麻醉藥理鎮(zhèn)靜安眠藥第二章第1頁，共63頁，2023年，2月20日，星期二睡眠失眠第2頁，共63頁，2023年，2月20日，星期二國際精神衛(wèi)生和神經科學基金會于2001年發(fā)起一項全球睡眠和健康計劃，并將每年3月21日定為“世界睡眠日”。第3頁，共63頁，2023年，2月20日，星期二覺醒------網狀結構上行激動系統(tǒng)(ascendingreticularactivatingsystem)睡眠------上行抑制系統(tǒng)(ascendinginhibitorysystem)非快動眼睡眠（non－rapid－eye－movementsleep，NREMS）,分1，2，3，4期，3-4期稱慢波睡眠（slowwavesleep，SWS）——夜驚、夜游癥，NREMS——促生長，恢復體力?？靹友鬯撸╮apid－eye－movementsleep，快波睡眠）：與夢有關，維持正常精神和智力。

NREMS————REMS（80-120min）(20-30min)第4頁，共63頁，2023年，2月20日，星期二第5頁，共63頁，2023年，2月20日，星期二睡眠的時段劃分按睡眠的深度來劃分，可分為四期：1.入睡期2.淺睡期3.中等深度睡眠期4.深度睡眠期。1、2期易被喚醒，3.、4期處于熟睡狀態(tài)，較難喚醒。第6頁，共63頁，2023年，2月20日，星期二失眠的分類：

(1)按病程的長短分:①暫時性失眠②短期失眠③慢性失眠

(2)按病因分:

原發(fā)性失眠癥繼發(fā)性失眠癥第7頁，共63頁，2023年，2月20日，星期二鎮(zhèn)靜治療的目的及意義消除或減輕病人的疼痛或身體不適保持或保證病人對治療的合作或耐受改善病人睡眠減少病人無意識行為對治療的干擾與影響降低病人代謝率，減少氧耗誘導遺忘，消除病人對治療的恐怖及病痛的記憶第8頁，共63頁，2023年，2月20日，星期二理想的鎮(zhèn)靜藥特點起效快，劑量－效應可預測半衰期短，無蓄積對呼吸循環(huán)抑制最小代謝方式不依賴肝腎功能抗焦慮與遺忘作用同樣可預測停藥后能迅速恢復價格低廉等第9頁，共63頁，2023年，2月20日，星期二臨床應用：麻醉前給藥；靜脈復合麻醉；局部麻醉的輔助用藥；第10頁，共63頁，2023年，2月20日，星期二藥物分類:

1.

苯二氮卓類：地西泮（diazipam，安定）

2.

巴比妥類：苯巴比妥3.

其它：水合氯醛

隨用藥劑量增加，依次產生：鎮(zhèn)靜→催眠→抗驚厥→（巴比妥類可產生麻醉作用）苯二氮卓類（benzodiazepines，BZ）抗焦慮、肌松作用第11頁，共63頁，2023年，2月20日，星期二藥物分類

長效類：diazepamt1/230~60h

弗西泮t1/250-100h

中效類：氯氮卓、奧沙西泮t1/25~15h

短效類：三唑侖（triazolam）t1/22~4h第一節(jié)苯二氮卓類benzodiazepines基本化學結構：1,4-苯并二氮卓的衍生物.第12頁，共63頁，2023年，2月20日，星期二[藥理作用]

1.

抗焦慮：低于鎮(zhèn)靜劑量效果良好。明顯改善恐慌、緊張、憂慮、心悸、震顫、出汗等癥狀

2．鎮(zhèn)靜：較小劑量，緩解緊張、煩躁情緒。

催眠：作用溫和，縮短誘導睡眠時間，提高覺醒閾，延長睡

眠持續(xù)時間，安全范圍寬，反跳輕（REMS影響?。?，

取代巴比妥類。

3.抗驚厥、抗癲癇：diazepam和triazolam抗驚厥作用強

抗癲癇持續(xù)狀態(tài)

