血腦屏障BloodBrainBarrier；B．B．B．血腦屏障醫(yī)學(xué)知識專題講座1/30Outline血腦屏障現(xiàn)象發(fā)覺血腦屏障結(jié)構(gòu)血腦屏障正常功效決定血腦屏障通透性原因（針對腦腫瘤藥品開發(fā)和經(jīng)過腦脊液生化指標(biāo)進(jìn)行疾病預(yù)防）老年癡呆與血腦屏障之間可能相關(guān)相關(guān)研究。血腦屏障醫(yī)學(xué)知識專題講座2/30血腦屏障功效概述血腦屏障是指腦毛細(xì)血管阻止一些物質(zhì)（多半是有害）由血液進(jìn)入腦組織結(jié)構(gòu)。中樞神經(jīng)神經(jīng)元在正?；顒訒r(shí)，需要有一個非常穩(wěn)定內(nèi)環(huán)境。這個內(nèi)環(huán)境輕度紊亂，如pH、氧、離子濃度等改變，都能影響神經(jīng)元功效活動，而這種穩(wěn)定性實(shí)現(xiàn)，有賴于血腦屏障存在。血腦屏障醫(yī)學(xué)知識專題講座3/30血腦屏障現(xiàn)象發(fā)覺注射盼藍(lán)（錐蟲藍(lán)）涂料以后，全身組織都著色，而腦和脊髓則不著色。20世紀(jì)初發(fā)覺，給動物靜脈注射苯丙胺后，此藥能夠分布到全身組織器官，唯獨(dú)腦組織沒有它蹤跡。這些事實(shí)都啟示人們想到有保護(hù)腦組織“屏障”存在血腦屏障最初是一個解剖概念。它主要含有防御功效，使大腦有用營養(yǎng)物質(zhì)和代謝產(chǎn)物能夠自由經(jīng)過，并預(yù)防外界有害物質(zhì)進(jìn)人大腦，所以叫血腦屏障。向雞胚注入谷氨酸后，發(fā)覺谷氨酸能快速進(jìn)入雞胚腦組織，但在成年雞腦中則極難進(jìn)入。以上事實(shí)說明血腦屏障結(jié)構(gòu)功效完善，是隨動物個體發(fā)育完善而形成。血腦屏障醫(yī)學(xué)知識專題講座4/30

伴隨科學(xué)發(fā)展，人們對它認(rèn)識不停加深，血腦屏障已經(jīng)包含解剖學(xué)和生理學(xué)兩方面含義了。血腦屏障醫(yī)學(xué)知識專題講座5/30從解剖學(xué)角度看

與其它組織器官毛細(xì)血管相比，腦毛細(xì)血管及其鄰近區(qū)域在結(jié)構(gòu)上確有一些顯著特點(diǎn)（正常情況下）：①腦部毛細(xì)血管結(jié)構(gòu)與周圍血管結(jié)構(gòu)不一樣，其血管內(nèi)皮細(xì)胞之間相互交接，不存在小孔。②腦部毛細(xì)血管周圍間隙較其它部位血管周圍間隙小，約為20毫微米，恰好為神經(jīng)細(xì)胞間隙。③基底膜之外更有許多星形膠質(zhì)細(xì)胞血管周足（終足）把腦毛細(xì)血管約85％表面包圍起來。這就形成了腦毛細(xì)血管多層膜性結(jié)構(gòu)，組成了腦組織防護(hù)性屏障。④腦部毛細(xì)血管管腔為兩層同心內(nèi)皮細(xì)胞膜和細(xì)胞膜之間一薄層細(xì)胞漿包繞，任何進(jìn)人腦內(nèi)物質(zhì)都必須經(jīng)受細(xì)胞漿內(nèi)各種酶作用。上述這些特點(diǎn)限制了經(jīng)過毛細(xì)血管進(jìn)人腦內(nèi)物質(zhì)種類、大小和速度。血腦屏障醫(yī)學(xué)知識專題講座6/30從生理學(xué)觀點(diǎn)看它功效主要是限制血和腦之間物質(zhì)自由交換；主管運(yùn)輸腦所必需營養(yǎng)物質(zhì)和排出腦內(nèi)代謝產(chǎn)物到血液之中；將血液中毒物或腦不需要物質(zhì)擯除在腦外，起到保護(hù)腦功效；另外，它還含有體液調(diào)整功效。在病理狀態(tài)，如腫瘤、炎癥等致病原因影響下，血腦屏障輕易遭到破壞，表現(xiàn)為通透性加大，使各種原來不應(yīng)透過物質(zhì)能自由進(jìn)出腦和脊髓實(shí)質(zhì)內(nèi)，這時(shí)“屏障”作用也就喪失，輕者造成腦功效紊亂，重者腦功效喪失或產(chǎn)生更為嚴(yán)重后果。血腦屏障醫(yī)學(xué)知識專題講座7/30血腦屏障基本結(jié)構(gòu)血腦屏障基本結(jié)構(gòu)特點(diǎn)包含：（1）毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞之間緊密連接；（2）毛細(xì)血管基膜致密；（3）毛細(xì)血管基膜外有星形膠質(zhì)細(xì)胞終足圍繞形成膠質(zhì)膜。血腦屏障醫(yī)學(xué)知識專題講座8/30

