棕櫚酸帕利哌酮的全球和中國研究數(shù)據(jù)及臨床治療學意義王如成西安楊森醫(yī)學事務部內(nèi)容提要棕櫚酸帕利哌酮的基本信息先進的納米晶體技術保證藥物的持續(xù)釋放

起始給藥方案確?？焖龠_到治療藥物濃度棕櫚酸帕利哌酮的關鍵臨床數(shù)據(jù)與臨床治療學意義棕櫚酸帕利哌酮快速控制急性期精神分裂癥癥狀棕櫚酸帕利哌酮有效預防精神分裂癥復發(fā)棕櫚酸帕利哌酮的臨床研究小結

其他關注的問題2善思達基本信息1.Xeplion?EUSmPC;2.Alphsetal.CurrDrugSaf.2011;6:43–45善思達采用獨特納米晶體?技術1.Dataonfile;2.ElanDrugTechnologies(2009).Technologyfocus:helpingyoubringproductstomarket[Brochure].Dublin,Ireland.

Availableat/invisibleray/media/images/_client_specific/TechnologyFocus2.pdf棕櫚酸帕利哌酮顆粒大幾乎不溶于水棕櫚酸帕利哌酮Nanocrystal?

顆粒表面積增加水溶性增加用于肌注的棕櫚酸帕利哌酮分散于水相不需口服成分肌注后可在注射部位緩慢釋放并逐漸被水解成帕利哌酮帕利哌酮棕櫚酸酯鏈反應顆粒大小縮減過程配方4棕櫚酸帕利哌酮注射后的體內(nèi)過程注射后，藥物成分在注射部位聚集，緩慢溶解，并由肌肉組織中的酯酶水解為棕櫚酸和帕利哌酮?；钚猿煞峙晾咄尼尫潘俣扔删奂锏乃馑俣葲Q定。酯酶催化水解反應基本信息藥代動力學參數(shù)–吸收和分布達峰時間(tmax)中位tmax=13天藥物早在第一天即開始釋放，持續(xù)至126天25–150mgeq.棕櫚酸帕利哌酮注射后，帕利哌酮中位表觀半衰期從25天到49天單次注射三角肌較臀大肌的峰濃度(Cmax)約高28%Samtanietal.PosterpresentedatAPA,May16–212009,SanFrancisco,CA,USA起始兩針三角肌注射，即第一天150mgeq.，第八天100mgeq.，有助于快速達到治療的血藥濃度

AUC,areaunderthecurve;IM,intramuscular棕櫚酸帕利哌酮的劑量*起始給藥方式維持期第1天第8天150mg

eq.

三角肌100mg

eq.

三角肌每月

2次初始劑量后1月

75mg-150mgeq.三角肌/臀肌?75mg-150mgeq.三角肌/臀肌?Xeplion?EUSmPC,March2011;

Gopaletal.CurrMedResOpin2010;26:377–387*推薦每月劑量**部分患者可能從較低或者較高劑量中獲益，取決于患者耐受性和/或療效。超重或者肥胖患者可能需要上限劑量。

急性期

起始給藥模式確?？焖倨鹦?，更穩(wěn)定血藥濃度棕櫚酸帕利哌酮使用推薦的起始給藥模式后5周內(nèi)，中位血藥濃度與口服6mg或12mg帕利哌酮緩釋片的比較帕利哌酮6mg口服帕利哌酮12mg口服芮達長效針劑估計的口服6mg的穩(wěn)態(tài)濃度估計的口服12mg的穩(wěn)態(tài)濃度基本信息臨床研發(fā)項目時間表SCH201PSY3004PSY3002PSY3001PSY3005PSY3003PSY3006PSY3007PSY300820032010200420052006200720082009II期臨床試驗短期III期試驗非劣效性研究III期長期試驗給藥途徑試驗這些試驗采用了最接近推薦標簽的初始給藥方案棕櫚酸帕利哌酮的關鍵臨床數(shù)據(jù)與臨床治療學意義棕櫚酸帕利哌酮快速控制精神分裂癥急性期癥狀：3007試驗：精神分裂癥急性期vsPlacebo(美國)3006試驗：精神分裂癥vsRLAI(歐洲)3008試驗：精神分裂癥vsRLAI(中國)棕櫚酸帕利哌酮有效預防精神分裂癥復發(fā)3001試驗及開放延展期研究棕櫚酸帕利哌酮的臨床研究小結103007-

