禽流感、人流感、人間禽流感第二軍醫(yī)大學長征醫(yī)院繆曉輝.9.1禽流感人流感人間禽流感第1頁禽流感：

是野生鳥類和家禽感染了一個甲型流感病毒，即禽流感病毒以后引發(fā)以體溫升高、打噴嚏、頭部水腫、呼吸困難、產(chǎn)蛋率顯著降低、腹瀉等癥狀呼吸道傳染病。被國際獸疫局定為甲類傳染病，由稱真性雞瘟或歐洲雞瘟。按病原體不一樣，禽流感可分為高致病性、低致病性和非致病性三大類。一、定義禽流感人流感人間禽流感第2頁人流感：

也是由流感病毒感染人類引發(fā)一個呼吸道傳染病，稱“流行性感冒”，或簡稱“流感”。引發(fā)流感病毒包含甲、乙、丙三型。甲型流感病毒能夠感染人類和動物，乙、丙型流感僅感染人類。一、定義禽流感人流感人間禽流感第3頁人間禽流感：

是因為禽流感病毒感染人類引發(fā)呼吸道傳染病，人類感染率不高，不過一旦致病，病死率很高。一、定義禽流感人流感人間禽流感第4頁禽流感：1878年，意大利發(fā)生雞群大量死亡（雞瘟由來），1955年證實其致病病毒為甲型流感病毒。今后，這種疾病被更名為禽流感1983～1984在美國、1992～1995在墨西哥、1999～在意大利均發(fā)生禽流感暴發(fā)流行1997年香港發(fā)生了禽流感流行，150萬雞被宰殺，病毒為H5N1年２月荷蘭發(fā)生禽流感病毒H7N7流行年12月5日禽流感在韓國暴發(fā)，疫情蔓延快速，至今該病毒已經(jīng)在亞洲10個國家和地域出現(xiàn)過不一樣程度流行

二、歷史回顧禽流感人流感人間禽流感第5頁人流感：1918～1919年發(fā)生流感大流行，預計全世界約死亡4000萬～5000萬人今后在世界各地每隔6－8年發(fā)生一次小流行。二、歷史回顧禽流感人流感人間禽流感第6頁人間禽流感：1997年香港禽流感流行時出現(xiàn)了人間禽流感。當年5月1例3歲兒童死于不明原因多器官功效衰竭，同年8月經(jīng)美國CDC以及WHO荷蘭鹿特丹國家流感中心判定為禽甲型流感病毒A(H5N1)引發(fā)人類流感。18人發(fā)病，其中6人死亡。年2月香港第二次發(fā)生人間禽流感，一個家庭內(nèi)出現(xiàn)2例病人，1例死亡。年２月荷蘭發(fā)生禽流感病毒H7N7流行，出現(xiàn)輕癥病人83例，１名獸醫(yī)死亡。