4中樞性肌松作用：抑制脊髓多突觸反射，使肌力↓，不影響

正常活動。苯二氮卓類第13頁，共63頁，2023年，2月20日，星期二[臨床應用]1.各種原因引起的焦慮癥的治療2.麻醉前給藥：減少恐懼情緒電擊復律、內窺鏡操作：鎮(zhèn)靜，記憶暫時缺失失眠的治療抗驚厥：用于破傷風、子癇、小兒高熱、藥物中毒驚厥。抗癲癇：diazepam治療癲癇持續(xù)狀態(tài)首選藥之一，對大發(fā)作、小發(fā)作均有效。6.治療腦血管意外、中樞性疾病的肌僵直、肌緊張。

第14頁，共63頁，2023年，2月20日，星期二[作用機制]增強γ–氨基丁酸作用，抑制中樞。苯二氮卓受體分布：皮層（最多）→邊緣系統(tǒng)、中腦（次之）→腦干、脊髓（最少）分布相似γ–氨基丁酸（GABA，中樞抑制性遞質）的GABAA受體。第15頁，共63頁，2023年，2月20日，星期二5個亞單位、、、、組成的氯離子通道

受體α亞單位：有苯二氮卓位點（受體）

結構β亞單位：存在GABA受點，構成Cl-通道。

苯二氮卓藥物+受體（α亞單位）→促使GABA與受點結合（β亞單位），Cl-通道開放次數(shù)↑→Cl-內流↑→細胞超極化

→抑制效應。

GABAA受體結構第16頁，共63頁，2023年，2月20日，星期二藥物作用于：

邊緣系統(tǒng)的受體——

抗焦慮

中腦（網狀結構）——

鎮(zhèn)靜、催眠

大腦皮層受體——

抗癲癇

脊髓受體——

肌松作用第17頁，共63頁，2023年，2月20日，星期二第18頁，共63頁，2023年，2月20日，星期二[體內過程]1、口服吸收良好,diazepam急救時用i.v。2、蛋白結合率高，diazepam99%，有再分布。3、脂溶性高—通過生物膜屏障。4、肝中代謝：肝功能。5、大多代謝產物，具母體相似活性。第19頁，共63頁，2023年，2月20日，星期二[不良反應]

1.

常見：治療量抑制中樞（頭昏、嗜睡、乏力）。2.

過量：共濟失調、語言不清，手震顫、昏迷、呼吸抑制。

i.v——心血管抑制（PO則無）3.長期用藥產生耐受性：需加大藥量。4.依賴性和成癮：停藥困難，突然停藥戒斷癥狀（失眠、焦慮、激動、震顫）。

氟馬西尼（安易醒）：中毒對抗藥作用：特異性拮抗苯二氮卓藥物與GABA的結合應用：鑒別診斷及解救中毒（對其它安眠藥無效）第20頁，共63頁，2023年，2月20日，星期二咪唑安定

（Midazolam）

（咪達唑侖，商品名：力月西）

8-氮-6-（2-氟苯）-1-甲基-4H-咪座（1.5-a）(1,4)苯丙二氮卓第21頁，共63頁，2023年，2月20日，星期二咪唑安定

是最新一代的苯二氮卓類藥物

1973年合成

1982年用于臨床

1986年引入國內臨床麻醉

目前被廣泛的應用于臨床麻醉

術前用藥、ICU鎮(zhèn)靜門診鎮(zhèn)靜麻醉下手術口服催眠等第22頁，共63頁，2023年，2月20日，星期二咪唑安定之作用機制通過影響γ-氨基丁酸（GABA）與中樞神經系統(tǒng)GABAA受體的親和力，加強抑制性遞質GABA的中樞抑制作用，達到鎮(zhèn)靜催眠的作用第23頁，共63頁，2023年，2月20日，星期二咪唑安定之主要特征