血－腦屏障模式圖血腦屏障醫(yī)學(xué)知識專題講座9/30血－腦屏障電鏡圖血腦屏障醫(yī)學(xué)知識專題講座10/30血腦屏障正常功效血腦屏障顯微結(jié)構(gòu)包含無孔或少孔內(nèi)皮細(xì)胞、連續(xù)基底膜和有疏松連結(jié)星形膠質(zhì)細(xì)胞血管周足組成斷續(xù)膜，它們組成血腦屏障控制血漿各種溶質(zhì)選擇性通透，有學(xué)者把它叫關(guān)門或安全瓣，把有害物質(zhì)拒之腦組織之外使它不能逸出腦毛細(xì)血管，比較形象地說明了血腦屏障正常功效。不過三種成份在完成正常功效時(shí)哪個起主要作用則有不一樣觀點(diǎn)。血腦屏障醫(yī)學(xué)知識專題講座11/30腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞

依據(jù)電子顯微鏡和酶標(biāo)識法研究結(jié)果證實(shí)，腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞可能是屏障起主要作用關(guān)鍵部位。其依據(jù)以下：①用分子量較小辣根過氧化酶或其片段作為通透毛細(xì)血管壁標(biāo)識物。小分子量辣根過氧化酶片段能夠很快經(jīng)過肌肉毛細(xì)血管進(jìn)入肌肉組織，但在腦毛細(xì)血管這種酶片段則被阻于血管內(nèi)而不能進(jìn)入腦組織。在這種屏障作用中，基底膜和血管周足斷續(xù)膜只起輔助作用。②腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞胞飲作用微弱。所以，血管內(nèi)皮細(xì)胞與腦組織間物質(zhì)交換也少。動物經(jīng)電離輻射后其胞飲泡增多，血腦屏障通透性也有所提升。