年12月5日禽流感在韓國暴發(fā)，至今該病毒已經(jīng)在亞洲10個國家和地域出現(xiàn)過不一樣程度流行，最少52人因感染該病毒死亡

二、歷史回顧禽流感人流感人間禽流感第7頁

流感病毒屬于正粘病毒（Orthomyxovirus），大多呈球形顆粒狀。正、副粘病毒區(qū)分是以其核酸是否分節(jié)段為標準，分節(jié)段者為正粘病毒，不分節(jié)段者為副粘病毒。實際上，正粘病毒只有流行性感冒病毒一個。三、流感病毒禽流感人流感人間禽流感第8頁結(jié)構(gòu)：病毒直徑為80～120nm，內(nèi)有一直徑約為70nm電子致密關(guān)鍵，是病毒核衣殼。流感病毒結(jié)構(gòu)主要包含內(nèi)部關(guān)鍵（即核衣殼）和外面包膜（即病毒囊膜）兩部分。核酸為單股負鏈RNA，甲、乙型流感病毒為8個節(jié)段，丙型為7個節(jié)段，每一個節(jié)段就是一個基因，決定流感病毒遺傳特征。依據(jù)核蛋白抗原性不一樣，可把感染人流感病毒分為甲、乙、丙三型。三、流感病毒禽流感人流感人間禽流感第9頁禽流感人流感人間禽流感第10頁禽流感人流感人間禽流感第11頁禽流感人流感人間禽流感第12頁禽流感人流感人間禽流感第13頁分型：病毒囊膜由內(nèi)向外可分為內(nèi)膜蛋白、類脂和糖蛋白三層，其中糖蛋白層由兩種糖蛋白刺突組成，一個是神經(jīng)氨酸酶（Neuraminidase，A），一個是血凝素(Hemagglutinin，HA)。神經(jīng)氨酸酶是由4條相同糖基化多肽所組成蘑菇狀四聚體，含有酶活性，可水解宿主細胞表面糖蛋白末端N-乙酰神經(jīng)氨酸，有利于成熟病毒釋放（抗神經(jīng)氨酸酶抗體能抑制病毒從細胞釋放，但沒有中和作用）；HA有15個、NA有9個血清型，能夠組合成150多個病毒亞型。三、流感病毒禽流感人流感人間禽流感第14頁變異：RNA病毒輕易發(fā)生變異，有兩種形式：1.抗原漂移（Antigendrift）:病毒本身核酸序列突變，包含點突變、插入或缺失突變，致使HA或NA抗原決定簇發(fā)生一些改變，并在免疫人群中被選擇出來，這種變異幅度小，屬于量變。變異后可引發(fā)中小流行。2.抗原轉(zhuǎn)換(Antigenshift)：普通是兩個病毒株基因片斷重新組合，形成HA和/或NA完全與前次流行株失去聯(lián)系新亞型，系質(zhì)變，這種抗原性轉(zhuǎn)變幅度大,使人群原有特異性免疫力消失，能夠引發(fā)大規(guī)模甚至世界性流感流行。

三、流感病毒禽流感人流感人間禽流感第15頁InfluenzaTypeAViruses:

AntigenicShift1889-1977Year

Subtype

CommonName

Source1889 H2N2 ?1900 H3N8 ?1918 H1N1 Spanishflu Avian1957 H2N2 Asianflu Avian11968 H3N2 HongKongflu Avian11977 H1N1 Russianflu ?1Reassortantwithavianvirus禽流感人流感人間禽流感第16頁命名：1.病毒亞型命名：依據(jù)病毒HA和NA組合：H1N1（人）H5N1、H7N7（禽)2.同一株不一樣試驗室發(fā)覺：由5個部分組成：型、感染動物、發(fā)覺地（首次流行地）、流行株序號、分離年限和病毒亞型

表示方法如：A/雞/廣東/174/04（H5N3）

三、流感病毒禽流感人流感人間禽流感第17頁滅活：·經(jīng)過56℃，30分鐘、60℃，10分鐘處理均會喪失活性；加熱到65℃～70℃時只要2分鐘即失活·對紫外線敏感，用紫外線直接照射病毒可以依次破壞其感染力、血凝素活性和神經(jīng)氨酸酶活性·在陽光直射下流感病毒40～48小時即失活三、流感病毒禽流感人流感人間禽流感第18頁四、流行病學(禽、人禽流感)流行特征：·冬春季節(jié)易發(fā)生大流行，其它季節(jié)能夠散發(fā)氣候突變、冷刺激、飼料中營養(yǎng)物質(zhì)缺乏均能促進該病發(fā)生

·除野鳥外，各種家禽、豬、馬、家貓都能夠被感染，豬、貓等可能成為“中間宿主”，禽流感是一種經(jīng)典“人畜共患”疾病·因為高變異速度和變異率，同一時間不一樣地域流行毒株可能存在差異，同一地域不一樣時間也可以存在差異·人群普遍易感，兒童多見（原因？），所幸當前感染率不高。禽類接觸者為高危人群禽流感人流感人間禽流感第19頁四、流行病學(禽、人禽流感)傳輸路徑：·飛沫經(jīng)呼吸道傳輸（與SARS冠狀病毒育別）

·接觸傳輸：經(jīng)口，黏膜，破損皮膚·經(jīng)口傳輸：污物—口，糞—口·垂直傳輸？禽流感人流感人間禽流感第20頁四、流行病學(禽、人禽流感)傳輸鏈：·禽禽·禽人·人人？禽流感人流感人間禽流感第21頁