消除半衰期短水溶性強鎮(zhèn)靜、抗焦慮作用強順行性遺忘作用強易于與其他藥物聯(lián)合應用第24頁，共63頁，2023年，2月20日，星期二半衰期短

——

1.5~2.5小時，適于手術和ICU鎮(zhèn)靜第25頁，共63頁，2023年，2月20日，星期二水溶性強

——

局部注射無疼痛，極少產生靜脈炎咪唑安定

是苯二氮卓類中相對水溶性最強的藥物。

第26頁，共63頁，2023年，2月20日，星期二鎮(zhèn)靜、抗焦慮作用強

——藥效為安定的3倍，30~90s起效第27頁，共63頁，2023年，2月20日，星期二順行性遺忘作用強

——

解除患者痛苦記憶，小劑量即可產生第28頁，共63頁，2023年，2月20日，星期二易于與其他藥物聯(lián)合應用

——

增加麻醉協(xié)同作用，效果更好，顯著降低費用第29頁，共63頁，2023年，2月20日，星期二其它特點

血漿清除率高有其相應的競爭性拮抗劑第30頁，共63頁，2023年，2月20日，星期二血漿清除率高血漿清除率高于安定和氯羥安定，持續(xù)時間短，清醒相對較快，對于于急性躁動病人更適合。第31頁，共63頁，2023年，2月20日，星期二有其相應的競爭性拮抗劑苯二氮卓類藥物有其相應的競爭性拮抗劑—氟馬西尼(flumazenil)競爭性抑制咪唑安定與受體結合單次靜注氟馬西尼0.2~1mg36秒自動睜眼65秒完全清醒拮抗效應持續(xù)90~120min

有再次鎮(zhèn)靜可能第32頁，共63頁，2023年，2月20日，星期二與安定比較安定2-3分鐘內能產生鎮(zhèn)靜作用安定是長效的苯二氮卓類藥物，半衰期20-36h其代謝產物去甲安定和去甲羥安定均有類似安定的藥理活性，且半衰期為96小時，長于藥物本身外周靜脈注射時通常會有疼痛和血栓性靜脈炎第33頁，共63頁，2023年，2月20日，星期二咪唑安定用法咪唑安定規(guī)格：10mg/2ml個體化原則：據需要、病人生理狀況、年齡、配伍用藥情況快速、短期鎮(zhèn)靜：0.03-0.3mg/kg（負荷劑量）

持續(xù)鎮(zhèn)靜：予負荷劑量后予維持量靜脈維持0.04-0.2mg/kg/h.或間斷予負荷劑量維持所需鎮(zhèn)靜深度。第34頁，共63頁，2023年，2月20日，星期二咪唑安定副作用與應用限制（一）年老或呼吸功能不全者可能有窒息或呼吸抑制用藥后可使血壓下降，脈搏增加，尤其是血流動力學不穩(wěn)定的病人

藥物的作用存在較大的個體差異，老年病人、肝腎功能受損者藥物清除減慢，須按個體化原則調整推注過快可致呼吸心跳驟停第35頁，共63頁，2023年，2月20日，星期二咪唑安定副作用與應用限制（二）長時間用藥后會有蓄積和鎮(zhèn)靜效果的延長，在腎衰病人尤為明顯（蘇醒時間無法預測）部分病人還可產生耐受現(xiàn)象連續(xù)使用超過48—72小時，會發(fā)生不可預知的清醒。反常清醒(反常激越，反常的精神作用）第36頁，共63頁，2023年，2月20日，星期二建議以下情況應謹慎使用老年人（>60歲）血容量不足，低血壓患者急性心肌梗死醉酒煩躁患者肥胖者有睡眠呼吸暫停病人衰弱患者慢性肺病、呼吸功能不全應有氣道開放手段保證第37頁，共63頁，2023年，2月20日，星期二勞拉西泮（lorazepam)

