第九章淋巴細胞1.B淋巴細胞（Blymphocyte）簡稱B細胞，是免疫系統(tǒng)中的抗體產(chǎn)生細胞。2.在抗原刺激下，B淋巴細胞被激活、增殖，產(chǎn)生抗體，介導(dǎo)特異性體液免疫應(yīng)答；另外活化的B淋巴細胞還具有加工和提呈抗原的作用。第一節(jié)Ｂ細胞的分化發(fā)育第二節(jié)Ｂ淋巴細胞的表面分子及其作用第三節(jié)Ｂ淋巴細胞的亞群第四節(jié)Ｂ淋巴細胞的功能第一節(jié)Ｂ細胞的分化發(fā)育(一)BCR的基因結(jié)構(gòu)及其重排1.BCR的胚系基因結(jié)構(gòu)2.BCR的基因重排及其機制3.等位基因排斥(allelicexclusion)和同種型排斥(isotypeexclusion)研究證明：不同的V基因?qū)嶋H上是由少數(shù)原先分隔的胚系基因片段，在淋巴細胞發(fā)生分化過程中，通過重排(組合、拼接及高頻突變等)的過程，從而獲得了特異性的V基因，產(chǎn)生巨大數(shù)量特異的抗原受體以識別不同的抗原，BCR的多樣性可達1014，TCR的多樣性可達1016。BCR的H鏈：包括V、D、J、C

基因片段。BCR的L（κ／λ）鏈：包括V、J、C

基因片段?；蚨ㄎ唬喝耍孺溁蛭挥诘?4號染色體長臂；人L鏈基因分為κ基因和λ基因，分別定位于第2號染色體長臂和第22號染色體短臂。重鏈C基因片段的排列順序是：5’-Cμ-Cδ-Cγ3-Cγ1-Cα1-Cγ2-Cγ4-Cε-Cα2-3’1.BCR的胚系基因結(jié)構(gòu)2.BCR的基因重排及其機制BCR胚系基因中，V、（D）、J基因片段之間由內(nèi)含子隔開，通過基因片段的重排，形成V（D）J連接，再與Ｃ基因片段連接，才能編碼完整的Iｇ多肽鏈。IgV區(qū)基因的重排主要通過重組酶（recombinase）的作用實現(xiàn)。重組酶包括：重組激活酶基因（activatinggene，RAG）；末端脫氧核苷酸轉(zhuǎn)移酶（terminaldeoxynucleotidyltransferase,TdT）；其他如ＤＮＡ外切酶、DNA合成酶等。

通過重組酶的作用，可以從眾多的V（D）基因片段中將一個V片段，一個D片段（輕鏈無D片段）和一個J片段重排在一起，形成V（D）J連接，最終表達為有功能BCR。Ig胚系基因重排的發(fā)生具有明顯的程序化，首先是重鏈發(fā)生基因重排，隨后是輕鏈重排。胚系基因→D-J連接→V-DJ連接等位基因排斥：在一對同源染色體的某一基因座位上，二條染色體的等位基因中只有一個基因能表達。保證了一個B細胞或T細胞只能表達一種特異性的抗原受體。同種型排斥：表達同一類型肽鏈的不同基因座位之間的排斥。如表達L鏈的κ鏈基因在第2號染色體上，而λ鏈基因在第22號染色體上，在一個細胞內(nèi)它們不能同時表達，只能表達其中之一，κ/λ，κ：λ=65：35。3.等位基因排斥(allelicexclusion)

和同種型排斥(isotypeexclusion)(二)抗原識別受體多樣性產(chǎn)生的機制1.組合造成的多樣性2.連接造成的多樣性3.體細胞高頻突變造成的多樣性1.組合造成的多樣性2.連接造成的多樣性CDR3區(qū)位于V、J和V、D、J片段連接處，可丟失或加入數(shù)個核苷酸(N插入)，在末端脫氧核苷酸轉(zhuǎn)移酶作用下，不需模板，直接加入核苷酸至DNA斷端，在V-D-J之間，形成VNDNJ，而顯著增加了CDR3的多樣性3.體細胞高頻突變造成的多樣性

外周淋巴組織生發(fā)中心內(nèi)的成熟B細胞，在受到抗原剌激后，已重排好的V區(qū)基因(尤CDR3)突變頻率增高，稱體細胞高頻突變，主要為點突變，非隨機性?？乖瓕Χ嘀旮哳l突變細胞的選擇結(jié)果，使其表達的的IgV區(qū)CDR(互補決定區(qū))與抗原表位的互補性更優(yōu)于原先分子，即為抗體的親和力成熟。(三)B細胞在中樞免疫器官中的分化發(fā)育1.祖B細胞2.前B細胞3.未成熟B細胞4.成熟B細胞（四）B細胞中樞免疫耐受的形成

在骨髓中發(fā)育的未成熟B細胞通過克隆清除（clonedeletion）、受體編輯（receptorediting）和失能（anergy）等機制形成了對自身抗原的中樞免疫耐受，成熟的B細胞到達外周淋巴組織后僅被外來抗原激活，發(fā)揮B細胞的適應(yīng)性免疫應(yīng)答。第二節(jié)B淋巴細胞的表面分子及其作用