假如廣義地對待禽流感問題，能夠了解為歷史上任何一次流感暴發(fā)都源于禽流感，而且不論是人流感病毒，還是其流感病毒，都是甲型流感病毒，不難了解，假如禽流感傳輸?shù)饺耍簿褪且粋€新型人流感誕生，所以其臨床特征應(yīng)該是相同。五、臨床特征禽流感人流感人間禽流感第22頁人類流感臨床特征（普通表現(xiàn)）潛伏期：1－3天（數(shù)小時至4天）。癥狀：急性高熱，全身癥狀較重，呼吸道癥狀不嚴重。表現(xiàn)為畏寒、發(fā)燒、頭痛、乏力、全身酸痛等。體溫可高達39－40℃，普通連續(xù)2－3天后減退，全身癥狀逐步好轉(zhuǎn)，但鼻塞、流涕、咽痛、干咳等上呼吸道癥狀仍較顯著，少數(shù)患者可有鼻衄、納差、惡心、腹瀉、便秘等輕度胃腸癥狀。體征：疾病面容，面頰潮紅，眼結(jié)膜輕度充血和眼球壓痛，眼充血，口腔黏膜可有皰疹，肺部聽診呼吸音粗糙，偶聞及胸膜摩擦音。（一）癥狀和體征臨床特征禽流感人流感人間禽流感第23頁人類流感臨床特征（分型）單純型：最常見，熱程3－4天，上呼吸道癥狀連續(xù)1－2周，輕癥者類似普通感冒。肺炎型：病變沿上呼吸道向下蔓延累及肺實質(zhì)，發(fā)燒連續(xù)時間較長，咳嗽、胸痛較猛烈。可連續(xù)干咳，也可有淡灰色痰。嚴重者有劇咳、血痰，氣急紫紺。肺部影像學檢驗見散在云片狀因影。病程長達3－4周。注意：肺炎型和并發(fā)肺部細菌或真菌感染是兩回事。中毒型：高熱、循環(huán)衰竭?？沙霈F(xiàn)休克、DIC、ALI、ARDS，病死率很高臨床特征（一）癥狀和體征禽流感人流感人間禽流感第24頁禽流感臨床特征早期癥狀：類似流感：發(fā)燒、全身不適、上呼吸道癥狀（卡他癥狀不顯著）。部分患者有惡心、腹痛、腹瀉等消化道癥狀，眼結(jié)膜充血。重癥表現(xiàn)：病情發(fā)展快速，病變快速蔓延至下呼吸道，胸悶、氣促，繼續(xù)發(fā)展為嚴重呼吸困難，出現(xiàn)廣泛肺炎、ALI、ARDS、肺出血、胸腔積液、TSS，可造成多個臟器功效損害，甚至多臟器功效衰竭（MODS）。體征：依據(jù)病情輕重，可出現(xiàn)與器官損害對應(yīng)各種體征，其中有半數(shù)病人有肺實變體征。臨床特征（一）癥狀和體征禽流感人流感人間禽流感第25頁輕型重型(n=7)(n=11)平均年紀2.826.3男女百分比5：23：8有基礎(chǔ)疾病24入院時平均體溫（℃）38.939.2有上呼吸道感染癥狀710有下呼吸道感染癥狀011有胃腸道癥狀28入院時平均白細胞計數(shù)（×109/L）11.23.9淋巴細胞降低011全血細胞降低02ALT增高110腎功效異常041997年香港18例H5N1病毒感染病例臨床特征禽流感人流感人間禽流感第26頁可行胸部X線攝片或CT檢驗·輕型患者肺部沒有異?！ぐ霐?shù)患者胸呈單側(cè)或雙側(cè)肺炎，嚴重者呈實變（白肺），肺部病變與病情相關(guān)·少數(shù)病人伴有胸腔積液·心衰者心影增大和肺部淤血（二）胸部影像學檢驗臨床特征禽流感人流感人間禽流感第27頁血液常規(guī)：急性期，白細胞總數(shù)計數(shù)不定，可正?；蚵杂薪档?，淋巴細胞相對增加，或絕對計數(shù)降低。血小板降低。并發(fā)感染后白細胞計數(shù)升高。生化檢驗：如造成肝、腎功效損害，可出現(xiàn)對應(yīng)指標異常。高熱、液體補充不足、過分利尿等可能出現(xiàn)電解質(zhì)紊亂。血氣分析：輕型患者正常，或因過分通氣出當代償性呼堿，嚴重者依據(jù)病情，能夠出現(xiàn)各種呼吸性或代謝性酸堿失衡。1.普通試驗室檢驗臨床特征（三）試驗室檢驗禽流感人流感人間禽流感第28頁(1)病毒分離·金標準·采取SPF級雞胚或敏感細胞系(如Vero、MDCK)·通常采取鼻咽拭子、含漱液、氣管/肺胞灌洗液等·病毒分離后需經(jīng)核酸檢測和/或血清檢測證實·病毒分離后可經(jīng)過基因測序以確定所分離毒株與既往分離毒株間關(guān)系

