抗抑郁劑劑量和臨床效益主題演講嘉賓：郭光全主任

現(xiàn)在是1頁\一共有46頁\編輯于星期一現(xiàn)在是2頁\一共有46頁\編輯于星期一主要內(nèi)容概述：藥物量效關(guān)系決定藥物療效的主要因素臨床實(shí)踐中劑量的調(diào)整現(xiàn)在是3頁\一共有46頁\編輯于星期一DefinitionsofResponseandRemission％量表減分痊愈

有效

部分有效

無效

現(xiàn)在是4頁\一共有46頁\編輯于星期一目前抗抑郁治療的臨床效果30–45%痊愈10–20%有效但有殘留癥狀15%部分有效25%無效7–15%不耐受DepressioninPrimaryCare,Vol.2.TreatmentofMajorDepression.Rockville,MD:USDept.ofHealthandHumanServices,AHCPRPublicationNo.93-0550,1993.現(xiàn)在是5頁\一共有46頁\編輯于星期一一項(xiàng)36項(xiàng)有關(guān)抑郁癥療效的研究結(jié)果分析很多患者治療無效或僅部分有效現(xiàn)在是6頁\一共有46頁\編輯于星期一概述：有效率為什么不高？劑量不足治療時(shí)間不夠長(zhǎng)誤診（如雙相障礙）共患其他精神障礙（如藥物濫用,OCD,PTSD）共患其他軀體疾?。ㄈ缂诇p、高血壓、糖尿病）伴精神病性特征藥物代謝動(dòng)力學(xué)因素導(dǎo)致血藥濃度變化：藥物相互作用合用代謝誘導(dǎo)劑快/慢代謝MaurizioFava,Next-StepPharmacologicalStrategiesinResistantDepressionpresentin2005現(xiàn)在是7頁\一共有46頁\編輯于星期一概述：藥物量效關(guān)系PreskornSH.ClinicalPharmacologyofSelectiveSerotoninReuptakeInhibitors.Caddo,OK:ProfessionalCommunications,Inc;1996.Css＝Steady-statedrugconcentrationDosingrateClearanceCssResponse劑量清除率穩(wěn)定血藥濃度臨床效應(yīng)現(xiàn)在是8頁\一共有46頁\編輯于星期一主要內(nèi)容概述：藥物量效關(guān)系決定藥物療效的主要因素臨床實(shí)踐中劑量的調(diào)整現(xiàn)在是9頁\一共有46頁\編輯于星期一決定藥物療效的因素對(duì)靶部位的親和力在靶部位的藥物濃度患者的生物學(xué)特征臨床效果＝吸收分布代謝消除(ADME)遺傳年齡疾病環(huán)境(GADE)PreskornSH.ClinicalPharmacologyofSelectiveSerotoninReuptakeInhibitors.Caddo,OK:ProfessionalCommunications,Inc;1996.現(xiàn)在是10頁\一共有46頁\編輯于星期一Hyttel1994，SanchezandHyttel1999西酞普蘭對(duì)5-HT再攝取的抑制常數(shù)Ki小，對(duì)NE再攝取的抑制常數(shù)Ki最大，即對(duì)5-HT再攝取有抑制的選擇性最高。SSRIs對(duì)NE/5-HT的選擇性現(xiàn)在是11頁\一共有46頁\編輯于星期一決定藥物療效的因素對(duì)靶部位的親和力在靶部位的藥物濃度患者的生物學(xué)特征臨床效果＝吸收分布代謝消除(ADME)遺傳年齡疾病環(huán)境(GADE)PreskornSH.ClinicalPharmacologyofSelectiveSerotoninReuptakeInhibitors.Caddo,OK:ProfessionalCommunications,Inc;1996.現(xiàn)在是12頁\一共有46頁\編輯于星期一SSRIs的藥代動(dòng)力學(xué)VanHarten.ClinPharmacokinet,1993.Preskorn.ClinPharmacokinet,1997.Preskorn.JClinPsychiatry,1993.由表可知氟西汀、氟伏沙明及帕羅西汀均呈非線性藥動(dòng)學(xué)當(dāng)劑量逐步上升時(shí)將導(dǎo)致血藥濃度不成比例地增加易發(fā)生不良反應(yīng),故需TDM,而西酞普蘭則否;當(dāng)然SSRIs最好進(jìn)行TDM,建立治療窗。現(xiàn)在是13頁\一共有46頁\編輯于星期一決定藥物療效的因素對(duì)靶部位的親和力在靶部位的藥物濃度患者的生物學(xué)特征臨床效果＝吸收分布代謝消除(ADME)遺傳年齡疾病環(huán)境(GADE)PreskornSH.ClinicalPharmacologyofSelectiveSerotoninReuptakeInhibitors.Caddo,OK:ProfessionalCommunications,Inc;1996.現(xiàn)在是14頁\一共有46頁\編輯于星期一不同人群對(duì)于劑量的反應(yīng)不同