血腦屏障醫(yī)學(xué)知識專題講座12/30決定血腦屏障通透性原因

物質(zhì)經(jīng)過血腦屏障難易取決于兩方面影響原因：一是物質(zhì)本身性質(zhì)和狀態(tài)；另一是血腦屏障結(jié)構(gòu)和功效。血腦屏障醫(yī)學(xué)知識專題講座13/30物質(zhì)脂溶性脂溶性越高溶質(zhì)經(jīng)過屏障進(jìn)入腦組織速度也越快。依據(jù)這一規(guī)律可將一些中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥品加以改造，使之更輕易進(jìn)入腦組織方便更加快發(fā)揮藥品效果。比如，巴比妥是一個中樞麻醉藥但其親脂性弱，故進(jìn)入腦組織很慢，但如改造成苯巴比妥，因?yàn)楹休^強(qiáng)親脂性，故能更輕易經(jīng)過血腦屏障進(jìn)入腦組織，很快發(fā)揮其催眠麻醉效應(yīng)。又如嗎啡改造成二乙酰嗎啡就比較輕易經(jīng)過親脂性內(nèi)皮細(xì)胞膜抵達(dá)腦組織更加快發(fā)揮其鎮(zhèn)痛作用。血腦屏障醫(yī)學(xué)知識專題講座14/30物質(zhì)親水性溶質(zhì)所帶電荷越多形成氫鍵能力越強(qiáng)，水溶性也越強(qiáng)，經(jīng)過血腦屏障能力也越差。腎上腺素和去甲腎上腺素因?yàn)樗苄詮?qiáng)而且羥基多，極難經(jīng)過屏障入腦。氨基酸能經(jīng)過血腦屏障，但胺則極難。血腦屏障醫(yī)學(xué)知識專題講座15/30與血漿蛋白結(jié)合程度小分子化合物如激素，與血漿蛋白質(zhì)結(jié)合后就不輕易透過血腦屏障，所以無從發(fā)揮其生理效應(yīng)，必須待其游離以后才能經(jīng)過屏障發(fā)揮其效應(yīng)。比如甲狀腺素，在血漿中有99％以上與血漿蛋白結(jié)合，游離不到1％；腦脊液中甲狀腺素含量較低，但與血漿中游離甲狀腺素含量相近，故仍能滿足生理需要。游離甲狀腺素很輕易進(jìn)入腦組織間液。任何能阻止甲狀腺素與血漿蛋白結(jié)合藥品，都能夠增加血漿中游離甲狀腺素，增加經(jīng)過屏障劑量。比如患高膽紅素血癥(參看肝臟生化)嬰兒，血中膽紅素與血漿蛋白結(jié)合，從而預(yù)防膽紅素進(jìn)入腦組織造成損害。不過假如此時(shí)給以磺胺類藥品。因?yàn)楹笳吣芡懠t素競爭與血漿蛋白結(jié)合，使大量游離膽紅素(親脂性)快速經(jīng)過血腦屏障，可引發(fā)嚴(yán)重后果。血腦屏障醫(yī)學(xué)知識專題講座16/30載體運(yùn)轉(zhuǎn)系統(tǒng)腦血管內(nèi)皮細(xì)胞特異性載體蛋白，可使一些難于經(jīng)過血腦屏障物質(zhì)順利轉(zhuǎn)運(yùn)快速入腦；比如葡萄糖是腦組織代謝主要能源，原來經(jīng)過血腦屏障較慢，但借葡萄糖載體能夠很快經(jīng)過血腦屏障及時(shí)滿足腦代謝需要。血腦屏障醫(yī)學(xué)知識專題講座17/30生物轉(zhuǎn)化作用（酶系統(tǒng)）正常情況下中樞遞質(zhì)幾乎都不能經(jīng)過血腦屏障，這種內(nèi)皮細(xì)胞胞漿內(nèi)生物化學(xué)轉(zhuǎn)化作用加強(qiáng)了血腦屏障功效，從而可使腦組織內(nèi)環(huán)境保持穩(wěn)定，少受普通循環(huán)血液中有強(qiáng)烈生理作用物質(zhì)含量猛烈變動干擾?，F(xiàn)已發(fā)覺腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞含有單胺氧化酶(MAO)可使屬于單胺類神經(jīng)遞質(zhì)(如兒茶酚胺，5－羥色胺等，見后)氧化分解，又γ－氨基丁酸(GABA)即使可被腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞攝入，但卻又遭受細(xì)胞內(nèi)GABA轉(zhuǎn)氨酶作用而被破壞，假如用β－氨基乙酸抑制該酶則GABA是能夠進(jìn)入腦組織。血腦屏障醫(yī)學(xué)知識專題講座18/30發(fā)育影響新生兒血腦屏障發(fā)育不全，通透性較高。正在快速生長腦組織對一些主動進(jìn)行代謝物質(zhì)攝取率大增，這可能是因?yàn)檗D(zhuǎn)運(yùn)本身加緊，也可能是因?yàn)榇x物高轉(zhuǎn)換率所致。人群中兒童期輕易發(fā)生腦膜炎等中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染。血腦屏障醫(yī)學(xué)知識專題講座19/30以擴(kuò)散方式經(jīng)過血腦屏障物質(zhì)最主要是水和氣體。葡萄糖、氨基酸和各種離子是靠載體轉(zhuǎn)運(yùn)。凡營養(yǎng)上必需氨基酸大都轉(zhuǎn)運(yùn)快速，而難以越過血腦屏障都是非必需氨基酸。各種離子轉(zhuǎn)運(yùn)快慢也不一樣，但都比進(jìn)出其它組織速度慢得多?？蓴U(kuò)散入腦物質(zhì)一旦解離形成離子則越過血腦屏障速度減慢。H﹢轉(zhuǎn)運(yùn)也很慢，與CO2快速擴(kuò)散呈鮮明對比。注意到這個特點(diǎn)對了解血液pH與腦組織pH不一致很主要，即血液Pco2比血液pH更能反應(yīng)腦組織酸堿度。當(dāng)用堿性藥品(NaHCO3)糾正糖尿病酸中毒時(shí)要慎重，因?yàn)镃O2擴(kuò)散比HCO3－進(jìn)入腦組織要快，這就有可能使腦組織pH深入下降。血腦屏障醫(yī)學(xué)知識專題講座20/30影響血腦屏障功效原因高滲溶液用高滲溶液（如高露醇）灌注頸動脈，可使血腦屏障開放，這一過程是可逆高溫高溫會使BBB通透性增加，造成腦水腫、腦細(xì)胞損傷。冷凍腦凍傷時(shí)血管內(nèi)皮生長因子A在腦血管內(nèi)皮上高度表示是造成BBB通透性增加一個原因。腫瘤不一樣性質(zhì)腦腫瘤引發(fā)血腦屏障功效不一樣改變。年紀(jì)年幼BBB較年輕BBB通透性高，而年老BBB較年輕BBB更易受損。血腦屏障醫(yī)學(xué)知識專題講座21/30病理情況下血腦屏障改變中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病常引發(fā)血腦屏障結(jié)構(gòu)和功效猛烈改變。如新生兒核黃疸和血管性腦水腫，使腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞間緊密連接開放，屏障通透性顯著提升以致血漿白蛋白（分子量為69000）這么大分子物質(zhì)都可經(jīng)過屏障。嚴(yán)重腦損傷造成血腦屏障嚴(yán)重破壞，使血清蛋白也可經(jīng)過屏障進(jìn)入腦組織。電離輻射、激光和超聲波都可使血腦屏障通透性增加。血腦屏障醫(yī)學(xué)知識專題講座22/30腦不一樣區(qū)域血腦屏障也存在著差異。腦一些部分，以下丘腦第三腦室周圍和延髓后緣區(qū)等處室周器官，血-腦屏障比較微弱，毛細(xì)血管壁對許多物質(zhì)通透性高于腦其它部分。所以循環(huán)血液中有些物質(zhì)，如血管擔(dān)心素Ⅱ和其它肽類物質(zhì)，能夠在這些部位進(jìn)入腦內(nèi)，作用于對應(yīng)受體，引發(fā)各種效應(yīng)。另外，當(dāng)腦組織發(fā)生缺氧、損傷等情況以及在腦腫瘤部位，毛細(xì)血管壁通透性增加，故平時(shí)不易透過血-腦屏障物質(zhì)進(jìn)入受損部位腦組織。在臨床上能夠用同位素標(biāo)識白蛋白注入體內(nèi)，這些蛋白質(zhì)進(jìn)入正常腦組織速度很慢，但較易進(jìn)入腦腫瘤組織，所以可用這種方法勻來檢驗(yàn)?zāi)X瘤部位。在用藥品治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病時(shí)，必須明確所用藥品是否輕易經(jīng)過血-腦屏障。血腦屏障醫(yī)學(xué)知識專題講座23/30突破血腦屏障之謎