1.病原學檢測臨床特征（三）試驗室檢驗禽流感人流感人間禽流感第29頁(2)核酸檢測技術(shù)：RT-PCR、NASBA等RT-PCR：當前慣用技術(shù)。NASBA：CollinsRA.etal.().JournalofVirologicalMethods.,103(2):213-225.

SonghuaShan等(上海出入境檢驗檢疫局/)

BiochemicalandBiophysicalResearchCommunications.,302:377–383.目標基因：H5(HA1、HA0)、NP、NS等。

結(jié)果判定:陽性：存在AI病毒。陰性：不能依據(jù)陰性結(jié)果排除AI。1.病原學檢測（三）試驗室檢驗臨床特征禽流感人流感人間禽流感第30頁3.抗體檢測抗體：抗血凝素(HA)抗體、抗H5特異性體、抗神經(jīng)氨酸酶(NP)抗體、等。方法：免疫熒光技術(shù)、ELISA、血凝抑制試驗（關(guān)于血凝試驗和血凝抑制試驗）。意義：檢測病毒特異性IgM抗體，單份血清陽性可作為早期診斷依據(jù)檢測。檢測急性期和病后第3～4周雙份血清(血清總抗體)，抗體效價增加4倍以上，提醒近期感染。4.抗原檢測采取酶、熒光或其它標識單克隆抗體染色，可檢出感染細胞內(nèi)對應(yīng)病毒抗原，作為早期特異性診療。（三）試驗室檢驗臨床特征禽流感人流感人間禽流感第31頁AI病原學檢測慣用臨床標本采集部位方法時間用途鼻咽部拭子含漱液抽取物病程任何時間，病程早期尤為適用病毒培養(yǎng)基因檢測電鏡檢驗氣管抽吸不論病程早期還是進展期，只要臨床易于采集：氣管插管、嚴重肺臟疾病、胸腔積液標準培養(yǎng)、病毒培養(yǎng)、基因檢測、電鏡檢驗、免疫學檢測支氣管/肺泡灌洗胸水胸腔穿刺糞任何時候，早好是病程10左右病毒培養(yǎng)、基因檢測、電鏡檢驗結(jié)膜拭子盡可能早血清急性期：盡可能早(病程7天內(nèi))恢復期。特異性抗體檢測、標準培養(yǎng)、病毒培養(yǎng)、基因檢測組織(肺/上呼吸道)活檢/尸檢免疫熒光、基因檢測、電鏡檢驗臨床特征禽流感人流感人間禽流感第32頁生物安全問題：美國CDC推薦抗原抗體檢測：underBSL2(testforinfluenza)核酸檢測：BSL2workpractices(ClassIIbiologicalsafetycabinet)病毒分離：BSL3+laboratoryconditions（BSL：BiosafetyLevel）

臨床特征（三）試驗室檢驗禽流感人流感人間禽流感第33頁病原學檢測由上海市CDC開展，需要有兩個試驗室平行檢測，可與其它含有一定條件試驗室協(xié)同。禽流感疫情確實認要由國家禽流感參考試驗室（哈爾濱獸醫(yī)研究所）檢測判定。（三）試驗室檢驗臨床特征禽流感人流感人間禽流感第34頁1.流行病學