SHELDONH.PRESKORN,JournalofPracticalPsychiatryandBehavioralHealth,Nov1996,364-367敏感人群難治人群現(xiàn)在是15頁\一共有46頁\編輯于星期一

合適的劑量：療效和毒性反應(yīng)的平衡SHELDONH.PRESKORN,JournalofPracticalPsychiatryandBehavioralHealth,May1996,172-179療效不佳最佳選擇過多不良反應(yīng)現(xiàn)在是16頁\一共有46頁\編輯于星期一劑量和清除率：影響臨床效應(yīng)的重要因素PreskornSH.ClinicalPharmacologyofSelectiveSerotoninReuptakeInhibitors.Caddo,OK:ProfessionalCommunications,Inc;1996.劑量清除率穩(wěn)定血藥濃度臨床效應(yīng)線性藥代動(dòng)力學(xué)的藥物更加容易控制對(duì)酶的抑制/誘導(dǎo)少現(xiàn)在是17頁\一共有46頁\編輯于星期一西酞普蘭：劑量濃度線性關(guān)系良好MarceloM.Gutierrez,etal,ForestLaboratories,Inc.,NewYorkACNP1997現(xiàn)在是18頁\一共有46頁\編輯于星期一藥物體內(nèi)過程：藥動(dòng)學(xué)與藥代學(xué)現(xiàn)在是19頁\一共有46頁\編輯于星期一P450酶：對(duì)藥物代謝的影響CYP450酶底物代謝正常清除，排出體外酶抑制劑:如氟西汀、帕羅西汀等底物無法正常代謝,濃度成倍升高酶誘導(dǎo)劑:如苯妥因、卡馬西平等底物超快代謝,濃度下降,達(dá)不到治療需求增加底物劑量達(dá)到穩(wěn)定的血藥濃度保證療效需降低酶抑制劑的劑量，避免底物濃度過高引起不良反應(yīng)現(xiàn)在是20頁\一共有46頁\編輯于星期一決定藥物療效的三因素對(duì)靶部位的親和力在靶部位的藥物濃度患者的生物學(xué)特征臨床效果＝吸收分布代謝消除(ADME)遺傳年齡疾病環(huán)境(GADE)PreskornSH.ClinicalPharmacologyofSelectiveSerotoninReuptakeInhibitors.Caddo,OK:ProfessionalCommunications,Inc;1996.現(xiàn)在是21頁\一共有46頁\編輯于星期一患者的生物學(xué)特征和劑量的關(guān)系遺傳：家族中有抑郁癥病史的患者劑量相對(duì)偏大年齡：老年人、兒童應(yīng)該從低劑量開始共?。喊殡S其他精神疾病如強(qiáng)迫障礙、人格障礙者往往需要較大劑量環(huán)境：軀體內(nèi)環(huán)境，是否有服用其他可能有影響的藥物和食物，是否有可能發(fā)生藥物相互作用（DDI)或食物藥物相互作用(FDI）？PreskornSH.ClinicalPharmacologyofSelectiveSerotoninReuptakeInhibitors.Caddo,OK:ProfessionalCommunications,Inc;1996.現(xiàn)在是22頁\一共有46頁\編輯于星期一決定藥物療效的三因素對(duì)靶部位的親和力在靶部位的藥物濃度患者的生物學(xué)特征臨床效果＝吸收分布代謝消除(ADME)遺傳年齡疾病環(huán)境(GADE)PreskornSH.ClinicalPharmacologyofSelectiveSerotoninReuptakeInhibitors.Caddo,OK:ProfessionalCommunications,Inc;1996.合理的劑量和血藥濃度是治療中達(dá)到理想臨床效果的基礎(chǔ)現(xiàn)在是23頁\一共有46頁\編輯于星期一主要內(nèi)容概述：藥物量效關(guān)系決定藥物療效的主要因素臨床實(shí)踐中劑量的調(diào)整現(xiàn)在是24頁\一共有46頁\編輯于星期一繼續(xù)增加劑量？換藥治療？增效治療？/index.asp?page=wp3152007185537足量足程的治療是必須的！使用SSRI治療無效：下一步應(yīng)該怎么辦？現(xiàn)在是25頁\一共有46頁\編輯于星期一《中國精神障礙防治指南》推薦足量足程治療《中國精神障礙防治指南》衛(wèi)生部疾病控制司中華醫(yī)學(xué)會(huì)精神病學(xué)分會(huì)北京大學(xué)精神衛(wèi)生研究所中國疾病預(yù)防控制中心精神衛(wèi)生中心2003.8現(xiàn)在是26頁\一共有46頁\編輯于星期一劑量不充分可能的原因醫(yī)生對(duì)于抗抑郁劑缺乏經(jīng)驗(yàn)醫(yī)生對(duì)于藥物安全性缺乏自信醫(yī)生過于遷就患者患者過于敏感，耐受性低患者依從性低藥物不良反應(yīng)嚴(yán)重劉鐵榜，《抗抑郁劑臨床應(yīng)用和的幾個(gè)基本問題》，《新醫(yī)學(xué)》2004年10月第35卷第10期現(xiàn)在是27頁\一共有46頁\編輯于星期一增加劑量為什么會(huì)提高療效？定義使用一種特定抗抑郁藥的推薦劑量甚至以上劑量原理:在快代謝者中，增加實(shí)現(xiàn)足夠血藥濃度水平的機(jī)會(huì)獲得不同的神經(jīng)化學(xué)效應(yīng)