別名：氯羥安定、氯羥二氮卓、氯羥去甲安定、洛拉酮、羅拉

苯二氮卓類中樞神經抑制藥

第38頁，共63頁，2023年，2月20日，星期二勞拉西泮優(yōu)點：對血壓、心率和外周阻力無明顯影響，對呼吸無抑制作用。指南推薦：ICU病人長期鎮(zhèn)靜治療的首選藥物缺點：易于在體內蓄積，蘇醒慢，其溶劑丙二醇長期大劑量輸注可能導致急性腎小管壞死，代謝性酸中毒及高滲透壓狀態(tài)第39頁，共63頁，2023年，2月20日，星期二丙泊酚的特點起效快超短時作用撤藥后迅速清醒鎮(zhèn)靜深度呈劑量依賴性遺忘作用和抗驚厥作用對腦外傷患者有腦保護作用抗惡心嘔吐作用第40頁，共63頁，2023年，2月20日，星期二起效快臨床鎮(zhèn)靜效果一般在給藥30-40秒鐘內出現(xiàn)原因：高度脂溶性，藥物能迅速穿透血腦屏障

第41頁，共63頁，2023年，2月20日，星期二超短時作用血－腦平衡時間大約1-3分鐘。作用短暫（10-15分鐘），在6分鐘內開始下降。鎮(zhèn)靜的持續(xù)時間取決于最初給藥的時間、劑量以及重復的劑量。用于鎮(zhèn)靜需要持續(xù)靜脈注射，長時間的注射可引起脂類積聚，半衰期延長至300-700分鐘

第42頁，共63頁，2023年，2月20日，星期二撤藥后迅速清醒藥物的清除率大于1.5—2.0L/min，超過了肝臟血流，提示存在肝外代謝。這些特點導致了血漿中藥物的迅速攝取和消除，只有少量積聚，因此很少發(fā)生蘇醒延遲。肝腎功能有障礙的患者其藥代動力學也沒有改變。與咪唑安定相比，無論短期還是長期鎮(zhèn)靜，停藥后蘇醒時間都顯著縮短第43頁，共63頁，2023年，2月20日，星期二鎮(zhèn)靜深度呈劑量依賴性是一種鎮(zhèn)靜催眠藥物，有鎮(zhèn)靜、催眠、抗焦慮等作用丙丙酚對感覺系統(tǒng)的影響呈劑量相關性，從輕度鎮(zhèn)靜到全身麻醉控制鎮(zhèn)靜深度更方便鎮(zhèn)靜的質量沒有差異第44頁，共63頁，2023年，2月20日，星期二遺忘作用和抗驚厥作用可產生遺忘作用和抗驚厥作用抑制癲癇、肌松等作用

第45頁，共63頁，2023年，2月20日，星期二對腦外傷患者有腦保護作用減少腦血流、降低顱內壓(ICP)，降低腦代謝率(CMRO2)的作用半衰期短，停藥后清醒快，利于進行神經系統(tǒng)評估第46頁，共63頁，2023年，2月20日，星期二抗惡心嘔吐作用可能與其鎮(zhèn)靜作用有關但在鎮(zhèn)靜恢復期間少數(shù)患者可能發(fā)生惡心嘔吐第47頁，共63頁，2023年，2月20日，星期二丙泊酚的用法方法一：（鎮(zhèn)靜指南推薦方法）負荷量1-3mg/kg，維持量0.5-4mg/kg/hr.方法二：每10秒靜推40mg,直至達到所需鎮(zhèn)靜狀態(tài)。方法三：靜推40mg，以40mg/h維持（據鎮(zhèn)靜狀態(tài)調整）。第48頁，共63頁，2023年，2月20日，星期二Barbiturates是巴比妥酸的衍生物脲和丙二酸縮合——巴比妥酸[藥理作用]鎮(zhèn)靜、催眠→抗驚厥→麻醉。[機制]增強GABA中介的Cl-內流→Cl-通道開放時間↑→超級化。

第二節(jié)巴比妥類barbiturates第49頁，共63頁，2023年，2月20日，星期二第50頁，共63頁，2023年，2月20日，星期二

[用途]

1.

鎮(zhèn)靜、催眠：已為安定取代（不安全，停藥多夢）。

2.

麻醉：硫噴妥鈉用于小手術、內窺鏡檢查等

3.抗驚厥：破傷風、子癇、小兒高熱驚厥

抗癲癇：苯巴比妥用于持續(xù)狀態(tài)（非首選）。

第51頁，共63頁，2023年，2月20日，星期二

[不良反應]1.