B細胞抗原受體復(fù)合物Ｂ細胞共受體協(xié)同刺激分子其他表面分子

B細胞抗原受體（Bcellreceptor，BCR）復(fù)合物。BCR復(fù)合物由識別和結(jié)合抗原的胞膜免疫球蛋白（mIg)和傳遞抗原刺激信號Igα(CD79a)/Igβ(CD79b)異源二聚體組成一個BCR復(fù)合物。（一）B細胞抗原受體復(fù)合物1、mIg

為單體，以四肽鏈結(jié)構(gòu)結(jié)構(gòu)存在，包含通過二硫鍵共價相連的兩條重鏈（H）和兩條輕鏈（L）。mIg的作用是結(jié)合特異性抗原。2、Igα/Igβ

屬IgSF，有胞膜外區(qū)、跨膜區(qū)和較長的胞質(zhì)區(qū)。Igα/Igβ和mIg組成穩(wěn)定的BCR復(fù)合物。Igα/Igβ胞質(zhì)區(qū)含有免疫受體酪氨酸活化基序（immunoreceptortyrosine-basedactivationmotif，ITAM），通過募集下游信號分子，轉(zhuǎn)導(dǎo)特異性抗原與BCR結(jié)合所產(chǎn)生的信號。

（一）B細胞抗原受體復(fù)合物SYKSYKssssS--SssssS--SssssS--SssssssssssssssssssssssssPPPPPPPPPPITAMITAM酪氨酸激酶CD79a/CD79bCD79a/CD79bIgMμ

（二）B細胞共受體

Ｂ細胞共受體（coreceptor）能加強Ｂ細胞活化信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)。B細胞表面的CD19與CD21及CD81（TAPA-1）非共價相聯(lián)，形成B細胞特異的多分子活化共受體，能提高B細胞對抗原刺激的敏感性。CD19/CD21/CD81中，CD19胞質(zhì)區(qū)可傳遞活化信號。CD19/CD21/CD81共受體通過CD21與C3d結(jié)合，發(fā)揮Ｂ細胞共受體的作用。CD21與EB病毒選擇性感染B細胞有關(guān)。

（三）協(xié)同刺激分子

CD40CD40與活化T細胞表面的CD40L結(jié)合對B細胞分化成熟和抗體產(chǎn)生起十分重要的作用。

CD80和CD86CD80和CD86在靜息B細胞不/低表達，在活化B細胞表達增強，其相應(yīng)受體是表達于T細胞上CD28和CTLA-4，提供T細胞活化的第二信號。其他黏附分子表達于B細胞的黏附分子有ICAM-1（CD54）、LFA-1（CD11a/CD18）等，這些黏附分子也具有協(xié)同刺激作用。

（四）其他表面分子

CD20CD20分子能通過調(diào)節(jié)跨膜鈣離子流動，在B細胞增殖及分化中起重要調(diào)節(jié)作用。CD20是B細胞特異性標志。

CD22特異性表達于B細胞，其胞內(nèi)段含有ITIM模體，是B細胞的抑制性受體，能負調(diào)節(jié)CD19/CD21/CD81共受體。

CD32即FcγRⅡ，其中FcγRⅡ—b可負反饋調(diào)節(jié)B細胞活化及抗體的分泌。第三節(jié)B淋巴細胞的亞群

周圍淋巴器官中的B細胞具有異質(zhì)性。依照CD5的表達與否可把B細胞分成B-1細胞和B-2細胞兩個亞群。

B-1細胞

CD5+，參與固有免疫，其主要功能有：

1.產(chǎn)生抗菌抗體，主要針對碳水化合物

2.產(chǎn)生自身抗體清除變性的自身抗原

3.產(chǎn)生致病性自身抗體而誘導(dǎo)自身免疫病分布：胸膜腔、腹膜腔和腸道固有層。

B-2細胞

CD5—，是分泌抗體參與體液免疫應(yīng)答的主要細胞。在個體發(fā)育中出現(xiàn)相對較晚，定居于淋巴器官。在抗原刺激和Th細胞的輔助下，B-2細胞最終分化成漿細胞，產(chǎn)生高親和力的抗體，行使體液免疫功能。B-1細胞與的B-2細胞異同性質(zhì)B-1細胞B-2細胞CD5分子表達+-初次產(chǎn)生的時間胎兒期出生后更新的方式自我更新由骨髓產(chǎn)生自發(fā)性Ig的產(chǎn)生高低特異性多反應(yīng)性單特異性,尤在免疫后分泌的Ig的同種型IgM>IgGIgM<IgG體細胞高頻突變低/無高對碳水化合物抗原的應(yīng)答是可能對蛋白抗原的應(yīng)答可能是第四節(jié)B淋巴細胞的功能

產(chǎn)生抗體介導(dǎo)體液免疫應(yīng)答抗體以三種主要方式參與免疫反應(yīng):1.抗體遇病原體結(jié)合可阻斷病原體與靶細胞結(jié)合,這稱為抗體的中和作用。2.抗體的調(diào)理吞噬作用。3.參與補體的溶細胞或溶菌作用作用。4.ADCC病原體病原體病原體病原體抗原B細胞漿細胞抗體ADCC