(例如，從相對(duì)5-羥色胺能選擇性的抗抑郁藥的低劑量開始時(shí)到雙重作用藥物的高劑量)部分藥物屬于線性藥代動(dòng)力學(xué)，加量即可獲得更大的療效，例如：喜普妙（西酞普蘭）現(xiàn)在是28頁\一共有46頁\編輯于星期一增加劑量要考慮安全性！在開放性研究中，高劑量的MAOIs和TCAs已被證實(shí)有效，但其副作用是一個(gè)棘手的問題1

高劑量SSRIs相對(duì)易于耐受，因而其應(yīng)用相對(duì)更為普遍2

1.RosenbaumJFetal;in:GabbardGO(Ed.)TreatmentofPsychiatricDisorders:ThirdEdition,AmericanPsychiatricPress,Washington;2001.p.1307-1388.2.FredmanSJetal.JournalofClinicalPsychiatry.2000;61:403-407.現(xiàn)在是29頁\一共有46頁\編輯于星期一8周SSRI治療無效和部分有效者

增加劑量痊愈率更高現(xiàn)在是30頁\一共有46頁\編輯于星期一8周SSRI治療部分有效者：

增加劑量是的進(jìn)一步治療的首選策略現(xiàn)在是31頁\一共有46頁\編輯于星期一充足的劑量是抗抑郁治療的根本保證TheCanadianJournalofPsychiatryJune2001加拿大的《抑郁癥臨床治療指南》提示：充足的劑量是抗抑郁治療的保證！現(xiàn)在是32頁\一共有46頁\編輯于星期一專科醫(yī)院中喜普妙?的常用劑量Datasource:Votingsystemresult2007現(xiàn)在是33頁\一共有46頁\編輯于星期一綜合醫(yī)院中喜普妙?的常用劑量Datasource:Votingsystemresult2007現(xiàn)在是34頁\一共有46頁\編輯于星期一增加劑量:首選策略在Star*D研究給我們的啟示1

