人用藥品國際注冊的藥學(xué)研究技術(shù)要求浙江省藥品檢驗(yàn)所分析方法的確證試驗(yàn)

（Q2A）Ⅰ簡介：Ⅱ需要確證的分析方法類型：附件A:術(shù)語簡介內(nèi)容分析方法確證的參數(shù)術(shù)語和定義分析方法確證的目的證明該方法適合預(yù)期目的典型的確證參數(shù)(Characteristics)準(zhǔn)確性(Accuracy)精密度(Precision)重復(fù)性(Repeatablity)中間精密度(IntermediatePrecision)專屬性(Specificity)檢測限度(Detectionlimit)定量限度(Quantitationlimit)線性(Linearity)范圍(Range)耐用性(Robustness)表：分析方法的類型定性鑒別雜質(zhì)檢查含量分析；溶出度(含量測定)；項(xiàng)目定量限度檢測含量／效價(jià)準(zhǔn)確度-+-+精密度重復(fù)性-+-+中間精密度-+①-+①專屬性②++++檢測限度--③+-定量限度-+--線性-+-+范圍-+-+注意：-表示通常不需確證的項(xiàng)目；+表示通常需確證的項(xiàng)目；①假如測定了重現(xiàn)性（見術(shù)語表），中間精密度可不測定；②缺乏專屬性的分析方法，應(yīng)由其他分析方法來作補(bǔ)充；③有些情況下需要。下列情況需重新確證原料藥合成方法的改變制劑組分的改變分析方法的改變術(shù)語表

1．分析方法（Ana1ytica1procedure）

分析方法指的是進(jìn)行分析的方式，應(yīng)詳細(xì)描述進(jìn)行每個(gè)分析試驗(yàn)所必需的步驟。它包括（但不局限于）：樣品、參比物、試劑的制備，儀器的使用，校準(zhǔn)曲線的繪制，計(jì)算公式的運(yùn)用等。2．專屬性（Specificity）專屬性是指在一些可能存在的組分如雜質(zhì)、降解產(chǎn)物、基質(zhì)等的存在下，對被分析物質(zhì)的準(zhǔn)確可靠的測定。一種分析方法缺乏專屬性時(shí)，應(yīng)由其他分析方法作補(bǔ)充。專屬性有以下含義：定性鑒別：確保被分析物質(zhì)符合其特性。純度檢查：確保采用的分析方法可檢測出雜質(zhì)，如有關(guān)物質(zhì)、重金屬、溶劑殘留量等。含量測定（含量或效價(jià)）：可提供樣品中被分析物的含量或效價(jià)的準(zhǔn)確結(jié)果。4.1重復(fù)性(Repeatability)重復(fù)性是指在同樣的操作條件下較短時(shí)間間隔的精密度：也稱為日內(nèi)差(Intra-assayprecision)。4.2中間精密度(IntermediatePrecision)中間精密度指的是試驗(yàn)室內(nèi)部條件改變（如：不同天、不同分析測試者、不同儀器等）情況下的精密度。4.3重現(xiàn)性（Reproducibility）指不同試驗(yàn)室之間的精密度，常用于合作試驗(yàn)研究(collaborativestudies)中的方法學(xué)的標(biāo)準(zhǔn)化研究。5．檢測限度（Detectionlimit）檢測限度指的是樣品中的被分析物質(zhì)能夠被檢測到的最低量，通常無需定量。6．定量限度（Quantitationlimit）某種分析方法的定量限度是指具有合適準(zhǔn)確性和精密度的條件下，能夠定量測定分析組分的最低限量。它是樣品中含量低的化合物定量分析的參數(shù)，特別適用于雜質(zhì)和（或）降解產(chǎn)物的測定。

