiltrationrate,GFR）過取決于血漿中藥物游離分數(shù)和血流灌注速率腎小管重吸收與藥物的脂溶性有關(guān),受尿液的pH影響腎小管的分泄又涉及到載體轉(zhuǎn)運機制。第17頁/共38頁藥物的腎清除率（Clr）

Clr=fuGFR+Cls-ClRaCls分泌清除率ClRa重吸收清除率

GFR腎小球濾游離藥物的腎清除率（Clur）

Clur=Clr/fu=GFR+(Cls-ClRa)/fu

如果Clur大于GFR，說明存在主動分泌過程

第18頁/共38頁二、分布大多數(shù)組織僅參于藥物分布,符合血流灌注限制模型特征,VTdCT/dt=Q(Ca-Cv)用組織與血藥濃度的比值Kp

反映兩種濃度間的關(guān)系。Kp稱之為組織中藥物分布系數(shù)(partitioncoefficientofdrug)或稱之組織/血液藥物濃度比.Kp=CT,ss/Ca,ss=CT,ss/Cv,ss第19頁/共38頁如果動脈血藥物濃度為常數(shù),

kT=QT/(VTKp)，分別半衰期t1/2=0.693/kT。藥物在組織中達平衡時間取決于組織大小VT、血流灌注速率QT和組織/血液藥物濃度比Kp。對于特定的藥物QT/VT大,達平衡時間快.

第20頁/共38頁穩(wěn)態(tài)分布容積VT,ss:乙酰普魯卡因在人肝、腦、肌肉、脂肪中藥物的分布半衰期分別為0.54、1.07、12.06和31.87min第21頁/共38頁整體生理藥物動力學模型的建立

建立一個整體的生理藥物動力學模型,必需根據(jù)研究的目的和實際要解決的問題,通常確定的組織房室應包括:(1)主要生命器官;(2)消除器官和(3)靶器官(藥效和毒性)。1收集資料2整體生理藥物動力學模型3物質(zhì)平衡方程第22頁/共38頁第23頁/共38頁4組織中藥物濃度預測對上述微分方程求解,即可得到組織中藥物濃度-時間曲線。5模型的驗證和修訂

第24頁/共38頁6外推到人：生理藥物動力學模型的特點之一是將動物結(jié)果外推到人,也是生理藥物動力學模型研究的目的之一。通常在完成動物生理模型后,進一步完成對藥物在人體中處置過程預測,并用人血藥濃度進行驗證。將人的有關(guān)參數(shù)代入到方程。第25頁/共38頁種屬間比例縮放(Speciesscaling)動物間的縮放,即由一種動物或多個動物中獲得的信息對在另一種屬動物(特別是人)中預測,即種屬間比例縮放。它的假設(shè)前提是許多生理過程如血流灌注速率,組織大小,腎小球濾過率,以及能量代謝等在哺乳動物中是可以預測的。

第26頁/共38頁1.生理模型2.異速增大方程研究發(fā)現(xiàn)許多生理參數(shù)如血流灌注速率,器官大小,腎小球濾過率等與機體的體重間(B)的關(guān)系滿足異速增大方程(allometricexpression).

大多數(shù)組織的重量,其

1,而機體功能有關(guān)的在0.65～0.8之間

.第27頁/共38頁第28頁/共38頁1.清除率的縮放第29頁/共38頁第30頁/共38頁2.半衰期的縮放

11,20.75,

t1/2

B0.25

一些時間參數(shù)心跳時間（秒）0.2961B0.28,呼吸時間1.169B0.28，血液循環(huán)時間0.35B0.21等。大量的生物學實驗數(shù)據(jù)表明許多與時間有關(guān)的參數(shù)YB0.25。

第31頁/共38頁

生理時間（physiologicaltime）:生理時間的基本單元是宇宙時間/B0.25。利用生理時間的概念可以解釋以下現(xiàn)象：1）小哺乳動物的清除器官比大動物大；1）小哺乳動物單位體積的組織器官血流速率比大動物大；3）藥物在小動物中消除快。

第32頁/共38頁如betamipron在人、犬、猴、豚鼠、大鼠、小鼠體內(nèi)的半衰期相差較大，從50min降至小鼠的8min左右，

但如果血循環(huán)次數(shù)表示，則相當于血液循環(huán)50-60次的時間，如心跳次數(shù)表示，則相當于心跳4600次的時間。也就是說該藥物在動物體內(nèi)的停留的宇宙時間相差較大，但生理時間是一致的。

第33頁/共38頁3.血藥濃度的動物種屬間的縮放

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