口服固體制劑處方工藝變更技術要求及案例分析口服固體制劑處方工藝變更的技術要求及案例分析第1頁目錄變更特點總體研究思緒技術要求及案例分析小結口服固體制劑處方工藝變更的技術要求及案例分析第2頁口服固體制劑處方工藝變更特點申報情況：申報量大，研究不完善情況較多變更原因：通常目標是處理生產(chǎn)和質(zhì)量控制中實際問題處方工藝特點：處方組分多、工藝步驟多、工藝類型多，變更情況復雜歷史遺留問題：很多早期同意品種在上市前研究不足，需要在變更研究過程中填補口服固體制劑處方工藝變更的技術要求及案例分析第3頁總體研究思緒★在風險分析基礎上進行研究，證實變更合理性和可行性變更理由對應研究變更內(nèi)容變更程度和風險分析口服固體制劑處方工藝變更的技術要求及案例分析第4頁變更研究基本依據(jù)共性要求—已上市化學藥品變更研究技術指導標準（一）—相關研究指導標準—其它資料個性特點—原料藥特征—制劑特征—變更對藥品影響程度—研究用樣品考慮口服固體制劑處方工藝變更的技術要求及案例分析第5頁Ⅲ類變更顯著改變單憑藥學研究工作可能無法完全證實可能需要進行生物等效性研究Ⅱ類變更中等程度改變經(jīng)過對應藥學研究工作證實變更前后產(chǎn)品品質(zhì)一致普通不需要進行體內(nèi)研究Ⅰ類變更微小改變對產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性基本不產(chǎn)生影響，所需研究較為簡單風險增加口服固體制劑處方工藝變更的技術要求及案例分析第6頁處方變更 變更輔料起源、型號和級別 變更輔料用量 變更輔料種類……工藝變更 增加過程控制方法或嚴格控制程度 變更制劑形狀、尺寸 變更生產(chǎn)設備（不一樣生產(chǎn)原理設備） 變更制劑生產(chǎn)過程 ……

口服固體制劑處方工藝變更的技術要求及案例分析第7頁固體口服制劑變更技術要求及案例分析原輔料性質(zhì)處方工藝研究工藝驗證質(zhì)量研究BE評定穩(wěn)定性研究★研究過程中各部分內(nèi)容相互關聯(lián)、相互支持★應依據(jù)變更內(nèi)容和變更對質(zhì)量影響程度確定研究項目和研究內(nèi)容口服固體制劑處方工藝變更的技術要求及案例分析第8頁變更類型原料輔料處方工藝驗證相關物質(zhì)溶出釋放BE處方變更變更輔料用量（大幅度）Ⅲ☆○★★★★★變更輔料種類（大幅度）Ⅲ☆★★★★★★工藝變更普通片變更形狀Ⅰ○○○☆○☆○緩釋片變更形狀Ⅱ○○○☆○★☆★普通需要研究☆選擇性進行、簡化研究○普通無需進行應該注意詳細問題詳細分析口服固體制劑處方工藝變更的技術要求及案例分析第9頁原料—應結合原料藥理化性質(zhì)對制劑處方工藝需關注內(nèi)容進行評定—對于口服固體制劑，重點關注與藥品溶出行為、穩(wěn)定性及體內(nèi)吸收、療效相關理化性質(zhì)：溶解性、穩(wěn)定性（光照、溫度、濕度、pH敏感性等）、晶型、粒度、溶劑化物或水合物、BCS分類情況等口服固體制劑處方工藝變更的技術要求及案例分析第10頁案例分析：XXXX片變更理由：改變工藝，提升生產(chǎn)效率變更事項：由主藥與輔料熔融分散后制粒，改為主藥直接粉碎后濕法混合制粒。變更評定 難溶性藥品，存在多晶型問題（其中B晶型為有效晶型）。 因為主成份在熔融狀態(tài)和直接粉碎狀態(tài)下，其晶型可能會發(fā)生改變，進而對產(chǎn)品臨床效果造成影響，屬于重大變更。變更研究：應建立有針對性方法，證實變更前后制劑中原料晶型沒有發(fā)生改變。