7．線性（Linearity）分析方法的線性是指所得檢測結(jié)果與樣品中被分析物的濃度（含量）成比例關(guān)系的性能。8．范圍（Range）分析方法的范圍是指在樣品中被分析物的較高濃度(量)和較低濃度(量)之間的區(qū)間、已證實(shí)區(qū)間內(nèi)具有合適的準(zhǔn)確性、精密度、線性。9．耐用性（Robustness）分析方法的耐用性是指試驗(yàn)參數(shù)適當(dāng)?shù)匕l(fā)生細(xì)小改變時(shí)，測量能力保持不受影響，可用于說明正常使用時(shí)的可靠性。1：簡介目的：對每一種分析方法中參數(shù)的確證提供指導(dǎo)和建議申報(bào)中建立數(shù)據(jù)的表示方式注意：整個(gè)方法學(xué)確證中，必須采用經(jīng)過完全確認(rèn)的、純度已知的參比物質(zhì)來確證。參比物質(zhì)的純度要求與使用目的應(yīng)一致2：專屬性鑒別通過與參比物（結(jié)構(gòu)相同）比較得到正結(jié)果或負(fù)結(jié)果通過與被測物結(jié)構(gòu)相似或相關(guān)物質(zhì)比較得不到正結(jié)果含量測定和雜質(zhì)檢查色譜方法色譜圖(標(biāo)出每一成分)分離度—專屬性的標(biāo)準(zhǔn)非專屬性方法用其他支持性的分析方法來輔助可得到雜質(zhì)用加入法得不到雜質(zhì)強(qiáng)力破壞后用不同方法比較測定峰的純度(二級管陣列、質(zhì)譜)3：線性原料藥（標(biāo)準(zhǔn)儲備液）至少5個(gè)混勻的制劑組方濃度系列采集信號測定統(tǒng)計(jì)（線性關(guān)系或函數(shù)關(guān)系）5：準(zhǔn)確性含量測定原料藥用該方法去測已知純度的物質(zhì)將該法與另一成熟方法比較在精密度、線性和專屬性建立后得出制劑用該方法去測按處方量制成的混合物（加入已知量被測物）在制劑中加入已知量主藥或與另一成熟方法比較在精密度、線性和專屬性建立后得出雜質(zhì)（定量）在樣品（原料/制劑）中加入已知量的雜質(zhì)無法得到雜質(zhì)/降解物的，與采用其他方法測得的結(jié)果比較，可以使用原料的響應(yīng)值申報(bào)數(shù)據(jù)在規(guī)定的線性范圍，對3個(gè)濃度測9個(gè)數(shù)據(jù)來評價(jià)回收率或平均值與真值的差異及它們的置信區(qū)間來評價(jià)6：精密度含量測定和雜質(zhì)的定量測定均應(yīng)作精密度考察重復(fù)性在規(guī)定范圍內(nèi)測9次（3種濃度/每種重復(fù)3次）或在試驗(yàn)濃度100%時(shí)測6次中間精密度確定隨機(jī)事件(日期、分析者、儀器等)對精密度的影響重現(xiàn)性試驗(yàn)室之間申報(bào)數(shù)據(jù)均應(yīng)報(bào)標(biāo)準(zhǔn)差、相對標(biāo)準(zhǔn)差和置信區(qū)間申報(bào)數(shù)據(jù)檢測限度檢測限度的測定方法DL是由直觀評價(jià)或信噪比得來（報(bào)相關(guān)的色譜圖）DL是由計(jì)算或外推法得來的估計(jì)值，則應(yīng)專門對一些已知接近或就在限度上的樣品進(jìn)行分析σσACs=1σ=0.1DL=0.33

s=1/2σ=0.3DL=1.98

8：定量限度直觀評價(jià)在準(zhǔn)確度和精密度符合要求的前提下，能測得的最小量根據(jù)信噪比（用于有基線噪音的方法）已知低濃度被測物的信號10空白樣品的信號1根據(jù)響應(yīng)值和斜率的標(biāo)準(zhǔn)偏差定量限度（QL）=10σ/s=

σ：響應(yīng)值的標(biāo)準(zhǔn)差（通過一組空白樣品的分析或根據(jù)校正曲線）

s