當?shù)赜星蓊惲鞲辛餍校谇蓊愔袡z測出高致病性甲型流感病毒。有禽類接觸史，其中在流行季節(jié)，禽類養(yǎng)殖、運輸、宰殺、銷售（包含撲殺人員）是高暴露人群，問詢病史時應(yīng)尤其注意。12歲以下兒童是禽流感告發(fā)人群高發(fā)有待探索。2.臨床表現(xiàn)3.試驗室檢驗結(jié)果

病原學檢驗結(jié)果尤為主要六、診療依據(jù)（一）診療禽流感人流感人間禽流感第35頁留院醫(yī)學觀察：

有流行病學史和較經(jīng)典臨床表現(xiàn)。疑似病例：有明確流行病學史和經(jīng)典臨床表現(xiàn)者，經(jīng)48～72小時醫(yī)學觀察后仍不能排除人間禽流感，試驗室檢出核酸和抗體陽性者。確診病例：

除上述流行病學史、臨床特征和試驗室檢測結(jié)果外，經(jīng)病毒分離培養(yǎng)出現(xiàn)陽性結(jié)果者。診療禽流感人流感人間禽流感第36頁（二）判別診療起病較遲緩，癥狀較輕，無顯著中毒癥狀。血清學和免疫熒光等檢驗可明確診療。判別診療多見于夏秋季，表現(xiàn)為重型肺炎，白細胞總數(shù)增高，并有肝、腎合并癥，但輕型病例類似流感。紅霉素、利福平和慶大霉素等抗生素對本病有效，確診有賴于病原學檢驗。普通感冒軍團病禽流感人流感人間禽流感第37頁臨床表現(xiàn)與本病基本相同，流行病學史有一定特殊性，判別診療依賴于病原學檢驗。支原體肺炎SARS支原體肺炎與病毒性肺炎X線表現(xiàn)相同，但支原體肺炎病情較輕，冷凝集試驗和MG鏈球菌凝集試驗可呈陽性。判別診療禽流感人流感人間禽流感第38頁其它，如細菌性（肺炎球菌）肺炎、衣原體肺炎，其它非經(jīng)典肺炎，肺結(jié)核等。另外，要注意與人類甲型流感判別。判別診療禽流感人流感人間禽流感第39頁（一）對癥和支持治療加強監(jiān)測，尤其是病情進展情況和呼吸及生命體征監(jiān)測臥床休息、營養(yǎng)支持、降溫、補足液體量，維持水電和酸堿平衡鎮(zhèn)咳，祛痰，有咯血者主動止血治療、胸腔積液影響呼吸時主動處理預防臟器損害，保護器官功效。預防繼發(fā)感染必要時要進行心理治療七、治療禽流感人流感人間禽流感第40頁1.金剛烷胺和金剛乙胺作用機制是改變宿主細胞表面電荷，抑制病毒穿入敏感細胞和釋放核酸過程，抑制病毒增殖。

最近研究證實，部分地域禽流感病毒對金剛烷胺和金剛乙胺耐藥。（二）抗病毒治療

適合用于發(fā)病早期。早期概念？治療禽流感人流感人間禽流感第41頁（1）扎那米韋奧司他韋對未接種過疫苗人群預防有效率＞70％，在接種過疫苗高齡老年人群保護率為92％。耐受性好。2.神經(jīng)氨酸酶抑制劑（2）奧司他韋(達菲)扎那米韋普通采取吸入劑、鼻噴劑或滴劑、霧化液等劑型，局部給藥。但有潛在肺疾病者（哮喘、慢性阻塞性肺功效障礙）通常不推薦使用。作用機制：抑制子代病毒從宿主細胞中釋放。3.其它抗病毒藥品利巴韋林、干擾素（？）（二）抗病毒治療

治療禽流感人流感人間禽流感第42頁出現(xiàn)繼發(fā)性細菌感染時，應(yīng)依據(jù)臨床情況或痰培養(yǎng)和藥品敏感試驗選取對應(yīng)抗菌藥品。（三）并發(fā)癥（繼發(fā)細菌感染）治療治療禽流感人流感人間禽流感第43頁合并心臟病、糖尿病、慢性肝病等其它慢性疾病時，應(yīng)主動治療。（四