：有關(guān)劑量調(diào)整規(guī)定：“強(qiáng)制性的”劑量調(diào)整以實(shí)現(xiàn)臨床痊愈，直至達(dá)到推薦劑量的上限(例如西酞普蘭20-60mg/day)LevelI西酞普蘭平均劑量41.8mg(SD16.8mg)國內(nèi)的5052例研究證實(shí)2:西酞普蘭劑量(28.5±10.9)mg/d1.Trivedietal.,AmJPsychiatry,163(1):28-40,20062.司天梅等，中華精神科雜志2005年11月第38卷第4期現(xiàn)在是35頁\一共有46頁\編輯于星期一西酞普蘭治療抑郁癥的療效及安全性的

多中心臨床研究入組標(biāo)準(zhǔn)符合CCMD抑郁發(fā)作診斷標(biāo)準(zhǔn)，性別不限，年齡18以上；HAMD≥16分對(duì)象：30家醫(yī)院2003年4~10月的患者5052例一般情況首發(fā)：3002例（59.42%）發(fā)作≥2次1783例（35.29%）給藥方法：喜普妙10~80mg/d起始，最大劑量≤80mg/d，觀察8周評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)臨床痊愈：HAMD總分≤7結(jié)果：臨床痊愈率為73.18%（3,697例）司天梅等，中華精神科雜志2005年11月第38卷第4期現(xiàn)在是36頁\一共有46頁\編輯于星期一首發(fā)抑郁癥患者

喜普妙?的治療劑量為20～30mg/d司天梅等，中華精神科雜志2005年11月第38卷第4期現(xiàn)在是37頁\一共有46頁\編輯于星期一STAR*D研究A.JohnRushetal./ControlledClinicalTrials25(2004)119-142；A.JohnRushetalAmJPsychiatry2006;163:28–40入組標(biāo)準(zhǔn)滿足DSM-IV單次發(fā)作、反復(fù)發(fā)作抑郁癥診斷標(biāo)準(zhǔn)，18~75歲，HAMD≥14對(duì)象：來自于23個(gè)精神?？崎T診和18個(gè)社區(qū)保健門診的患者4041例評(píng)價(jià)指標(biāo)：臨床痊愈率：HAMD總分≤7，QIDS-SR≤5有效率：QIDS-SR自基線水平下降≥50%第一階段結(jié)果臨床痊愈率：HAM-D評(píng)分：28%；QIDS-SR評(píng)分33%有效率為47%現(xiàn)在是38頁\一共有46頁\編輯于星期一STAR*D研究患者基線特征慢性40%的患者第一次抑郁發(fā)作發(fā)生在<18歲時(shí)75%的患者經(jīng)歷抑郁癥復(fù)發(fā)25%的患者抑郁發(fā)作持續(xù)時(shí)間≥

2年共病2/3的患者至少伴有一種一般內(nèi)科情況2/3的患者至少伴有一種其他精神病障礙>50%的患者伴隨有焦慮Favaetal.PsycholMed2004;34:1299-1309Favaetal.CanJPsychiatry2006;51:823-835.現(xiàn)在是39頁\一共有46頁\編輯于星期一對(duì)于慢性或復(fù)發(fā)抑郁癥患者

喜普妙?41.8mg/d療效良好A.JohnRushetalAmJPsychiatry2006;163:28–40現(xiàn)在是40頁\一共有46頁\編輯于星期一確定劑量：六項(xiàng)基本原則1、S-安全原則：最大耐受劑量及中毒劑量以內(nèi)2、T-耐受原則：患者能耐受治療3、E-療效原則：確保癥狀得到改善4、P-經(jīng)濟(jì)原則：足量前提下盡量少量5、S-簡(jiǎn)潔原則：盡可能單一用藥6、個(gè)體化原則：每個(gè)患者都有自己的合適劑量小結(jié)：調(diào)整抗抑郁劑的劑量現(xiàn)在是41頁\一共有46頁\編輯于星期一確定劑量：主要依據(jù)（疾?。┌Y狀的嚴(yán)重程度，急迫性，難治病例？（患者）耐受性：最大耐受