苯丙酮尿癥蔡第1頁/共36頁遺傳代謝病

苯丙酮尿癥(phenylketonuria,PKU)

第2頁/共36頁遺傳代謝病

酶

底物產(chǎn)物

受體、載體基因突變第3頁/共36頁遺傳代謝病氨基酸代謝病

苯丙酮尿癥、楓糖尿病、白化病糖代謝病半乳糖血癥、糖原累積病脂肪酸氧化障礙肉堿轉(zhuǎn)運障礙溶酶體病(如黏多糖病)金屬代謝障礙(如肝豆狀核變性)等第4頁/共36頁概述苯丙酮尿癥是由苯丙氨酸代謝途徑中酶缺陷所致，使得苯丙氨酸不能轉(zhuǎn)變?yōu)槔野彼?，導致苯丙氨酸及其酮酸蓄積并從尿中大量排出屬常染色體隱性遺傳病美國高，日本低，北方高，南方低我國發(fā)病率1/11000第5頁/共36頁發(fā)病機制一、苯丙氨酸（PA）來源及作用

1、必需氨基酸：食物吸收

2、體內(nèi)合成蛋白質(zhì)和酪氨酸二、發(fā)病類型1、典型：肝細胞缺乏苯丙氨酸羥化酶（PAH)2、不典型：缺乏苯丙氨酸羥化過程中所必需的輔酶第6頁/共36頁發(fā)病機制

GTP－CH三磷酸二氫新蝶呤6－PTS6-丙酮酰四氫蝶呤四氫生物蝶呤苯丙氨酸PAH酪氨酸酪氨酸色氨酸5-羥色胺DOPADHPR醌式二氫生物蝶呤

BH2苯丙酮酸，苯乙酸，苯乳酸，對羥基苯乙酸↑黑色素，甲狀腺素，腎上腺素↓4

鳥苷三磷酸（GTP）BH4BH4第7頁/共36頁臨床表現(xiàn)出生時都正常，通常3～6個月時始出現(xiàn)癥狀，1歲時癥狀明顯神經(jīng)系統(tǒng)：智能發(fā)育落后是突出表現(xiàn),多動、癲癇，肌張力增高等

智力：正常（IQ＞80占1-4%）重度低下（IQ≤50占60%）

輕、中度低下（50＜IQ≤80占36-39%

）

第8頁/共36頁臨床表現(xiàn)外貌：因黑色素合成不足，毛發(fā)、皮膚、虹膜色澤變淺，“白膚、金發(fā)、碧眼”

其它：易出現(xiàn)濕疹樣皮疹，嘔吐多見，因尿中含苯乙酸，尿有“鼠尿臭味”第9頁/共36頁

8月患兒，營養(yǎng)良好，但體格和精神發(fā)育遲緩，總是仰臥，僅能側(cè)轉(zhuǎn)，俯臥不穩(wěn)，頭豎不起，下肢肌張力低，不會伸手拿玩具，白膚、金發(fā)、碧眼第10頁/共36頁智力低下，頭發(fā)細黃，皮膚色淺，虹膜淡黃色7第11頁/共36頁頭發(fā)細黃，皮膚色淺，虹膜淡黃色第12頁/共36頁濕疹樣皮疹第13頁/共36頁檢查CT和MRI彌漫性腦皮質(zhì)萎縮

腦電圖 約80％病兒有腦電圖異常，表現(xiàn)為高峰節(jié)律紊亂、灶性棘波等智力測定評估智能發(fā)育程度第14頁/共36頁實驗室檢查新生兒篩查血苯丙氨酸和酪氨酸生化定量：苯丙氨酸達1.22mmol/l（20mg/dl）以上，酪氨酸正常或稍低尿三氯化鐵試驗、DNPH試驗尿蝶蛉分析DNA診斷第15頁/共36頁新生兒喂奶3日，用濕濾紙采集其外周血,晾干，檢測苯丙氨酸濃度，當其含量>0.24mmol/l（二倍于正常參考值）時，應予警惕

Guthrie（格斯里）細菌生長抑制試驗半定量法

是早期發(fā)現(xiàn)此病的有效手段

新生兒篩查第16頁/共36頁第17頁/共36頁第18頁/共36頁正常人枯草桿菌試驗β-2噻吩丙氨酸第19頁/共36頁苯丙酮尿癥患者枯草桿菌試驗第20頁/共36頁取尿液5ml，滴入10%FeCl3數(shù)滴，如尿中存在苯丙氨酸，尿呈綠色，持續(xù)時間長短依苯丙氨酸濃度而定?；颊吣蛑斜奖彼崤判箍沙书g歇性，故一次陰性不能排除本病，新生兒期患者尿中不排出苯丙氨酸，須4-6周后才出現(xiàn)，故不用于新生兒篩查

第21頁/共36頁

GTP－CH三磷酸二氫新蝶呤6－PTS6-丙酮酰四氫蝶呤四氫生物蝶呤苯丙氨酸PAH酪氨酸DHPR醌式二氫生物蝶呤

BH24

鳥苷三磷酸（GTP）BH4尿蝶呤分析，可鑒別各型PKU

第22頁/共36頁鑒別診斷暫時性高苯丙氨酸血癥

由于苯丙氨酸羥化酶成熟延遲生后3個月后可出現(xiàn)輕度PKU的癥狀血Phe濃度生后數(shù)月恢復正常生長及智能發(fā)育可正常第23頁/共36頁鑒別診斷BH4缺乏癥（非經(jīng)典PKU)是苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸羥化酶的輔酶臨床類似PKU，神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)更突出尿喋呤分析、BH4負荷試驗預后比PKU差，需特殊治療第24頁/共36頁鑒別診斷白化病：先天性代謝缺陷病

酪氨酸

酶缺乏黑色素缺乏皮膚、頭發(fā)白，虹膜淡灰或淡紅，怕光不會損害中樞神經(jīng)系統(tǒng)

第25頁/共36頁治療為少數(shù)可治性遺傳代謝病之一原則：一旦確診，立即積極治療治療開始時年齡愈小，效果愈好飲食療法是PKU主要治療第26頁/共36頁治療一.低苯丙氨酸飲食嬰兒－母乳(100ml含40mgPA)+低苯丙氨酸奶粉幼兒－選用淀粉（大米、小米）、蔬菜、水果等低蛋白食物為主PA劑量：30-50mg/kg.d

時間：至少至青春期后，終身治療對患者更有益。第27頁/共36頁治療二.補充BH4、5-羥色氨酸和L-DOPA適于BH4缺乏患兒三、觀察指標＜6月：每周測PA二次＞6月：每月測PA二次維持苯丙氨酸濃度為0.12-0.6mmol/L(2-10mg/dl)

第28頁/共36頁治療低PA飲食不良反應低血糖，低蛋白血癥，大細胞性貧血，生長發(fā)育落后等飲食療法的原則：

1.使PA濃度不致過高

2.又要保證患兒生長發(fā)育所需第29頁/共36頁療效判斷經(jīng)過PKU治療后，驚厥消失，腦電圖正常，頭發(fā)，皮膚恢復天然色智力低下：效果不明顯第30頁/共36頁開始治療時間與預后有關(guān)癥狀出現(xiàn)之前：智力發(fā)育接近正常生后6m開始：大部分有智力低下

4-5y后開始：智力障礙難以恢復，可減輕癲癇發(fā)作和行為異常預后第31頁/共36頁預防避免近親結(jié)婚開展新生兒篩查產(chǎn)前診斷第32頁/共36頁小結(jié)

1、苯丙酮尿癥是可治療的常染色體隱性遺傳病。

2、新生兒篩查已成為早期診斷遺