后遺效應：次晨頭暈、困倦、精神不振、嗜睡。

2.

耐受性、依賴性，中毒抑制呼吸中樞可致死。安全性不及苯二氮卓類，且較易發(fā)生依賴性，很少用于鎮(zhèn)靜催眠第52頁，共63頁，2023年，2月20日，星期二

水合氯醛（10%溶液劑）1.

催眠:PO,15min作用，1h達高峰，持續(xù)6~8h。不影響RAMS，停藥時無代償性REMS延長2．抗驚厥：口服或灌腸主要不良反應對胃有刺激，久用可致耐受性、依賴性、成癮性

甲丙氨酯（眠爾通）鎮(zhèn)靜、催眠作用較弱格魯米特用于失眠、焦慮第三節(jié)

其它類第53頁，共63頁，2023年，2月20日，星期二

附：中樞興奮藥提高CNS機能，解除中樞抑制。

根據作用部位可分類：一、主要興奮大腦皮層藥：咖啡因、茶堿二、興奮呼吸中樞藥：尼可剎米、山梗菜堿等三、改善腦功能藥：腦復康、氯酯醒等藥物興奮中樞，能解除中樞抑制.興奮藥尤其呼吸興奮藥，劑量大可致驚厥，不及人工呼吸可靠。第54頁，共63頁，2023年，2月20日，星期二主要興奮延髓呼吸中樞的藥物

尼可剎米（可拉明）

作用溫和，安全，常用。[作用]1.

直接興奮延髓呼吸中樞，提高呼吸中樞對CO2的敏感性（主要）

2.

增加頸、主動脈體對CO2的敏感性——反射性

興奮呼吸中樞——呼吸加深，加快，換氣量↑。

3．興奮血管運動中樞（較弱）第55頁，共63頁，2023年，2月20日，星期二

[臨床用途]

各種原因中樞性呼吸抑制：對嗎啡致呼吸抑制——效果較好對巴比妥類呼吸抑制——效果差二甲弗林（回蘇靈）主要興奮呼吸中樞，強尼可剎米100

倍，復蘇率90-95%（易驚厥）。2.中樞性呼吸抑制（嗎啡致呼吸抑制不用，易驚厥）。安全范圍小，易驚厥。第56頁，共63頁，2023年，2月20日，星期二

山梗菜堿（洛貝林）1.刺激頸、主動脈體化學感受器——反射性興奮呼吸中樞（對呼吸中樞無直接作用）。作用快、弱、短暫，安全（不易致驚厥）。2.新生兒窒息、呼吸抑制、CO中毒等。第57頁，共63頁，2023年，2月20日，星期二

貝美格（美解眠）1.興奮呼吸迅速、短、較弱，大量也驚厥。2.應用：中樞性呼吸抑制（對巴比妥類呼吸抑制效果差）第58頁，共63頁，2023年，2月20日，星期二應用注意事項1.用藥過量，中樞廣泛興奮——煩躁、震顫、驚厥。2.呼吸衰竭應采取綜合治療，呼吸興奮藥起輔助作用，不及人工呼吸，對外周衰竭無效。3.不同藥物交替使用，間歇使用，避免單一藥物過量中毒4.過量中毒可用適量地西泮類對抗。第59頁，共63頁，2023年，2月20日，星期二氯丙嗪（chlorpromazine，冬眠靈）作用與用途

1、對中樞神經系統(tǒng)的作用：1）鎮(zhèn)靜催眠:反應↓安靜時入睡，

①特點：可喚醒，無麻醉②機理:上行激活系統(tǒng)↓---->大腦皮層的興奮性↓

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感覺傳導側支NA能纖維的α-R↓2）抗精神病作用：癥狀消失、理智恢復，生活自理興奮躁動↓抑制條件逃避反應(1)動物實驗:兇暴動物(大鼠激怒)對抗苯丙胺(DA受