棕櫚酸帕利哌酮第8天即顯著改善精神分裂癥癥狀安慰劑棕櫚酸帕利哌酮25mgeq.棕櫚酸帕利哌酮100mgeq.棕櫚酸帕利哌酮150mgeq.較基線的平均變化(±SE)0Pandinaetal.JClinPsychopharmacol2010;30:235–244天-168-12-10-8-4-2223664終點*-144****-6不同劑量組在終點時較安慰劑組相比的最小二乘法變化分別為-5.1分（25mgeq.組），-8.7（100mgeq組）和-9.8（150mgeq.組）*.第8天開始棕櫚酸帕利哌酮25和150mgeq.劑量組vs安慰劑組的所有未調整p<0.05,第22天開始棕櫚酸帕利哌酮100mgeq.組vs安

慰劑組的未調整p<0.05。第8天的結果反應了第1天使用150mgeq劑量治療的結果PANSS,陽性和陰性癥狀量表;SE,標準誤;

SD,標準差;LS,最小二乘法治療第8天就觀察到棕櫚酸帕利哌酮治療組的療效顯著優(yōu)于安慰劑組臨床數(shù)據(jù)及意義11棕櫚酸帕利哌酮急性期治療顯示了良好的耐受性Pandinaetal.JClinPsychopharmacol2010;30:235–244TEAE,治療相關不良事件;棕櫚酸帕利哌酮治療組和安慰劑組的總體TEAEs發(fā)生率相似（分別為60.0–63.2%和65.2%)；大多數(shù)TEAEs的嚴重程度為輕度到中度；導致研究中止的TEAEs的發(fā)生率在不同治療組間大致相當（安慰劑6.7%，棕櫚酸帕利哌酮組6.1-8.0%）；臨床數(shù)據(jù)及意義12

3006-

棕櫚酸帕利哌酮療效非劣于RALI

（即使RLAI早期合并口服利培）*PANSS總分最小二乘法變化值的加權后差異（RLAI-棕櫚酸帕利哌酮）：0.4(95%CI:-1.62,2.38)與基線值比較，兩個治療組在終點時PANSS總分均顯著改善符合先前設定的非劣效性標準（95%置信區(qū)間的下限值大于-5分）棕櫚酸帕利哌酮（不加口服藥物）的療效不低于RLAI+口服利培酮

*PANSS,陽性和陰性癥狀量表;

RLAI,長效利培酮微球;

CI,置信區(qū)間;LS,最小二乘法;SE標準誤;改善最小二乘變化（與基線時比較）(±SE)-24天數(shù)棕櫚酸帕利哌酮RLAI-22-20-18-16-14-12-10-8-6-4-20415223664終點臨床數(shù)據(jù)及意義注意：發(fā)生率是根據(jù)出現(xiàn)至少一種不良事件的患者人數(shù)而不是事件數(shù)定義的。TEAE,治療相關不良事件;

MedDRA,國際醫(yī)學用語詞典;

RLAI,長效利培酮微球Pandinaetal.ProgNeuropsychopharmacolBiolPsychiatry2011;35:218–226棕櫚酸帕利哌酮急性期治療顯示了良好的耐受性臨床數(shù)據(jù)及意義設計用于中國注冊試驗，開放、活性對照、可變劑量、非劣效研究，比較棕櫚酸帕利哌酮和RLAI的有效性和安全性。樣本數(shù):計劃420例,隨機452例：非劣效界值:5.5,80%power治療時間:13周給藥方法:

棕櫚酸帕利哌酮：days1/8三角肌注射150/100mg，隨后50-150mg可變。RLAI:RLAI(25-50mg)+口服利培酮1-6mg起始，根據(jù)需求添加1-2mg主要療效終分析:在PPS集，分析終點與基線的PANSS總分改變安全性評價:關鍵體征，ECG,體格檢查,EPS評分量表,不良事件,實驗室檢查3008試驗:棕櫚酸帕利哌酮與RLAI的非劣效研究(中國)臨床數(shù)據(jù)及意義BasedonAnalysisofcovariance(ANCOVA)modelwithtreatmentasafactor,andbaselinevalueasacovariate.RisperidoneLAI-paliperidonepalmitate.Note:Negativechangeinscoreindicatesimprovement.