許多藥品都能夠成功治療發(fā)生在身體各部位疾病，然而一旦這些疾病出現(xiàn)在大腦中則極難被醫(yī)治，這是因?yàn)榻^大多數(shù)藥品都無法穿透大腦中血腦屏障。如今，英國科學(xué)家正在開發(fā)一個把藥品直接放進(jìn)大腦新方法。這絕不是一件簡單事情，因?yàn)槿四X是經(jīng)過尤其編程，不允許出現(xiàn)入侵者。研究小組將在未來3年嘗試開啟血腦屏障，讓藥品能夠在大腦中定位，從而治療眾多神經(jīng)退化失調(diào)癥，以及包含癌癥在內(nèi)其它疾病。血腦屏障醫(yī)學(xué)知識專題講座24/30由藥劑師EugenBarbu博士領(lǐng)導(dǎo)一個由來自樸茨茅斯大學(xué)藥學(xué)院4名科學(xué)家組成小組，正在嘗試?yán)靡粋€改良天然聚合物來暫時(shí)開啟血腦屏障，并穿過血腦屏障把藥品輸送進(jìn)去。改良后聚合體要足夠小才能夠穿過血腦屏障，從而起到藥品輸送容器作用。在經(jīng)過運(yùn)輸后，藥品抵達(dá)大腦，然后經(jīng)過生物遞降分解使之分解。研究小組選擇研究天然聚合體，因?yàn)樗鼈兪亲詈盟幤份斔腿萜?，而且它們是無毒，能夠進(jìn)行生物分解，不會引發(fā)排斥反應(yīng)，所以大腦不會對它們產(chǎn)生抵制。血腦屏障醫(yī)學(xué)知識專題講座25/30河北醫(yī)科大學(xué)從屬唐山工人醫(yī)院腫瘤放化療科