口服固體制劑處方工藝變更的技術要求及案例分析第11頁輔料—重點評價新增輔料使用合理性（安全性評定、相容性考查）?！獙τ谠缙谏鲜衅贩N，應對處方中非常規(guī)輔料試驗進行合理性分析。口服固體制劑處方工藝變更的技術要求及案例分析第12頁案例：XXX顆粒變更理由：改進產(chǎn)品口感和溶化性變更內(nèi)容：新增了兩種輔料十二烷基硫酸鈉、三氯蔗糖變更評定：—十二烷基硫酸鈉：主成份水溶性較差，能夠改進藥品疏水性；收載于各國藥典，用量符合口服安全程度?！日崽牵鹤鳛槌C味劑替換蔗糖，收載于美國藥典、美國《食用化學品法典》，無毒、無刺激性，口服不吸收?！M口品處方中也使用了對應輔料。變更研究：用量篩選和相容性口服固體制劑處方工藝變更的技術要求及案例分析第13頁處方篩選研究—處方變更應提供處方篩選研究資料—應依據(jù)變更原因，結合工藝特點、原研制劑產(chǎn)品說明書中處方信息、主要指控指標對比研究等進行—對同時申報多個規(guī)格情況，應關注不一樣規(guī)格之間處方工藝異同，方便對BE試驗設計提供依據(jù)口服固體制劑處方工藝變更的技術要求及案例分析第14頁工藝研究—應提供對應工藝研究資料—包括到生產(chǎn)工藝局部變更，可重點對變更內(nèi)容進行研究；包括到生產(chǎn)工藝整體變更，應對完整生產(chǎn)工藝進行研究。處方變更經(jīng)常也會帶來對應工藝調(diào)整經(jīng)過工藝研究確定關鍵步驟和關鍵工藝參數(shù)應是工藝驗證重點內(nèi)容口服固體制劑處方工藝變更的技術要求及案例分析第15頁處方工藝研究中關注問題—研究伎倆多元性：文件資料、試驗設計、既往生產(chǎn)經(jīng)驗—常規(guī)質(zhì)量研究項目：硬度、崩解時限、脆碎度、含量及含量均勻度、溶出曲線、相關物質(zhì)—在研究過程中，還應該注意針對變更內(nèi)容設置更具支持性評定指標口服固體制劑處方工藝變更的技術要求及案例分析第16頁案例：XXX片變更理由:—顆粒流動性、可壓性差，造成壓片機機械磨損大，沖模更換頻繁變更內(nèi)容：變更處方中輔料變更研究—主要以硬度、溶出度、片重差異為考評指標、進行了三個不一樣處方篩選—進行三批驗證，匯報提供數(shù)據(jù)包含：批號、批量、收率、成品檢驗結果口服固體制劑處方工藝變更的技術要求及案例分析第17頁變更評價—不能說明新處方制備顆粒在流動性和可壓性方面有顯著改進，變更合理性不足?！槍ψ兏碛?，合理考查指標能夠從下面一些角度來設計。原料藥粒度、晶型、批間差異和控制顆粒流動性和可壓性：休止角、粒度分布、密度、孔隙率等。壓片過程觀察：片外觀、邊緣磨損情況、是否存在裂片等?？诜腆w制劑處方工藝變更的技術要求及案例分析第18頁工藝驗證—工藝驗證普通標準和方法（FDA，.11）工藝驗證定義：搜集并評定從工藝設計階段直到生產(chǎn)數(shù)據(jù)，用這些數(shù)據(jù)確立科學依據(jù)以證實該工藝能夠一直如一地生產(chǎn)優(yōu)質(zhì)產(chǎn)品。工藝驗證設計到產(chǎn)品生命周期及生產(chǎn)中所開展一系列內(nèi)容。成功驗證程序取決于來自產(chǎn)品和工藝開發(fā)信息與經(jīng)驗生產(chǎn)企業(yè)應該：—了解改變起源—檢測改變存在與程度—了解改變與工藝以及最終對產(chǎn)品參數(shù)影響—使用與工藝和產(chǎn)品中出現(xiàn)風險相適應方法控制改變口服固體制劑處方工藝變更的技術要求及案例分析第19頁工藝驗證—工藝驗證基本要素： 批號、批量、生產(chǎn)設備、工藝條件和關鍵工藝步驟、關鍵工藝參數(shù)及工藝參數(shù)可接收范圍、中間體控制、各項檢測抽樣方法及計劃、檢測方法、驗證結果?！P重視點：工藝驗證項目應依據(jù)變更內(nèi)容合理設置評價方法和評價指標合理性工藝驗證批量與設備相適應口服固體制劑處方工藝變更的技術要求及案例分析第20頁工藝驗證項目應依據(jù)變更內(nèi)容合理設置