棕櫚酸帕利哌酮療效非劣于RALI

（即使RLAI早期合并口服利培酮）臨床數(shù)據(jù)及意義研究中發(fā)生率5%的不良事件臨床數(shù)據(jù)及意義應用棕櫚酸帕利哌酮，

預防復發(fā)，從急性期治療開始Question：棕櫚酸帕利哌酮能否有效持久控制癥狀，預防復發(fā)？急性發(fā)作緩解維持緩解維持急性發(fā)作急性期棕櫚酸帕利哌酮能快速、有力的控制疾病癥狀

√臨床數(shù)據(jù)及意義?棕櫚酸帕利哌酮的關鍵臨床數(shù)據(jù)與臨床治療學意義棕櫚酸帕利哌酮用于急性期精神分裂癥治療棕櫚酸帕利哌酮有效預防精神分裂癥復發(fā)棕櫚酸帕利哌酮的臨床研究小結193001試驗：

棕櫚酸帕利哌酮預防精神分裂癥復發(fā)研究可變劑量–棕櫚酸帕利哌酮

25mgeq.=2%ofpatients50mgeq.=28%ofpatients100mgeq.=69%ofpatients*Basedondoseestablishedfirsthalfofstabilizationphase.OL=openlabel主要療效終點：雙盲期的Timetorelapse次要療效終點：精神病住院次數(shù)，自傷或攻擊行為惡化，自殺或自身觀念，PANSS總分改變等臨床數(shù)據(jù)及意義安慰劑對照(n=204)開放轉換期9周–可變劑量(N=849)開放穩(wěn)定期24周(N=681)可變劑量(前12周)

固定劑量*(后12周)雙盲維持期

(N=410)棕櫚酸帕利哌酮固定劑量*(n=206)OptionalOLExtensionPhase篩選/洗脫期–Upto7Days(N=951)20到復發(fā)的中位時間藥物平均暴露時間：棕櫚酸帕利哌酮：171天,

安慰劑：105天.

從隨機到雙盲期的時間LogrankP<0.0001100806040200估計的沒有復發(fā)的病人比率20406080100120140160180200220240260280300320棕櫚酸帕利哌酮

可以有效延長精分患者無復發(fā)生存時間安慰劑(n=156)棕櫚酸帕利哌酮(n=156)臨床數(shù)據(jù)及意義PANSS,陽性和陰性癥狀量表;ITT,意向性治療;SE,標準誤;

LOCF,末次觀察值結轉;BL,基線;TR,過渡;DB,雙盲PANSS總分隨時間的變化(ITT分析)雙盲期內(nèi)繼續(xù)棕櫚酸帕利哌酮治療患者的PANSS總分繼續(xù)改善，而安慰劑治療組的評分則出現(xiàn)惡化Houghetal.SchizophrRes2010;116:107–117周棕櫚酸帕利哌酮(n=205)安慰劑(n=203)棕櫚酸帕利哌酮(n=408)

ITT患者過渡/維持雙盲(LOCF)BL

(TR)807264564891317212529BL

(DB)481216202428323640平均PANSS總分(±SE)惡化臨床數(shù)據(jù)及意義平均PANSS總分(±SE)45BDPBO/PP(n=153)PP/PP(n=161)無DB/PP(n=74)改善121684202428323640444852BO4812162024283236404448OLE期周數(shù)DB期周數(shù)5055606570DBLOCF(進入開放期的患者OLELOCFOLE,開放擴展;PANSS,陽性和陰性癥狀量表;

DB,雙盲;PBO,安慰劑,PP,棕櫚酸帕利哌酮;

LOCF,末次觀測值結轉;SE,標準誤;

BD,基線雙盲;BO,基線OLE在OLE期繼續(xù)棕櫚酸帕利哌酮治療的患者其PANSS總分得以繼續(xù)改善，雙盲期從安慰劑換成棕櫚酸帕利哌酮治療患者的PANSS總分也一樣獲得改善Gopaletal.JPsychopharmacol2010[Epubaheadofprint]3001試驗和開放延展期研究:雙盲和開放延展期PANSS總分變化臨床數(shù)據(jù)及意義維持期使用棕櫚酸帕利哌酮預防復發(fā)！臨床數(shù)據(jù)及意義急性發(fā)作緩解維持緩解維持急性發(fā)作