王瑞林腦腫瘤血腦屏障研究結(jié)果（1）腦轉(zhuǎn)移癌毛細(xì)血管保持其原發(fā)腫瘤特點(diǎn)，其通透性也與原發(fā)腫瘤一致，不具備形成血腦屏障條件；（2）低分化腦膠質(zhì)瘤（Ⅲ-Ⅳ級）因?yàn)榉只潭容^差，造成其血腦屏障功效缺失；（3）高分化腦膠質(zhì)瘤（Ⅰ－Ⅱ級）因?yàn)榉只潭群芎?，毛?xì)血管及其周圍結(jié)構(gòu)與正常腦組織差異不顯著，所以基本保持了較完整血腦屏障功效。（4）腦轉(zhuǎn)移癌不具備血腦屏障，可選擇不能經(jīng)過血腦屏障藥品治療。這一研究結(jié)果為臨床藥品治療腦轉(zhuǎn)移癌和低分化腦膠質(zhì)瘤（Ⅲ-Ⅳ級）奠定了理論基礎(chǔ)。此項(xiàng)研究使腦轉(zhuǎn)移患者生存質(zhì)量和中位生存期提升到一個新水平，國外報(bào)道綜合治療中位生存期6個月，我科達(dá)10個月，居國際領(lǐng)先地位。為臨床藥品治療腦腫瘤開創(chuàng)了一條新路。

此項(xiàng)臨床研究打破了不能經(jīng)過血腦屏障藥品不宜治療腦轉(zhuǎn)移癌常規(guī)，為臨床藥品治療腦轉(zhuǎn)移癌開辟了遼闊前景。同時(shí)釓噴酸葡胺增強(qiáng)磁共振影像，可作為指導(dǎo)臨床藥品治療腦腫瘤主要依據(jù)。血腦屏障醫(yī)學(xué)知識專題講座26/30基于腦脊液生化指標(biāo)疾病監(jiān)測及預(yù)防因?yàn)锽BB存在,血和腦脊液中許多物質(zhì)含量有極大區(qū)分,BBB受到破壞時(shí),腦脊液或血液中物質(zhì)含量發(fā)生改變,其程度與BBB破壞程度相關(guān)。所以可經(jīng)過測定對應(yīng)物質(zhì)含量可評價(jià)BBB功效和通透性,但這類結(jié)論較為間接,而且這類指標(biāo)靈敏度各不相同。覺常見方法有：(1)BBB指數(shù):BBB指數(shù)計(jì)算公式,即BBB指數(shù)=腦脊液白蛋白/血清白蛋白。(2)髓鞘堿性蛋白可經(jīng)過測定血中髓鞘堿性蛋白來了解BBB破壞程度。(3)ZO-1蛋白ZO-1蛋白是組成血腦屏障緊密連接主要蛋白成份之一,發(fā)覺ZO-1水平在缺血再灌注損傷后6h即發(fā)生顯著降低,隨即急速降低,表明毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞緊密連接完整性在再灌注損傷早期即受到破壞,由此提醒ZO-1蛋白水平改變可