—以混合步驟為例變更情況混合步驟影響評定驗證研究小劑量片濕法制粒變更為直接壓片非常主要應增加取樣點、取樣頻次大劑量片變更處方中輔料成份普通主要按照普通要求進行，關注變更前后情況常釋片增加/刪除薄膜包衣不太主要能夠不單獨進行口服固體制劑處方工藝變更的技術要求及案例分析第21頁評價方法和評價指標合理性

—以混合均勻度取樣為例√×口服固體制劑處方工藝變更的技術要求及案例分析第22頁工藝驗證批量—應該與設備生產(chǎn)能力相匹配—風險：無法模擬真實生產(chǎn)狀態(tài)設備生產(chǎn)能力混合制粒機40kg總混機80kg驗證批量1萬片2kg（片重200mg）不匹配！口服固體制劑處方工藝變更的技術要求及案例分析第23頁質(zhì)量研究—質(zhì)量研究主要性：可行檢測方法，合理評定指標是處方工藝篩選研究基礎?！獙嶋H申報中，很多處方工藝變更品種因為質(zhì)量研究不完善而不同意。重點關注問題—質(zhì)量標準項目、方法和程度評定—參比樣品選擇—相關物質(zhì)考查和雜質(zhì)譜對比研究—溶出度對比研究口服固體制劑處方工藝變更的技術要求及案例分析第24頁質(zhì)量標準評定：—從項目設置、分析方法和控制程度三個方面，進行比較分析原料藥性質(zhì)和質(zhì)量標準；現(xiàn)行藥典標準（中國藥典、USP、EP、BP等等）本品標準雜質(zhì)研究指導標準假如國內(nèi)外藥典或相關標準對該品種質(zhì)控要求（尤其是一些關鍵項目，如相關物質(zhì)、溶出度等）已經(jīng)提升，應對應提升質(zhì)量標準口服固體制劑處方工藝變更的技術要求及案例分析第25頁案例：對乙酰氨基酚片相關物質(zhì)程度CP原料CP制劑BP原料BP制劑對氨基酚（降解雜質(zhì)）0.005%0.1%50ppm0.1%對氯苯乙酰胺（毒性雜質(zhì)）0.005%10ppm10ppm其它單雜0.1%0.05%0.25%總雜0.5%其它總雜不得過0.1%口服固體制劑處方工藝變更的技術要求及案例分析第26頁質(zhì)量對比樣品選擇—對原研品進行必要調(diào)查，是否進口，劑型，規(guī)格，包裝形式?！獦藴噬蠎扇≡挟a(chǎn)品進行質(zhì)量對比?！偃缭挟a(chǎn)品已經(jīng)在國內(nèi)上市，但與擬變更制劑劑型不一樣，提議采取相同給藥路徑原研產(chǎn)品，作為雜質(zhì)研究對比樣品。—假如原研產(chǎn)品未在我國上市，應選擇適當參比制劑，并對參比樣品合理性進行評價?？诜腆w制劑處方工藝變更的技術要求及案例分析第27頁相關物質(zhì)對比研究方法適用性驗證：—處方變更可能引入新輔料，工藝改變也可能引入新雜質(zhì)—應評價檢測方法對變更后樣品適用性、所進行驗證工作是否完善—重點關注降解雜質(zhì)和毒性雜質(zhì)—必要時修訂相關物質(zhì)方法雜質(zhì)譜對比研究：—變更后樣品雜質(zhì)種類和含量與參比制劑是否一致—超出判定程度雜質(zhì)（尤其是變更后新增）應給予充分關注。口服固體制劑處方工藝變更的技術要求及案例分析第28頁溶出/釋放曲線對比研究方法適用性驗證：—對檢測方法對變更后樣品適用性進行評價，并提供驗證資料—經(jīng)過方法學研究確認方法（包含溶出方法、介質(zhì)、轉速等）是否適合用于變更后樣品處方工藝變更可能引入新輔料，溶出度檢驗方法也可能發(fā)生變更，需要對溶出量測定方法是否適用進行方法學驗證口服固體制劑處方工藝變更的技術要求及案例分析第29頁常釋制劑應首先確認其BCS（生物藥劑學分類系統(tǒng)）—藥品溶解性—藥品對腸壁滲透性BCSⅠ類高溶解性、高滲透性BCSⅡ類低溶解性、高滲透性BCSⅢ類高溶解性、低滲透性BCSⅣ類低溶解性、低滲透性口服固體制劑處方工藝變更的技術要求及案例分析第30頁高溶解性，高通透性原料藥—餐后胃平均保留（排空）T50%是15-20min—當藥品在0.1M鹽酸中15min溶出85%以上時，普通認為藥品體內(nèi)吸收速度與程度不再依賴于胃排空速率?！缢幤啡艹霰任概趴账俾事瑒t需要在各種介質(zhì)中對藥品溶出行為進行考查?！艹霰容^試驗介質(zhì)：提議首選900ml0.1M鹽酸溶液方法：轉籃法（100r/min），槳法（50r/min）假如15min＜85%，各種pH介質(zhì)比較