√

√急性期棕櫚酸帕利哌酮能快速控制疾病癥狀長效針劑的核心價值：1年12針，確保緩解維持期“長治久安”棕櫚酸帕利哌酮臨床研究小結及臨床治療學意義臨床數(shù)據(jù)及意義棕櫚酸帕利哌酮不需口服藥物即可有效控制急性期癥狀，與口服利培酮相當。棕櫚酸帕利哌酮有效預防精神分裂癥復發(fā)。棕櫚酸帕利哌酮總體安全性良好，常見不良反應為頭痛、失眠、EPS、焦慮等，多為輕中度或一過性。每月注射一次善思達獨具急性期快速起效和長期持續(xù)改善療效，預防復發(fā)。APA，PORT、《中國精神分裂癥防治指南》等權威指南指出，急性期的治療目標除了控制陽性癥狀，還需要制定長期的維持治療計劃預防復發(fā)，應用棕櫚酸帕利哌酮，將預防復發(fā)，從急性期治療開始成為可能。每月注射一次善思達獨具急性期快速起效和長期持續(xù)改善療效，預防復發(fā)。棕櫚酸帕利哌酮帶來新的治療理念的改變治療理念您可能會關注的方面……起始給藥模式使帕利哌酮血藥濃度快速達到治療水平*

DeltoidinjectionsMedianPaliperidonePlasma

Concentration(ng/mL)18152229360510152025303540Day506-12mg口服帕利哌酮緩釋片的血藥濃度暴露窗150

mg100

mg75

mgNoneedfororalsupplementation*Duetothedifferenceinmedianpharmacokineticprofilesbetweenthe2products,cautionshouldbeexercisedwhenmakingadirectcomparisonoftheirpharmacokineticproperties.INVEGA?SUSTENNA?[PrescribingInformation].Titusville,NJ:Ortho-McNeil-JanssenPharmaceuticals,Inc.July2009.PleaseseeImportantSafetyInformation,includingBoxedWarning,onSlide27.PleaseseefullPrescribingInformationavailableatthispresentation.?Ortho-McNeil-JanssenPharmaceuticals,Inc.2009無需合并口服藥物

棕櫚酸帕利哌酮150mg與口服帕利哌酮緩釋片6mg血藥濃度的比較注射后4小時，棕櫚酸帕利哌酮血藥濃度的水平與3mg口服帕利哌酮緩釋片相當注射后24-48小時，棕櫚酸帕利哌酮血藥濃度的水平與6mg口服帕利哌酮緩釋片相當如果第8天起始第二針被遺忘的結果：

群體藥代動力學模擬結果顯示：首日第一針150mg，第36日（5周后）注射第二針100mg，則首日注射的3周后，血藥濃度顯著下降因此起始第8日的第二針100mg不可遺忘Considerableundercoverage7.5ng/mL=60%D2Occupancy起始給藥模式的耐受性-來源于急性期13周研究數(shù)據(jù)被試:近期診斷的精神分裂癥患者急性期治療的研究棕櫚酸帕利哌酮的起始劑量:第一天150mg&第八天100mg未出現(xiàn)新的不良事件在第1天150mg注射后,第1-7天不良事件的發(fā)生率:37.6%(41/109)棕櫚酸帕利哌酮vs29.7%(11/37)安慰劑.最常見不良事件（棕櫚酸帕利哌酮vs安慰劑）：注射部位疼痛(5.5%vs2.7%,RR2.0;95%CI0.25,16.37),激越(4.6%vs2.7%;RR1.7;95%CI0.21,14.06),頭痛(3.7%vs0.0%;RR3.1;95%CI0.17,56.41).

在第8天100mg注射后,第8-36不良事件的發(fā)生率:41.0%(16/39)棕櫚酸片vs37.8%(14/37)安慰劑最常見不良事件（棕櫚酸帕利哌酮vs安慰劑）：焦慮(5.1%vs0.0%;RR4.8;95%CI0.24,95.76).

Bossie,Fu,etal.TherapeuticAdvancesinPsychopharmacol2011,inpress

EPS相關不良事件的發(fā)生率：棕櫚酸帕利哌酮vs口服帕利哌酮緩釋片棕櫚酸帕利哌酮和帕利哌酮緩釋片組的EPS發(fā)生率高于安慰劑組間接比較顯示，棕櫚酸帕利哌酮組EPS的發(fā)生率較口服帕利哌酮緩釋片更低三角肌與臀肌注射的藥代動力學模擬曲線比較三角肌與臀肌注射的血藥濃度在達到穩(wěn)態(tài)后沒有區(qū)別在第36天及以后，依據(jù)患者和醫(yī)生的偏好，注射部位可以選擇三角肌或者臀肌SamtaniMN,etal.Posterpresentedat:APA;AnnualMeeting;May16-21,2009;SanFrancisco,CA.Time(day)Concentration(ng/mL)Janssen?

proprietary.Forbackgrounduseonly,nottobeusedproactivelyorreactivelyduringspeakerprograms.換藥策略：

從口服抗精神病藥物換藥（帕利哌酮/利培酮）善思達應該按照推薦的負荷劑量方案起始（Day1:150mg;