口服固體制劑處方工藝變更的技術要求及案例分析第31頁高溶解性，低通透性原料藥—藥品滲透過程是吸收主藥限速步驟—首選標準中溶出度檢驗條件低溶解性原料藥—藥品溶出過程會影響體內(nèi)吸收—溶出比較試驗要求不一樣pH介質(zhì)進行溶出比較，如水、0.1M鹽酸溶液、pH4.5-7.5緩沖液普通不使用含有機溶劑介質(zhì)，有充分依據(jù)，介質(zhì)中可加適量表面活性劑原料藥和處方中輔料屬于pH非敏感型，溶出曲線比較可僅采取2種緩沖體系進行口服固體制劑處方工藝變更的技術要求及案例分析第32頁穩(wěn)定性研究試驗設計—普通應采取3批變更后樣品進行6個月加速及長久留樣考查—應涵蓋與變更內(nèi)容親密相關項目進行評價，并分析其改變趨勢—依據(jù)研究結果，貯藏條件和使用期關注問題—關鍵項目不能缺失—數(shù)據(jù)匯報應準確（符合要求？）—對顯著趨勢性改變應分析和研究口服固體制劑處方工藝變更的技術要求及案例分析第33頁BE評定—普通來說，Ⅲ類變更可能影響到體內(nèi)效果發(fā)揮，應該進行BE研究—詳細情況應結合變更類型、原料藥性質(zhì)、既往研究基礎、原研品信息、國內(nèi)外相關資料進行評定—申請免去生物等效性試驗，可考慮進行臨床驗證口服固體制劑處方工藝變更的技術要求及案例分析第34頁案例：XXXX緩釋片變更理由：制粒工序變更變更內(nèi)容：產(chǎn)品制粒工序由A地點變?yōu)锽地點，處方工藝變更前后基本一致變更評定：—緩釋機理為骨架緩釋型，制粒工藝為關鍵工藝步驟，對于產(chǎn)品質(zhì)量一致性影響很大?！斞帩舛雀哂谥委煼秶鷷r，不良反應出現(xiàn)機率增大，通常進行個體化治療，部分患者用藥劑量需依據(jù)臨床監(jiān)測進行調(diào)整研究內(nèi)容—因為劑型和藥品臨床特征，應進行BE研究口服固體制劑處方工藝變更的技術要求及案例分析第35頁案例回顧：XXX薄膜包衣變更理由：去包裝暴露時間過長會造成產(chǎn)品包衣層變微黃，不能符合“白色或類白色”性狀要求變更內(nèi)容：—在片芯處方及工藝不變前提下，對包衣處方進行優(yōu)化—增加羥丙甲纖維素（4-10mPa）、羥丙甲纖維素（30-60mPa）兩種輔料，用二氧化鈦取代滑石粉，增加了遮光效果。變更評定：產(chǎn)品臨床療效確切，與原研品規(guī)格一致，變更提升產(chǎn)品質(zhì)量，合理口服固體制劑處方工藝變更的技術要求及案例分析第36頁變更研究原料特點：—水溶性很好—存在多晶型，但因為僅變更了包衣材料，片芯處方和制備工藝未變，能夠不再要求。輔料：—片芯處方不變—衣膜新增三種輔料：二氧化鈦、羥丙甲纖維素（4~10mPa）、羥丙甲纖維素（30-60mPa）—新增輔料與主成份1：1混合進行了相容性實試驗，分別在強光、高溫、高濕條件下放置10天，考查其外觀、相關物質(zhì)與含量口服固體制劑處方工藝變更的技術要求及案例分析第37頁處方篩選—影響原因試驗下樣品，以相關物質(zhì)、含量和溶出度為指標，對包衣液成份、百分比、包衣厚度也進行了篩選，最終確定處方。工藝研究和驗證—因為包衣成份改變，所以由一次包衣變更為兩次包衣—僅進行了包衣工藝變更，所以進行包衣工序驗證—驗證參數(shù)包含：高效包衣機預熱、噴